循證醫(yī)學(xué)高血壓證據(jù)舉例

1、循證醫(yī)學(xué)高血壓證據(jù)舉例首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 陳清我們知道過(guò)去有很多的大型的關(guān)于高血壓方面的研究，還有糖尿病等，比如 ALLHAT 、 ELSA 、 VALUE 、 HOPE 、 STONE 、 ACCOMPLISH 等等，這么多研究里面，它到底給我們些什么啟示，這里面肯定很多研究里面都是分屬用不同的藥品做的，那么它背后肯定是這個(gè)藥品所在的醫(yī)藥公司的資助，在這里面是否帶有什么一些，傾向性的東西呢，就不得而知了。 到 2009 年 ACC 會(huì)議的時(shí)候，你看現(xiàn)在到了 2012 年了，還有 2011 年，去年我們有很多東西，你看還有心衰方面的研究，還有抗栓抗凝等等這些東西的研究，我們陸續(xù)出了很

2、多很多的這種證據(jù)，大家有機(jī)會(huì)可以去看看原始的文獻(xiàn)。 但是就是說(shuō)，我是想說(shuō)的是我們有些困惑，比如說(shuō) ACCOMPLISH 試驗(yàn)結(jié)果動(dòng)搖了噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓治療中的首選地位。我們過(guò)去說(shuō)利尿劑很安全，可以在所謂的一線的降壓藥里面使用，但是 ACCOMPLISH 試驗(yàn)結(jié)果動(dòng)搖了這個(gè)利尿劑在高血壓治療中的首選地位。 ONTARGET 試驗(yàn)結(jié)果剛把 ARB 的地位提高了，還有一個(gè) TRASCEND 和 PROFESS 試驗(yàn)是對(duì) ARB 類(lèi)藥物的在心血管病防治中的作用提出了質(zhì)疑， CCB 和 ACEI 的地位則因此得到了進(jìn)一步的穩(wěn)定。就是現(xiàn)在談的 CCB 和 ACEI 。而 ADVANCE 和 ACCOR

3、D 試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，發(fā)布更是在心血管病和糖尿病治療界激起了震動(dòng)，它認(rèn)為強(qiáng)化降糖無(wú)益甚至有害等等，這些證據(jù)有時(shí)候會(huì)研究，有時(shí)候會(huì)強(qiáng)化的，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)矛盾等等，那么如何看待這些臨床研究得出的結(jié)果不一樣呢？ CHARM 這個(gè)替代試驗(yàn)里，它是拿的這個(gè)坎地沙坦跟安慰劑比較，首先從降壓來(lái)講，它肯定比安慰劑所降低血壓降的比較明顯，但是卻發(fā)現(xiàn)它的心肌梗塞卻增加了 35% ，這就讓人們懷疑肯定坎地沙坦對(duì)心肌梗塞不利。 SCOPE 試驗(yàn)?zāi)兀参縿┫啾容^呢，坎地沙坦的致命性和非致命性的心肌梗塞都增加 10% 。但這兩個(gè)試驗(yàn)就證明就是說(shuō)坎地沙坦能夠增加心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，它是 ARB 。所以有時(shí)候有些廠家魚(yú)目混珠。比如

4、說(shuō)在這個(gè) LIFE 試驗(yàn)里面，這個(gè)氯沙坦組比阿替洛爾組減小了脈壓，就減小脈壓來(lái)講是非常好的，他們兩組血壓相差只有 1.7mmHg ，但是呢這里的 ARB 并沒(méi)有減少心肌梗。這也好像告訴我們氯沙坦對(duì)減少心肌梗塞好像也是沒(méi)有益處。 RENAAL 試驗(yàn)顯示，在糖尿病腎病患者中氯沙坦有保護(hù)腎臟的作用，但未降低心血管死亡率，而 30% 的患者死于心血管事件。就是糖尿病到晚期最后的可能他大部分都是以心血管病而死，這幾個(gè)試驗(yàn)似乎給我們說(shuō)，坎地沙坦和氯沙坦我們不能就是說(shuō)，所有的 ARB 對(duì)心肌梗塞就沒(méi)有作用。因?yàn)橄癖热鐫嵣程沟鹊?，它們其他的試?yàn)相應(yīng)證明， ARB 能夠減少心衰，能夠減少心臟病的發(fā)作。所以會(huì)得出

