骨髓增生異常綜合征與血清鐵蛋白關(guān)系的研究進(jìn)展

1、骨髓增生異常綜合征與血清鐵蛋白關(guān)系的研究進(jìn)展            【關(guān)鍵詞】  骨髓增生異常綜合征     骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種難治性血液病，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制，形態(tài)病理及臨床方面的研究逐漸增多。而血清鐵蛋白（Serum ferritin，SF）主要是體內(nèi)貯存鐵的重要指標(biāo)，其水平的降低被認(rèn)為是診斷缺鐵性貧血的重要依據(jù)。SF水平的增高，可見(jiàn)于多種疾病。1

2、骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展MDS是一組骨髓無(wú)效造血、成熟障礙、外周血細(xì)胞減少及形態(tài)功能異常為特征的起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病 1 。以骨髓二系以上的病態(tài)造血為其形態(tài)學(xué)特征。MDS的主要癥狀為貧血，時(shí)有伴感染和（或）出血。血象一系、二系或三系細(xì)胞減少，骨髓增生明顯活躍，三系細(xì)胞有二系以上的病態(tài)造血，原始或早幼粒細(xì)胞稍增多。過(guò)去稱之為難治性貧血、白血病前期、冒煙性白血病等。1982年法美英（France American Britain，F(xiàn)AB）協(xié)作組將其改稱為MDS，并將其分為5型:（1）難治性貧血（Refractory anemia，RA）;（2）環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血（Ref

3、ractory anemia with ring sideroblasts，RAS）;（3）原始細(xì)胞增多的難治性貧血（Refractory anemia with excess of blasts，RAEB）;（4）轉(zhuǎn)變中的原始細(xì)胞增多的難治性貧血（Refractory anemia with excess of blasts in transformation，RAEB-T）;（5）慢性粒單核細(xì)胞白血?。–hronic myelomonocytic leukemia，CMML）。其中CMML與其它亞型似有不同，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)歸為骨髓增殖性疾病（MPD）中。MDS征為無(wú)效造血和高危演變?yōu)榧毙运柘?/p>

4、白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）。近年來(lái)免疫組織化學(xué)技術(shù) 2 及細(xì)胞遺傳學(xué) 3 在病理學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，使MDS的研究有了很大進(jìn)展，提高了MDS的診斷水平，并在判斷MDS的預(yù)后中起了極其重要的作用。MDS骨髓細(xì)胞CD15、CD68、CAE表達(dá)降低，表明存在粒細(xì)胞顆粒形成障礙，這是粒細(xì)胞病態(tài)造血的特點(diǎn)。紅細(xì)胞間橋（Internuclear Bridges，INB）和大面積核分裂（Broadbased Nuclear Dvision，BBND）是MDS重要的紅系病態(tài)造血特點(diǎn)。骨髓巨核細(xì)胞UEA-1表達(dá)減少及微巨核細(xì)胞的檢出也是MDS巨核系病態(tài)造血的主要特征。在骨髓組織學(xué)檢

5、查中，前體細(xì)胞異位現(xiàn)象（Abnormal localization of immature precursor，ALIP）曾被認(rèn)為是診斷MDS的 另一個(gè)特征性的依據(jù)。但有學(xué)者認(rèn)為，并非所有的ALIP現(xiàn)象都應(yīng)該診斷為MDS。CD34陽(yáng)性率是預(yù)示MDS早演變?yōu)榘籽∽钣袃r(jià)值的指標(biāo)。而CD34陽(yáng)性細(xì)胞簇則對(duì)預(yù)測(cè)生存期有重大幫助 2，4，5 。不少研究表明，過(guò)度的細(xì)胞凋亡 57 可能是MDS患者骨髓無(wú)效造血的主要原因，而且這種調(diào)亡增加與MDS病程演進(jìn)和轉(zhuǎn)化為白血病相關(guān)。細(xì)胞遺傳學(xué)研究 3，8，9 已充分肯定在MDS的骨髓細(xì)胞中，幾乎近半數(shù)以上的患者存在克隆性染色體異常，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有異?？寺≌叩念A(yù)后較差，

6、生存期短，發(fā)生急性白血?。ˋcute leukemia，AL）的危險(xiǎn)性增高，主要異常核型為-5/5q，-7/7q，+8等。其中復(fù)雜異常核型者比具有單純?nèi)笔Ш秃?jiǎn)單異常核型者轉(zhuǎn)化為AL幾率更高。另外，許多研究表明 1013 ，MDS患者造血干祖細(xì)胞生長(zhǎng)延遲，EPO（促紅細(xì)胞生成素）、GM-CSF（粒單細(xì)胞集落刺激因子）、IL-3（白介素-3）是維持造血前體細(xì)胞增殖、分化和存活的重要因子，而GM-CSF、IL-3又是髓系前體細(xì)胞增殖、存活和分化發(fā)育為成熟中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等所必需的因子。故聯(lián)合應(yīng)用EPO、IL-3或GM-CSF療效更好。對(duì)于外周血粒-巨噬細(xì)胞集落（Colony form

7、ation by granulocyte-macrophage progenitor，CFU-GM）的變化的研究 14 ，多數(shù)病例集落減少，集簇增加，集簇與集落之比增加的病人預(yù)后較差。2 MDS鐵動(dòng)力學(xué)異常方面的研究進(jìn)展MDS患者血清鐵消失率快，紅細(xì)胞鐵利用率低。Ricketts等 15 發(fā)現(xiàn)RA患者血清鐵周轉(zhuǎn)率（PIT）正常，骨髓鐵周轉(zhuǎn)率（MIT）正?；蜉p度減低，紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率和紅細(xì)胞鐵利用率為正?；蜉p度減低。Barosi和Cazzola等 16，17 發(fā)現(xiàn)MDS各亞型均呈現(xiàn)骨髓鐵周轉(zhuǎn)率（MIT）增加，主要原因?yàn)闊o(wú)效鐵周轉(zhuǎn)率增加，紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率（RCIT）在RA或RAS患者變化很大，可從減低

