制劑工藝風(fēng)險(xiǎn)評估方案

1、制劑工藝風(fēng)險(xiǎn)評估方案1目的通過對制劑室制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)評估，找出影響制劑成品質(zhì)量的 關(guān)鍵性工藝參數(shù)和其它關(guān)鍵因素，分析和評價(jià)實(shí)際配制中各種可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因 素，采取有效地措施控制減少或降低風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生， 并通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定制劑配制 的工藝規(guī)程文件的制定、工藝驗(yàn)證和其它驗(yàn)證的內(nèi)容和程度， 以最大限度地降低 風(fēng)險(xiǎn)。2 范圍本風(fēng)險(xiǎn)評估適用于制劑室制劑配制的工藝過程的風(fēng)險(xiǎn)評估。3 人員與職責(zé)生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)起草風(fēng)險(xiǎn)評估方案和具體過程的風(fēng)險(xiǎn)評估；質(zhì)量部門負(fù)責(zé)審 核、批準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評估方案，并根據(jù)評估結(jié)果出具風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告。4 內(nèi)容4.1工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度分析配制中工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程

2、度不同， 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)賦分表及等級評 定標(biāo)準(zhǔn)對各要素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，找出風(fēng)險(xiǎn)最高和較高的工藝參數(shù)要素進(jìn)行全面、 系統(tǒng)地風(fēng)險(xiǎn)分析、評估，制定有效的糾正預(yù)防措施以降低或避免風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，保證藥品質(zhì)量。4.2風(fēng)險(xiǎn)評估等級劃分等級嚴(yán)重性（發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度）可能性（發(fā)生偏差或缺陷等風(fēng)險(xiǎn)的可能性）可檢測性（風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生及有發(fā)生趨勢 時(shí)發(fā)現(xiàn)的可能性）高對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有 很大影響，必須嚴(yán)格 控制才能保證質(zhì)量， 參數(shù)偏離范圍為關(guān) 鍵性偏差。操作范圍接近于設(shè)計(jì)空間或 注冊范圍，或參數(shù)范圍比較 窄，參數(shù)本身較難控制。正常 情況下也可能會偏離范圍。風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生很久后才能被發(fā)現(xiàn)中對關(guān)鍵質(zhì)量屬性可 能有影響。不嚴(yán)格控

3、制會出現(xiàn)重大偏差。操作范圍接近于設(shè)計(jì)空間或 注冊范圍，或參數(shù)范圍比較 寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況卜才會偏離范圍。風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后稍后才能被發(fā)現(xiàn)低對關(guān)鍵質(zhì)量屬性影 響很小，參數(shù)偏離范 圍為小偏差或微小 偏差。操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)計(jì)空間或注 冊范圍窄，或參數(shù)范圍比較 寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計(jì) 空間。風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生及有發(fā)生趨勢時(shí)可以立即被發(fā)現(xiàn)4.3風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重度、概率、可預(yù)知性定義及賦分標(biāo)準(zhǔn)(1)嚴(yán)重度(S):測定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。級別級別描述嚴(yán)重度評定標(biāo)準(zhǔn)賦分值第五級毀滅性致命產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，必須被召回5第四級嚴(yán)重關(guān)鍵性偏差4第三級中等非關(guān)鍵偏差3第二級微小一

4、般偏差，小偏差2第一級無對產(chǎn)品無任何影響1(2)發(fā)生概率(P):測定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)、工藝、操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)據(jù)。級別級別描述概率評定標(biāo)準(zhǔn)賦分值第五級很高難控制，非常有可能發(fā)生5第四級高較難控制，很有可能發(fā)生4第三級中等可以控制，可能發(fā)生3第二級低容易控制，不太可能發(fā)生2第一級稀少很容易控制，發(fā)生的幾率極低，意外情況才可能發(fā)生1(3)可預(yù)知性(D):在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性。級別級別描述賦分值第五級風(fēng)險(xiǎn)不容易被發(fā)現(xiàn)5第四級必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn)4第三級定期檢查可以發(fā)現(xiàn)3第二級能夠被很快被發(fā)現(xiàn)2第一級有報(bào)警，在線檢測，可以隨

5、時(shí)發(fā)現(xiàn)14.4綜合風(fēng)險(xiǎn)的等級評定441 RPN(風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù))計(jì)算，將各不同因素嚴(yán)重度、發(fā)生概率、可預(yù)知性 相乘，即可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。(RPN=S*P*D風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù))的數(shù)值處理(RPN的基于平均值的95%勺置信區(qū)間為 1524)(1) 當(dāng)RPN=124，風(fēng)險(xiǎn)中等，為非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)，采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)?？梢酝ㄟ^SOP等形式降低風(fēng)險(xiǎn)；(2) 當(dāng)RPN>24寸；或當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估 RPN=124時(shí)，并且S>3,風(fēng)險(xiǎn) 較高，為關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)，則必須采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)；(3) 當(dāng)RPNV15寸，風(fēng)險(xiǎn)較低，可接受的風(fēng)險(xiǎn)，無需采取措施。(4) 當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估R>24時(shí)，必須采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至<