5、一個(gè)矛盾的結(jié)論。 比如說(shuō) INSIGHT 試驗(yàn)， 2000 年公布的結(jié)果，這個(gè) INSIGHT 是一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、多中心的臨床試驗(yàn)，該研究對(duì) 6321 例高危高血壓患者進(jìn)行為期四年的隨訪比較，就是為了，它的研究藥物是硝苯地平控釋片與利尿劑的療效。而結(jié)果顯示，硝苯地平控釋片每天一次，與常規(guī)抗高血壓的一線藥一樣可以獲得平穩(wěn)持續(xù)的血壓控制，且避免了短效 CCB 所導(dǎo)致的交感神經(jīng)激活的風(fēng)險(xiǎn)。心血管的風(fēng)險(xiǎn)事件降低了 35% 。 但是有一項(xiàng)薈萃研究分析，發(fā)現(xiàn)這個(gè)并不是所有的 CCB 都符合降壓帶來(lái)的使得心臟獲益的規(guī)律的。在這個(gè)右上角這個(gè)黃色的區(qū)域，它把 INSIGHTS 和 ACTION 都印

6、在上了上面，這好像似乎說(shuō)明，這兩個(gè)試驗(yàn)用的這個(gè)藥來(lái)講，就是硝苯地平控釋片來(lái)講，并沒(méi)有給心臟帶來(lái)益處。這是為了說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題。 ACTION 試驗(yàn)研究，它的結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，硝苯地平控釋片，安全性良好，一級(jí)終點(diǎn)試驗(yàn)，就是全因死亡和心梗并不增加，且致殘性卒中發(fā)生率下降，雖然有效性的一級(jí)終點(diǎn)與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異，但二級(jí)終點(diǎn)中頑固的心絞痛、心衰，致殘性的卒中等等，或者冠脈造影，及冠脈旁路移植均減少，其中冠狀動(dòng)脈造影減少 18% ，結(jié)論， CCB 硝苯地平控釋片與安慰劑相比，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的穩(wěn)定性心絞痛患者是安全的，但對(duì)血壓正常的患者沒(méi)有進(jìn)一步獲益，僅對(duì)血壓高的患者是獲益的。于是人們想是不是它的降壓的益

7、處是，這個(gè)，它帶來(lái)的益處是不是應(yīng)該是它降壓本身帶來(lái)的益處呢？ 而且 ACTION 試驗(yàn)證明硝苯地平控釋片降低血壓的時(shí)候顯著增加了心率。因?yàn)殪o息心率的增快是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子。 在冠心病二級(jí)預(yù)防研究中， ACTION 試驗(yàn)中，它也是用硝苯地平控釋片，未減少死亡及心肌梗塞，這似乎提示我們硝苯地平控釋片，不能夠減少心肌梗塞或不能減少其死亡率，好像是這個(gè)意思。 但是在日本多中心心科研究中心做這個(gè)試驗(yàn)觀察呢，硝苯地平控釋片和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)伴有高血壓的冠心病控制新血管事件發(fā)生率的影響，它說(shuō)硝苯地平控釋片組患者因心絞痛住院的顯著低于 ACEI 組，本研究中需要住院治療的心絞痛及其冠

