在高血壓研究領(lǐng)域臨床試驗(yàn)

1、2004年在高血壓研究領(lǐng)域，繼重要的大型臨床試驗(yàn)VALUE、ACTION結(jié)果公布后，影響之大，令人矚目的CAMELOT/NORMALISE研究的結(jié)果又在學(xué)界引起不小的轟動(dòng)。年底，高血壓里程碑研究ASCOT因苯磺酸氨氯地平組明顯獲益而提前結(jié)束。為貫徹循證醫(yī)學(xué)的原則，重視高血壓病的預(yù)防，并且在臨床中充分使用具有充實(shí)的臨床試驗(yàn)證據(jù)。對(duì)2004年公布的幾項(xiàng)高血壓治療臨床試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行回顧和解讀，具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。     茬第14屆歐洲高血壓學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評(píng)價(jià)(VALUE)，是迄今最大規(guī)模的抗高血壓治療研究之一。共有15245例50歲

2、或以上，曾受過或未受過降壓治療的高危高血壓患者參與隨機(jī)分組。治療時(shí)間受事件驅(qū)動(dòng)，試驗(yàn)持續(xù)到至少1450例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（聯(lián)合心源性死亡率和病患率）?；颊呓邮転槠?6年的嚴(yán)格隨訪。     結(jié)果顯示，氨氯地平和纈沙坦都降低了患者的血壓，以氨氯地平的降壓效果更明顯，氨氯地平組和纈沙坦組分別為62%和56%的患者達(dá)到目標(biāo)血壓（140/ 90 mmHg，1mmHg0.133 kPa）。兩組主要終點(diǎn)事件（心血管病發(fā)生率和死亡率無顯著差異，氨氯地平組和纈沙坦組分別為10.4%和10.6%（P=0.49）；在次要終點(diǎn)方面，氨氯地平組在心肌梗死發(fā)生率較纈沙坦組低

3、19%（P0.02）。氨氯地平組在卒中發(fā)生率較纈沙坦組低15%（P0.08）。纈沙坦組在心力衰竭發(fā)生率較氨氯地平組低11%；纈沙坦組與氨氯地平組相比顯著降低了糖尿病的新發(fā)生率達(dá)23%（P0.0001）。     VALUE試驗(yàn)第一次確定了纈沙坦在高血壓治療中具有與第三代鈣離子拮抗劑（CCB）氨氯地平同樣重要的地位，首次證實(shí)纈沙坦能夠顯著減低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率，并有減少心力衰竭的趨勢(shì)。VALUE試驗(yàn)在纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)（Val-HeFT）和纈沙坦急性心肌梗死試驗(yàn)（VAUNT）基礎(chǔ)上進(jìn)一步確定了纈沙坦作為一線抗高血壓藥物的地位，增加了纈沙坦長期心臟保護(hù)作用的

4、證據(jù)。     在歐洲心臟病學(xué)大會(huì)上公布的另一個(gè)重要研究長效控釋硝苯地平治療冠心病研究（ACTION），該試驗(yàn)入選了接受-阻滯劑、硝酸酯等治療的穩(wěn)定型心紋痛患者，以及有下列任一項(xiàng)：心肌梗死病史、冠心病血管造影術(shù)（異常血管造影，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)），運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或放射性核素試驗(yàn)陽性（無心肌梗死病史，未做冠狀動(dòng)脈造影），總計(jì)7665 例。隨機(jī)分入長效控釋硝苯地平組和安慰劑組，平均隨訪4.9年。這些入選患者平均80使用-阻滯劑， 56使用了硝酸酯藥物，63%使用了他汀類藥物，22% 使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑

5、（ARB）。     結(jié)果顯示，長效硝苯地平組與安慰劑組比較，收縮壓下降了6mmHg,舒張壓下降了3mmHg；新發(fā)生心力衰竭、冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)少于安慰劑組；任何死亡、心源性事件或血管手術(shù)，長效硝苯地平組少于安慰劑組（P0.0012)，但兩組單獨(dú)的心源性事件并無差異（P0.26)。長效硝苯地平組與安慰劑組的主要復(fù)合療效終點(diǎn)無差別（P0.54)，主要安全終點(diǎn)無差別（P0.86）。     ACTION試驗(yàn)一經(jīng)公布即引起人們關(guān)注的原因： 1995年Furberg進(jìn)行的薈萃分析提出，CCB增加患者的心肌梗死

6、發(fā)生率和死亡率，造成認(rèn)識(shí)上的混亂，引起社會(huì)的關(guān)注。ACTION試驗(yàn)結(jié)果顯示了長效硝苯地平與安慰劑組的死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率相似，說明 CCB在冠心病患者的治療中具有卓越的安全性。目前冠心病的治療是緩解癥狀（抗心絞痛藥物）和改善病變進(jìn)程。-阻滯劑、硝酸酯和CCB是最重要的三類抗心絞痛藥物。ACTION研究提示，在最佳治療基礎(chǔ)上，長效 CCB顯著降低穩(wěn)定型冠心病患者的血管事件，即與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的事件降低11。而且使冠狀動(dòng)脈造影降低18%，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)降低21，提示長效CCB 還能顯著減輕冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)程。ACTION結(jié)果為長效 CCB在抗心絞痛治療中的應(yīng)用提供了可靠證據(jù)，特別是對(duì)微

