08復(fù)方煙酸緩釋片制劑工藝

1、復(fù)方煙酸緩釋片制劑的處方及工藝研究一、處方：1、緩釋片芯處方： 煙酸500gHPMCPVPK90硬脂酸水制成2、包衣液處方洛伐他汀40gHMPC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml鈦白粉8g檸檬黃8mg60%乙醇3200ml制成3200ml二、處方依據(jù)本品為美國KOS公司開發(fā)，于2001年以商品名"Advicor"在美國上市；片劑規(guī)格為洛伐他汀20mg，煙酸500mg；洛伐他汀20mg，煙酸750mg；洛伐他汀20mg，煙酸1000mg。故將本品的規(guī)格定為洛伐他汀20mg，煙酸500mg。三、處方篩選：1、處方設(shè)計：洛伐他汀為白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味；

2、在甲醇、丙酮、乙腈中溶解，乙醇、醋酸乙酯中略溶，在水中不溶。煙酸為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或有微臭，味微酸；水溶液顯酸性反應(yīng)；在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶，在碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液中均易溶。FDAAdvicor處方信息顯示煙酸為緩釋片芯，洛伐他汀分散于包衣膜中。煙酸緩釋片芯選用HPMC E10M為阻滯劑，PVPK90為填充劑，硬脂酸為潤滑劑。洛伐他汀混懸于包衣液中，選用HPMC為包衣材料。2、處方篩選：本品為緩釋片，在進(jìn)行處方篩選時主要以片劑性狀、釋放度以及所選用輔料是否影響含量測定為篩選依據(jù)。1）處方1：煙酸50gHPMC20.3gPVPK901.72

3、g硬脂酸0.72g水適量制成100片稱取處方量的主藥、28%處方量的HPMC和處方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2號篩整粒，加入處方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻壓片即得。經(jīng)釋放度檢查，煙酸釋放較文獻(xiàn)值略慢，詳見表1表1 處方1煙酸釋放度檢查時間處方1文獻(xiàn)值1小時10.7%10.6%3小時22.4%22.9%6小時37.5%38.0%9小時50.5%51.4%20小時86.7%88.4%2）處方2：煙酸50gHPMC18.5gPVPK901.72g硬脂酸0.70g水適量制成100片稱取處方量的主藥、31%處方量的HPMC和處方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2號篩整粒，加入處

4、方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻壓片即得。煙酸釋放度檢查與文獻(xiàn)值相同，詳見表2；以處方2為片芯處方繼續(xù)進(jìn)行考察。表2 處方2煙酸釋放度檢查時間處方1文獻(xiàn)值1小時10.8%10.6%3小時22.8%22.9%6小時37.8%38.0%9小時50.7%51.4%20小時88.1%88.4%3）處方3：煙酸片芯處方：煙酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水適量制成400片處方3：（包衣液處方）洛伐他汀10gHMPC17.8gPEG-4002.6ml聚山梨酯802.6ml鈦白粉2g檸檬黃2mg60%乙醇800ml制成800ml照處方2稱取處方量的主藥、31%處方量的HPM

5、C和處方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2號篩整粒，加入處方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻壓片即得煙酸片芯。照處方3稱取處方量HPMC、PEG400、吐溫80和檸檬黃，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨處方量的鈦白粉，取上清液即得不含藥包衣液。包衣溫度控制在40度，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，對煙酸片芯進(jìn)行預(yù)包幾分鐘，然后將過7號篩的洛伐他汀分散于包衣液中，進(jìn)行包衣，增重9.87%即可。 以本包衣液處方對片芯進(jìn)行包衣，包衣膜質(zhì)量較差，粘附在包衣鍋上的包衣膜破碎，不能完成對片芯的包衣。 4）處方4：煙酸片芯處方：煙酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水適量制成400

6、片處方4：（包衣液處方）洛伐他汀10gHMPC20.6gPEG-4001.2ml聚山梨酯801.2ml鈦白粉2g檸檬黃2mg60%乙醇800ml制成800ml照處方2稱取處方量的主藥、31%處方量的HPMC和處方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2號篩整粒，加入處方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻壓片即得煙酸片芯。照處方4稱取處方量HPMC、PEG400、吐溫80和檸檬黃，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨處方量的鈦白粉，取上清液即得不含藥包衣液。包衣溫度控制在40度，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，對煙酸片芯進(jìn)行預(yù)包幾分鐘，然后將過7號篩的洛伐他汀分散于包衣液中，進(jìn)行包衣，增重9.87%即可。以

7、本包衣液處方對片芯進(jìn)行包衣，包衣膜質(zhì)量較差，粘附在包衣鍋上的包衣膜破碎，但較輕微，包衣片外觀不光滑。5）處方5：煙酸片芯處方：煙酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水適量制成400片處方5：（包衣液處方）洛伐他汀10gHMPC21.6gPEG-4000.6ml聚山梨酯800.8ml鈦白粉2g檸檬黃2mg60%乙醇800ml制成800ml照處方2稱取處方量的主藥、31%處方量的HPMC和處方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2號篩整粒，加入處方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻壓片即得煙酸片芯。照處方5稱取處方量HPMC、PEG400、吐溫80和檸檬黃，溶于800m