8、脈造影所見(jiàn)的這個(gè)為基礎(chǔ)，其發(fā)生率與冠脈內(nèi)壁出現(xiàn)新?lián)p傷或者舊損傷的進(jìn)展是正相關(guān)的，這兩項(xiàng)研究指標(biāo)在硝苯地平控釋片組，均顯著低于 ACEI 組。使用冠狀動(dòng)脈定量分析，比較硝苯地平組或者 ACEI 組的冠脈直徑的變化發(fā)現(xiàn)，最小的冠脈腔在硝苯地平控釋片組中沒(méi)有顯著改變，而 ACEI 組有顯著減少。這兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這個(gè)結(jié)果表明就是，硝苯地平控釋片可以通過(guò)抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而更有效地預(yù)防了有心肌梗塞的患者因?yàn)樾慕g痛住院治療。你看從這個(gè)研究來(lái)講，它又說(shuō)，硝苯地平對(duì)心絞痛是有好處的，跟前面似乎聽(tīng)起來(lái)好像有點(diǎn)矛盾。 AVLIANT 研究和 CHARM-added 研究的結(jié)果是不一致的

9、，為什么呢？人們就在分析，就是統(tǒng)計(jì)學(xué)上總是圓滿地去解釋些問(wèn)題，一是他們疾病的狀不同，急性心梗和慢性心衰，用藥方法不同。 VALIANT 研究是同時(shí)用藥，而心衰研究是在先前 ACEI 使用基礎(chǔ)上加用的 ARB ，同時(shí)用藥不會(huì)產(chǎn)生 ACEI 治療中的血管緊張素逃逸現(xiàn)象，從而發(fā)揮協(xié)同作用。有的時(shí)候呢，有一些試驗(yàn)，就是對(duì)心衰來(lái)講，當(dāng) ACEI 發(fā)生不耐受的時(shí)候，可以選用 ARB ，那么 Val-HeFT 研究的意義在于對(duì)心梗治療后，纈沙坦和 ACEI 取得了同樣的地位。為了達(dá)到更好的心臟保護(hù)作用， VALIANT 研究不僅是單純心衰的臨床試驗(yàn)，更重要的是急性心梗合并心衰的臨床試驗(yàn)，說(shuō)明了 ARB ，纈

10、沙坦，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用。你看我們前面講了幾個(gè)試驗(yàn)，他說(shuō) ARB 對(duì)心肌心梗，沒(méi)有獲益，這個(gè)就講對(duì)心衰來(lái)講，這個(gè)纈沙坦是有好處的。 2001 年的時(shí)候， MORGAN 研究，它也是比較了 ACEI 、受體拮抗劑、鈣拮抗劑等等和利尿劑控制高血壓的作用。他說(shuō)鈣拮抗劑和利尿劑對(duì)老年收縮期高血壓的控制顯著好于和受體阻滯劑。服用氨氯地平或賴(lài)諾普利的糖尿病血糖正常的患者發(fā)生心衰者比氯噻酮組更常見(jiàn) 。就是用利尿劑它就心衰發(fā)生率少一點(diǎn)。與服用氯噻酮者比較，服用氨氯地平的空腹血糖損害的患者發(fā)生致命性冠心病或非致命性冠心病的幾率更高。是把氨氯地平和這個(gè)氯噻酮來(lái)比起來(lái)，你看，導(dǎo)致致命性冠心病，或者非致命性的心

11、肌梗塞都幾率高，都在 73% 。 氨氯地平等 CCB 改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過(guò)阻斷 N- 型 Ca2+ 通道，從而抑制交感神經(jīng)活性。硝苯地平控釋片未必能改善左室肥厚，可能是因?yàn)樗狈?N- 型 Ca2+ 通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現(xiàn)的反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。所以對(duì)于伴隨左室肥厚和左室舒張功能障礙啊患者及高血壓患者，應(yīng)當(dāng)選擇能夠阻斷 N- 型 Ca2+ 的 N 通道，像 L 通道、 P 通道、等等，像氨氯地平等等。你看這個(gè)結(jié)果是不太一樣的，都是鈣拮抗劑。這個(gè)得強(qiáng)調(diào)都是 ARB ，但是 ARB 跟 ARB 之間是不太一樣的，有很多不一樣，第一，他們血紅蛋白結(jié)合律不一樣，