6、24。風(fēng)險(xiǎn)水平與RPN的關(guān)系級別級別描述RP與得分關(guān)系第三級高當(dāng) RPN>2或當(dāng) RPN=1 24且S> 3第二級中當(dāng) RPN=1 24第一級低當(dāng)RPN<154.5風(fēng)險(xiǎn)評估程序 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)評估魚骨圖，見附圖 1。 制劑各劑型配制工藝流程圖，見附圖 2、3、4、5、6、7。 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)基本流程圖，見附圖 8。 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)的基本風(fēng)險(xiǎn)因素，見附表 1。 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)度分析，見附表 2。4.6 剩余風(fēng)險(xiǎn)分析 在經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)過程判斷出的產(chǎn)品所有的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)采取合理可行的措施降至可接受區(qū)，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)被判斷為不可接受時(shí)，應(yīng)采取CAPA有效降低風(fēng)險(xiǎn)，

7、直至受益大于風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)處于可接受區(qū)。 在可接受區(qū)，風(fēng)險(xiǎn)是很低的， 但還應(yīng)主動采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。5 結(jié)果評價(jià)及建議經(jīng)過對制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)評估， 以及相關(guān)資料、 相關(guān)驗(yàn)證結(jié)果的 評審，認(rèn)為：（1）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；（2）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；（3）制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素各流程中存在的可能風(fēng)險(xiǎn)因素在相關(guān)驗(yàn)證中 進(jìn)行了確認(rèn)或驗(yàn)證；（4）已啟動動態(tài)風(fēng)險(xiǎn)管理程序，需每 2 年進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的再評估；（5）全部剩余風(fēng)險(xiǎn)處于風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)，且收益超過風(fēng) 險(xiǎn)。6 參考文件 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 版7 附錄附圖 1 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)評估魚骨圖

8、；附圖 2 軟膏劑配制工藝流程圖；附圖 3 乳膏劑配制工藝流程圖；附圖 4 口服溶液劑配制工藝流程圖；附圖 5 五官制劑配制工藝流程圖；附圖 6 搽劑配制工藝流程圖；附圖 7 合劑配制工藝流程圖；附圖 8 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)基本流程圖；附表 1 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)的基本風(fēng)險(xiǎn)因素；附表 2 制劑配制工藝風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)度分析表。外用配制間*畫so§i外用分裝間貼簽室word 灘>附圖3乳膏劑配制工藝流程圖水相基質(zhì)乳化劑油相基質(zhì)稱量稱量稱量V攪拌.混合中間品word 灘>畫SO跋口word 灘>尋H5岀吆產(chǎn)逆同產(chǎn)HH弐弗Hword 灘>word 灘>§*S

9、BDs謂灣Kstt嚳過濾冋灌裝間貼簽包裝間因素編號風(fēng)險(xiǎn)因素人員R-001人員更衣消毒R-002人員數(shù)量R-003操作行為R-004人員培訓(xùn)物料L-001物料凈化L-002物料信息L-003物料包裝L-004物料稱量L-005物料存放L-006物料偏差L-007純化水設(shè)備J-001設(shè)備材質(zhì)J-002設(shè)備性能J-003儀器/儀表校驗(yàn)J-004衡器選擇J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置J-006設(shè)備安裝J-007設(shè)備運(yùn)行工藝/操作 程序F-001生產(chǎn)工藝F-002操作程序F-003生產(chǎn)指令F-004故障搶修與恢復(fù)F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)環(huán)境H-001環(huán)境設(shè)計(jì)H-002定期檢漏、維

10、護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng)H-003環(huán)境監(jiān)測H-004清潔標(biāo)識H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)度分析（有影響V、無影響-）工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境稱量口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 乳膏劑、軟 膏劑、合劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化VJ-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計(jì)VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗(yàn)VF-003生產(chǎn)指令VH-003環(huán)境

11、監(jiān)測VR-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量VJ-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放VJ-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置VF-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差VJ-006設(shè)備安裝VF-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境溶解口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑人員更 衣、消毒-L-001物料凈化VJ-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設(shè)計(jì)V人員數(shù)量-L-002物料信息-J-00

12、2設(shè)備性能-F-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)V操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗(yàn)-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測V人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放VJ-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置-F-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)-L-007純化水VJ-007設(shè)備運(yùn)行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境攪拌軟膏劑、乳膏劑R-

13、001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設(shè)計(jì)VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗(yàn)-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復(fù)VH-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置VF-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J

14、-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境過濾口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)VF-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設(shè)計(jì)VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗(yàn)-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇

15、-F-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置VF-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝VF-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境定容口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更 衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設(shè)計(jì)VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序VH-002定

16、期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗(yàn)VF-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置-F-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒-H-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境中間 品取 樣口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽

17、劑、 合劑、軟膏 齊9、乳膏劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計(jì)-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序-H-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)-R-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗(yàn)-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置-F-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒-H-005其它（真 空、蒸汽、

18、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境分裝口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑、軟膏 劑、乳膏劑R-001人員更衣 程序、消 毒方法L-001物料凈化VJ-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計(jì)VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息VJ-002設(shè)備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗(yàn)VF-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測V

19、R-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識V-L-005物料存放VJ-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置VF-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境燈檢口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更衣 程序、消 毒方法-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設(shè)計(jì)-R-002人員數(shù)量-L-

20、002物料信息-J-002設(shè)備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護(hù)、 驗(yàn)證空調(diào) 凈化系統(tǒng)-R-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗(yàn)-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓(xùn)VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù) 設(shè)置VF-005設(shè)備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù) 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設(shè)備運(yùn)行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境貼簽口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 乳膏劑、軟 膏劑、合劑R-001人員更 衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計(jì)-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息VJ