8、l60%乙醇中，用此液研磨處方量的鈦白粉，取上清液即得不含藥包衣液。包衣溫度控制在40度，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，對煙酸片芯進(jìn)行預(yù)包幾分鐘，然后將過7號篩的洛伐他汀分散于包衣液中，進(jìn)行包衣，增重9.87%即可。本包衣液處方制得的包衣片，片面光滑，對本片劑分別進(jìn)行洛伐他汀含量、洛伐他汀釋放度和煙酸釋放度考察。詳見表3、表4。表3 處方5制得包衣片洛伐他汀釋放度及含量結(jié)果洛伐他汀含量100.7%45分鐘洛伐他汀釋放度88.1%表4 處方5制得包衣片煙酸釋放度考察時間（h）136912162024釋放度7.922.438.151.963.176.987.697.6本處方制得的包衣片洛伐他汀釋放度和煙酸釋放

9、度均符合規(guī)定，擬以本處方復(fù)方煙酸緩釋片進(jìn)行不同pH值介質(zhì)煙酸釋放度考察，詳見表5。表5 復(fù)方煙酸緩釋片不同pH值介質(zhì)煙酸釋放度考察時間（h）以900ml0.1mol/l鹽酸溶液為釋放介質(zhì)以900mlpH值6.8磷酸緩沖液為釋放介質(zhì)以900mlpH值7.4磷酸緩沖液為釋放介質(zhì)17.88.08.2322.122.923.6637.639.640.5950.953.053.71262.164.766.01675.577.978.82086.489.691.22496.998.4100.1從表中可以看到復(fù)方煙酸緩釋片在不同PH值條件下釋放度較好，為合格處方，故暫定以處方2為片芯處方，處方5為包衣液處方

10、進(jìn)行影響因素實(shí)驗考察，樣品在高溫、高濕及強(qiáng)光條件下，性狀、釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，因此初步確定處方2為復(fù)方煙酸緩釋片片芯處方，處方5為包衣液處方。3、初步確定處方的驗證：對初步確定處方進(jìn)行放大試驗，試制3批，對其進(jìn)行外觀性狀、溶出度和含量進(jìn)行考察。結(jié)果見表6、表7、表8。表6、復(fù)方煙酸緩釋片放大三批試制情況批號生產(chǎn)規(guī)模投入量顆粒量片芯包衣增重成品量收率0303011000片709.27g695.80g9809.8898098.0%0303021000片709.23g697.43g9769.8597697.6%0303031000片709.29g696.86g9689.8796896

11、.8%表7、復(fù)方煙酸緩釋片放大三批質(zhì)量情況批號生產(chǎn)規(guī)模（片）性狀煙酸含量洛伐他汀含量有關(guān)物質(zhì)0303011000片淡黃色薄膜衣片，片芯為白色99.7%101.0%0.65%0303021000片淡黃色薄膜衣片，片芯為白色100.2%100.2%0.66%0303031000片淡黃色薄膜衣片，片芯為白色100.8%100.6%0.64%表8、復(fù)方煙酸緩釋片放大三批釋放度情況批號123456平均值RSD洛伐他汀45分鐘釋放度03030185.4%90.8%87.8%86.2%86.8%89.0%87.6%2.3%03030289.4%85.6%90.4%89.8%85.4%88.3%88.2%2.

12、5%03030390.6%88.6%86.1%85.3%89.4%88.1%88.0%2.3%煙酸3小時釋放度03030121.4%22.7%21.1%23.3%22.0%22.0%22.1%3.68%03030222.3%22.7%21.2%23.5%21.9%22.1%22.3%3.48%03030322.7%22.5%20.5%21.5%21.8%22.0%21.8%3.61%煙酸9小時釋放度03030151.3%49.7%53.4%51.3%52.9%52.7%51.9%2.65%03030251.0%52.5%49.5%50.8%52.2%52.3%51.4%2.27%0303035

13、2.9%52.9%49.8%51.2%52.9%52.6%52.1%2.47%煙酸20小時釋放度03030186.8%89.2%87.8%91.0%89.7%89.4%89.0%1.66%03030286.6%88.6%88.1%90.3%89.2%88.8%88.6%1.39%03030386.2%88.3%86.6%88.7%88.8%88.3%87.8%1.28%結(jié)論：該處方工藝重現(xiàn)性好，相同工藝可以制得符合要求的成品。4、最終確定復(fù)方煙酸緩釋片劑的處方如下：1、緩釋片芯處方： 煙酸500gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g水適量制成1000片2、包衣液處方洛伐他汀40

14、gHMPC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml鈦白粉8g檸檬黃8mg60%乙醇3200ml制成3200ml四、制備工藝流程圖：HPMC包衣溶液60%乙醇溶液研磨溫度控制在40±2連續(xù)噴入增重9.87%復(fù)方煙酸緩釋片煙酸31%處方量HPMCPVPK90過7號篩混合均勻混合粉過7號篩制軟材，2號篩制粒濕粒煙酸片芯70干燥；2號篩整粒HPMCPEG-400吐溫80檸檬黃二氧化鈦過7號篩水干粒硬脂酸剩余量的HPMC混合均勻質(zhì)檢 過7號篩的洛伐他汀分散包衣液中 五、詳細(xì)制備工藝:1、預(yù)處理：將主藥洛伐他汀和煙酸過7號篩。輔料HPMC、PVPK90、硬脂酸分別過7號篩。2、煙酸片芯顆粒制備：稱取處方量的煙酸、PVPK90 和31%處方量的HPMC，混合均勻，作為混合粉，用水制粒。濕粒置60通風(fēng)干燥，干顆粒經(jīng)2號篩整粒后，加入處方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻。測顆粒含藥量，計算標(biāo)準(zhǔn)片重。3、壓片：13mm淺凹沖壓片，片劑硬度控制在56kg。5、包衣液的配制：稱取處方量的羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400和吐溫80，溶于處方量的60%乙醇中，并用此液研磨處方量的鈦白