12、第二，他們對(duì) AT1 的抑制的這個(gè)強(qiáng)度，這個(gè)選擇性不一樣。 PEACE 研究，它是強(qiáng)化治療，是阿司匹林加 Beta 阻滯劑、他汀治療穩(wěn)定冠心病患者，加用 ACEI 群多普利與安慰劑相比沒(méi)有進(jìn)一步獲益，這個(gè)是研究的群多普利。就是群多普利它被加進(jìn)去以后，加不加是一樣的。而 CAMELOT 研究中呢， CCB 絡(luò)活喜與強(qiáng)化治療血壓正常的冠心病患者能進(jìn)一步減少心血管事件，優(yōu)于 ACEI 依那普利和安慰劑。也就是，還有一個(gè)頸動(dòng)脈超聲證實(shí)絡(luò)活喜明顯減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。從我們這些看到的，得出很多不同結(jié)論的東西，后面都有一個(gè)藥物，這個(gè)藥物都有一定的廠家，所以我們要辯證去、批判地去客觀地去分析這些證據(jù)，這些來(lái)

13、源，從中得出的結(jié)論等等。因?yàn)槲覀円欢ú荒苡袝r(shí)候以點(diǎn)代面，我這個(gè)是 CCB ， CCB 和 CCB 是不一樣的，這就叫抑制性。我也認(rèn)為是 ARB ， ARB 和 ARB ，那也是不一樣的。就像 ACEI 跟 ACEI 不一樣。 可見(jiàn)我們要了解試驗(yàn)入選的人群特點(diǎn)，要區(qū)分這個(gè)群體和個(gè)體的區(qū)別，要辯證分析試驗(yàn)結(jié)果，要這個(gè)檢驗(yàn)應(yīng)用證據(jù)的結(jié)果。就是這個(gè)研究它是選的什么人群，就心，冠心病早期的心絞痛患者呢，還是心梗后的容易發(fā)生心衰的患者，這都非常的重要。在之前他又用了哪些藥物的治療，同時(shí)用的什么藥，是什么狀況，還要知道同類(lèi)藥物是有差別的，就是藥物的抑制性，就是鈣拮抗劑和鈣拮抗劑是不一樣，我們一代二代三代，它

14、們對(duì)心肌、對(duì)腸道系統(tǒng)，對(duì)外周血管的顯著性不一樣，它的作用就是有差異的。另外我們?cè)谵q證的分析這些試驗(yàn)結(jié)果以后，它的真實(shí)性到底多少，有無(wú)一些偏依，那么我這個(gè)廠家贊助這個(gè)，那么我找的這些患者都是有利于我們這個(gè)藥物的最好結(jié)論的，他有一個(gè)傾向性，不是說(shuō)哪個(gè)好哪個(gè)不好，要辯證分析這些研究結(jié)果。同時(shí)要檢驗(yàn)運(yùn)用辯證結(jié)果。那么我的這個(gè)患者，跟他們做研究，這個(gè)情況是不是比較相似或者近似，哪個(gè)比較可靠，那么我們病人也能接受，那我選擇性用了，用了以后我要隨訪去觀察，到底有效還是沒(méi)有效。 比如說(shuō)老老年高血壓患者降壓是適度還是要達(dá)標(biāo)呢？我們說(shuō)這么大年紀(jì)了就不要去做。我們有一些研究，薈萃分析表明大于 80 歲的人老老年患者

15、降壓治療，臨床治愈，結(jié)果顯示采用降壓藥物治療的老年人、腦卒中，這個(gè)世界占據(jù)了 34% 。主要的心血管事件降低了多少。心率衰竭事件降低了 39% ，但是總死亡率增加了 6% 。薈萃分析有一定的局限性，而前瞻性研究則更能回答更多的問(wèn)題。 比如說(shuō) 2008 年公布的 HYVET 研究結(jié)果，該研究研究的是 80 歲以上的老老年高血壓患者為試驗(yàn)對(duì)象，共有 3845 例，一組采用藥物干預(yù)，就是利尿劑加 ACEI ，另一組使用的是安慰劑。藥物治療組的血壓比安慰劑治療多降壓 15-16 個(gè) mmHg ，即血壓平均降低到了 142.5/80.1mmHg ，而臨床心血管事件獲益是全面的降低，總死亡率也是降低 21