8、到增加。他們還發(fā)現(xiàn)RAS患者非紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率（如巨噬細(xì)胞，各種酶等）增加，但在RAEB和CMML患者呈現(xiàn)正常，而紅細(xì)胞壽命在各亞型都是縮短的。Lintula等 18 發(fā)現(xiàn)RA和RAEB患者的血清鐵周轉(zhuǎn)率和骨髓鐵周轉(zhuǎn)率正常，紅細(xì)胞鐵利用率減低和紅細(xì)胞壽命縮短，無(wú)效鐵周轉(zhuǎn)率增加。而紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率在RA患者為正常，RAEB患者減低，RAS患者呈現(xiàn)不同類型，血清鐵周轉(zhuǎn)率和無(wú)效鐵周轉(zhuǎn)率增加。紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率，紅細(xì)胞鐵利用率和紅細(xì)胞壽命減低，而骨髓鐵周轉(zhuǎn)率正常或增加。不同作者對(duì)MDS鐵代謝的觀察結(jié)果雖然有不同見(jiàn)解，但仍存在以下某些共同點(diǎn):即MDS患者血清鐵增高，鐵飽和度增加，紅細(xì)胞壽命縮短，血清鐵消失速度延

9、長(zhǎng)。在這些血清鐵消失速度延長(zhǎng)的病例中，骨髓有核紅細(xì)胞比率通常在10%以下。此外RAS患者血清鐵周轉(zhuǎn)率和骨髓鐵周轉(zhuǎn)率增加，主要原因是無(wú)效鐵周轉(zhuǎn)率明顯增加，還有紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率和紅細(xì)胞鐵利用率也增加，而紅細(xì)胞壽命縮短。紅細(xì)胞壽命縮短者，紅細(xì)胞鐵利用率多數(shù)患者也減低（低于50%以下）。有人指出此類病例與鐵利用率超過(guò)50%以上的病例相比較預(yù)后不良。紅細(xì)胞鐵利用率低下的病例紅細(xì)胞鐵周轉(zhuǎn)率也低下，表現(xiàn)為有效造血量的減少。3 MDS與SF鐵蛋白（Ferritin，F(xiàn)n）是機(jī)體細(xì)胞儲(chǔ)存鐵的蛋白質(zhì)，血清鐵蛋白（Serum Ferritin，SF）可以反映機(jī)體的貯存鐵和鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。在機(jī)體對(duì)鐵代謝平衡調(diào)節(jié)的相關(guān)基因研

10、究中發(fā)現(xiàn)，存在一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制 19 。該機(jī)制是體內(nèi)細(xì)胞隨鐵含量的變化，通過(guò)鐵效應(yīng)組件結(jié)合蛋白（iron responsive element binding protein，IREBP）調(diào)節(jié)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR） 20，21 mRNA的功能狀態(tài)，控制鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)水平，對(duì)鐵代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。血清鐵蛋白增高多見(jiàn)于惡性血液系統(tǒng)疾?。ㄈ缂毙园籽〉龋┢浒l(fā)生與血液及骨髓中原幼細(xì)胞數(shù)增高顯著相關(guān)。白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加，攝鐵增加，鐵蛋白合成增加。另由于細(xì)胞破壞增加也導(dǎo)致SF增高。細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白水平與SF水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明SF水平增加與細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白水平增加有關(guān) 22，23 。血

11、清鐵蛋白增高，可作為估計(jì)病情及體內(nèi)白血病細(xì)胞量的一個(gè)參考指標(biāo)。一部分實(shí)體瘤患者SF增高，其原因是由于細(xì)胞壞死和放化療引起細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白的釋放，癌細(xì)胞合成鐵蛋白增多及肝臟減少對(duì)血漿鐵蛋白的廓清所致。但并不是所有的鐵蛋白增多都是惡性疾病，在鐵負(fù)荷過(guò)多的一些疾病，肝臟疾病，溶血性貧血，感染及炎癥等均可出現(xiàn)鐵蛋白增多。我們已知SF水平在惡性血液疾病中是增高的。而MDS是一組造血干細(xì)胞的克隆性疾病，目前認(rèn)為，其中的大部分亞型如RAEB，RAEB-T為惡性血液病，而其中RA，RAS中的一少部分在臨床上呈相對(duì)的良性經(jīng)過(guò)，不轉(zhuǎn)化為白血病。在MDS各亞型中，有關(guān)SF水平與臨床及預(yù)后直接相關(guān)性的研究，目前在國(guó)內(nèi)外的

12、文獻(xiàn)中，尚未見(jiàn)報(bào)道。血清鐵蛋白水平的測(cè)定，能否作為一種常規(guī)使用的預(yù)測(cè)MDS預(yù)后的指標(biāo)，有待于進(jìn)一步探討。參考文獻(xiàn)1 宋文秀，周振業(yè).貧血基礎(chǔ)與臨床.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1994，253-257.2 張純，彭孝廉.免疫組化在骨髓增生異常綜合征研究中的作用.國(guó)外醫(yī)學(xué)?輸血及血液學(xué)分冊(cè)，1998，22（5）:306-308.3 Rossi G，Pelizzari A.M，Bellotti D，et al.Cytogenetic analogy between myelogysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patie

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