7、血管性痙攣和冠狀動(dòng)脈供血不足引起側(cè)支循環(huán)血流減少的心肌缺血非常有利。長效硝苯地平顯著減少血壓升高亞組的一級(jí)終點(diǎn)事件達(dá)13%，這一結(jié)果在臨床上有重要的指導(dǎo)價(jià)值。冠心病合并高血壓在臨床上非常常見，在這些患者應(yīng)用長效硝苯地平是合理選擇。     降壓治療對(duì)血壓正常冠心病患者心血管事件的影響（CAMELOT/ NORMALISE）試驗(yàn)，是在血壓正常（140/90mmHg）的冠心病患者中，比較苯磺酸氨氯地平、依那普利對(duì)降低血栓事件的影響及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用?；€時(shí)血壓平均值為129/78mmHg。研究結(jié)束時(shí)，苯磺酸氨氯地平組和依那普利組血壓分別降低 4.8/2.5

8、mmHg和4.9/2.4mmHg(與安慰劑比較，兩組 P均0.001）。主要和次要終點(diǎn)顯示，氨氯地平與安慰劑比較，顯著降低主要心血管事件31%（P=0.003）；減少冠脈血管重建27%（P0.003）；降低因心絞痛住院危險(xiǎn)42（P=0.002）；對(duì)基線時(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，降低血管重建51（P0002）。依那普利與安慰劑比較，主要和次要指標(biāo)均顯示出減少事件的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。苯磺酸氨氯地平與依那普利比較，減少主要心血管事件19%（P0.10)；降低因心絞痛住院危險(xiǎn)41%（P=0.003）；血管內(nèi)超聲顯示，與基線相比，安慰劑組動(dòng)脈粥樣硬化有明顯進(jìn)展，依那普利組有進(jìn)展趨勢(shì)，苯磺酸氨氯

9、地平組則無進(jìn)展趨勢(shì)。在收縮壓高于均值的亞組，苯磺酸氨氯地平有更顯著的延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用。研究結(jié)論認(rèn)為，苯磺酸氨氯地平可使血壓正常的冠心病患者心血管事件進(jìn)一步降低，依那普利治療也有類似的趨勢(shì)，但是幅度較小且無顯著性；對(duì)于積極他汀類藥物、-阻滯劑和阿司匹林治療的冠心病患者，在原治療方案中增加氨氯地平，可顯著獲益；氨氯地平可顯著的延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。     CAMELOT/NORMALISE試驗(yàn)揭示：穩(wěn)定型冠心病患者在已接受充分的現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)上，再接受氨氯地平治療，可進(jìn)一步獲得顯著心血管益處；氨氯地平治療穩(wěn)定型心絞痛、冠心病，不僅適合于血壓升高

10、的患者，而且適合血壓不高且收縮壓130mmHg的患者；該研究亞組分析表明，氨氯地平聯(lián)合他汀類藥物（阿托伐他?。┰谥委煼€(wěn)定型冠心病、改善預(yù)后方面有協(xié)同疊加作用，這為復(fù)方制劑Caduet（阿托伐他汀氨氯地平）的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供了重要的證據(jù)； 該試驗(yàn)首次提供了一個(gè)重要信息，即降壓可降低動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，降壓作用和幅度可能直接影響斑塊的進(jìn)程。因此，冠心病患者可能需要更低的血壓來獲得更多的益處。試驗(yàn)結(jié)果對(duì)HOPE和EU- ROPA試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)ACEI降壓以外作用的解釋提出了挑戰(zhàn)。該試驗(yàn)沒有顯示出阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物對(duì)預(yù)后影響有特殊的優(yōu)勢(shì)。   &#

11、160; 2004年12月8日，舉世矚目的大規(guī)模臨床試驗(yàn)安哥拉-斯堪的那維亞心臟預(yù)后試驗(yàn)（AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）因以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓治療明顯優(yōu)于阿替洛爾，為此，ASCOT研究委員會(huì)宣布，提前終止試驗(yàn)。ASCOT研究納入20000例伴至少有3個(gè)預(yù)先設(shè)定的心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，比較氨氯地平±培垛普利與當(dāng)前許多指南推薦的一線治療方案-阻滯劑±利尿劑標(biāo)準(zhǔn)治療，在減少心臟事件方面的差異。ASCOT研究首次闡明了新的氨氯地平± ACEI治療方案在降低心血管事件、改善臨床預(yù)后方面優(yōu)于-阻滯劑±利尿劑標(biāo)準(zhǔn)治療治療方案。     總之，臨床試驗(yàn)所獲得的證據(jù)是制定臨床指南的基礎(chǔ)，為了使患者獲得更好的治療，我們必須按照臨床指南的要求對(duì)患者進(jìn)行臨床干預(yù)。通過臨床干預(yù)的效果臨床證據(jù)，再修改和完善臨床指南，這就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的模式。無論是迄今最大規(guī)模的抗高血壓治療研究之一的VALUE試驗(yàn)，確定了纈沙坦在高血壓治療中具有與第三代CCB氨氯地平同樣重要的地位，并首次證實(shí)纈沙坦能夠顯著減低新