16、% 。 這是一個(gè)結(jié)果， A 組，你看兩個(gè)是持有差別的。第二個(gè)，死亡率從這個(gè)全因死亡來(lái)講也是降低的。還有一個(gè)心衰的發(fā)生，也是降低的，占了 64% 。這又是一個(gè)結(jié)論，結(jié)論 3 。這個(gè)心血管的死亡因素，腦子中風(fēng)，死于卒中的，也是不一樣的。 其實(shí)老年高血壓合并其他疾病時(shí)，降低，降壓目標(biāo)及藥物的限制，他們就發(fā)現(xiàn)，老年高血壓合并冠心病，血壓控制目標(biāo)為 130/80mmHg ，如果沒(méi)有禁忌證，用受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑， ACEI 。對(duì)于血壓難以控制的冠心病患者，可使用長(zhǎng)效的 CCB 。對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛伴心力衰竭的人，可選擇非洛地平緩釋片、氨氯地平。老年高血壓合并心力衰竭，血壓控制目標(biāo)不超過(guò) 13

17、0/80mmHg ，可顯于 ACE 、受體阻滯劑以及利尿劑治療，如果不能使血壓達(dá)標(biāo)，可加用血管選擇性較高的二氫吡啶類(lèi) CCB ，像非洛地平、氨氯地平等等。老年高血壓合并房顫的患者，應(yīng)該用 ACEI 血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑，和受體拮抗劑 ARB 。對(duì)于持續(xù)性房顫的高血壓患者，受體阻滯劑非二氫吡啶類(lèi)有助于控制心率。 還有一個(gè)，也提示我們，也是一種建議，就是通過(guò)臨床研究試驗(yàn)這種證據(jù)，給我們一些啟示，也給我們臨床一個(gè)指導(dǎo)作用，比如說(shuō)老年高血壓合并糖尿病，其血壓控制目標(biāo)在 130/80mmHg ， ARB 和 ACIB 在降壓的同時(shí)，具有改善糖代謝、減少微量蛋白尿的作用，有利于延緩糖尿病、腎病的發(fā)生，并作

18、為高血壓合并糖尿病患者的首選藥物。長(zhǎng)效的 CCB 代謝藥物沒(méi)有不良影響，也適用于糖尿病患者。對(duì)于老年高血壓合并腎功能不全，腎功能不全與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是非常密切的。血壓應(yīng)控制在也是 130/80mmHg 以下，盡量減少尿蛋白。為達(dá)到降壓目的，長(zhǎng)需要聯(lián)合多種藥物，包括袢利尿劑，首選 ARB 或 ACEI 治療，降低蛋白尿，改善腎功能，延緩腎功能不全的進(jìn)展，減少中末期腎病的發(fā)生。對(duì)于老年高血壓合并卒中的人，在急性腦梗塞 72 小時(shí)內(nèi)降壓治療應(yīng)慎重，現(xiàn)有指南建議，血壓過(guò)高大于 200mmHg 的，或者是病情穩(wěn)定再進(jìn)行降壓治療收縮壓比如說(shuō)降低到小于 180 ， 24 小時(shí)降壓幅度低于 15% ，急性腦出血收縮壓大于 180mmHg ，應(yīng)該給予降壓治療。目標(biāo)為 160/90mmHg 。有卒中、缺血性腦病發(fā)作的，應(yīng)評(píng)估腦血管病的情況，如果沒(méi)有禁忌，在保證腦供血的情況下，初次治療選擇一種降壓藥或者聯(lián)合降壓藥，逐步將血壓控制在理想水平，不大于 130/80mmH