生產(chǎn)管理培訓(xùn)教材(共34頁(yè)).ppt

1、1生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理食品藥品審核查驗(yàn)中心食品藥品審核查驗(yàn)中心2021-042提綱生產(chǎn)管理的根本要求分析工藝，指導(dǎo)檢查生產(chǎn)和包裝操作防止污染和交叉污染3一、生產(chǎn)管理的根本要求 對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程控制，實(shí)現(xiàn)藥品制造過(guò)程的有效性和適宜確實(shí)認(rèn)、執(zhí)行和控制。 在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。 最大限度減少生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、過(guò)失的風(fēng)險(xiǎn)。4二、分析工藝，指導(dǎo)檢查一工藝規(guī)程的文件化要求：1每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。5二、分析

2、工藝，指導(dǎo)檢查一工藝規(guī)程的文件化要求：3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書(shū)面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)局部的文件內(nèi)容： 生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求6二、分析工藝，指導(dǎo)檢查二從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)1確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的根本思路：藥物制劑藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：關(guān)鍵工藝參數(shù)：CPP關(guān)鍵控制區(qū)域：關(guān)鍵控制區(qū)域：CCA關(guān)鍵質(zhì)量屬性：關(guān)鍵質(zhì)量屬性：CQA產(chǎn)品研發(fā)生命周期流程圖二從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)ISPE PQLI

3、GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2021ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2021持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量目標(biāo)和產(chǎn)品概況CQAs生產(chǎn)工藝選擇多次反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，科學(xué)確定CPP和CQA的關(guān)系設(shè)計(jì)空間控制策略8二、分析工藝，指導(dǎo)檢查二從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)2制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRA

4、FT FOR REVIEW),APRIL 2021ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2021CQA關(guān)鍵性關(guān)鍵性 理由理由劑型外觀劑型外觀中中產(chǎn)品外觀可以指示處藥品的治療效果是否與目標(biāo)患者人群相符產(chǎn)品外觀可以指示處藥品的治療效果是否與目標(biāo)患者人群相符鑒別鑒別高高對(duì)患者的安全性非常重要對(duì)患者的安全性非常重要含量含量高高高劑量高劑量-副反應(yīng)，低劑量副反應(yīng)，低劑量-有效性差有效性差含量均勻度含量均勻度高高血藥濃度的變化可能導(dǎo)致副反應(yīng)或無(wú)療效，血藥濃度的變化可能導(dǎo)致副反應(yīng)或無(wú)療效，溶出度

5、溶出度高高低溶解性的原料藥（低溶解性的原料藥（BCS 級(jí)）級(jí)）- 溶解性對(duì)生物利用度影響很大，溶解性對(duì)生物利用度影響很大，然而，很多時(shí)候，溶解度與生物利用度的關(guān)系不明確然而，很多時(shí)候，溶解度與生物利用度的關(guān)系不明確雜質(zhì)雜質(zhì)高高雜質(zhì)雜質(zhì)C是工藝過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，必須限量；原料藥在制劑中是工藝過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，必須限量；原料藥在制劑中的水解物應(yīng)進(jìn)一步研究的水解物應(yīng)進(jìn)一步研究微生物水平微生物水平低低固體制劑本身水分較少固體制劑本身水分較少采用干燥工藝采用干燥工藝原輔料均有質(zhì)量控制原輔料均有質(zhì)量控制口服口服水分水分中中水分可能會(huì)使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、水分可能會(huì)使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、AP

6、I的穩(wěn)定性等。的穩(wěn)定性等。脆碎度脆碎度低低薄膜包衣薄膜包衣硬度硬度低低藥片小，薄膜包衣藥片小，薄膜包衣包裝包裝中中水分可能會(huì)使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、水分可能會(huì)使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、API的穩(wěn)定性等。的穩(wěn)定性等。研發(fā)過(guò)程的CQA研究-以某片劑為例10片劑成品的屬性片劑成品的屬性檢驗(yàn)檢驗(yàn)是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵控制方式控制方式鑒別鑒別所有鑒別測(cè)試所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量體系質(zhì)量體系外觀外觀物理測(cè)試物理測(cè)試關(guān)鍵關(guān)鍵過(guò)程控制過(guò)程控制物料控制物料控制顏色顏色厚度厚度完整性完整性硬度硬度脆碎度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度藥片完整性、硬度、厚度測(cè)試測(cè)試對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵，對(duì)安全和有效不關(guān)鍵

7、對(duì)安全和有效不關(guān)鍵工藝過(guò)程工藝過(guò)程脆碎度脆碎度含量和含量和含量均勻度含量均勻度片重差異片重差異關(guān)鍵關(guān)鍵工藝過(guò)程和原料藥工藝過(guò)程和原料藥含量均勻度含量均勻度純度純度有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)關(guān)鍵關(guān)鍵原料藥原料藥溶出度溶出度釋放度釋放度崩解時(shí)限崩解時(shí)限關(guān)鍵關(guān)鍵原料藥原料藥溶出度溶出度微生物限度微生物限度微生物總量微生物總量關(guān)鍵關(guān)鍵工藝過(guò)程、物料和工藝過(guò)程、物料和環(huán)境環(huán)境控制菌控制菌生產(chǎn)性能生產(chǎn)性能（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）壓片過(guò)程中的物料流動(dòng)性壓片過(guò)程中的物料流動(dòng)性關(guān)鍵關(guān)鍵原料藥和工藝原料藥和工藝片重差異片重差異藥片表面缺陷（麻片）藥片表面缺陷（麻片）通過(guò)通過(guò)CQA尋找潛在的關(guān)鍵參數(shù)和

8、關(guān)鍵區(qū)域?qū)ふ覞撛诘年P(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域-以某片劑為例以某片劑為例11二、分析工藝，指導(dǎo)檢查二從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開(kāi)檢查。12關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略控制策略處方和工藝處方和工藝已有知識(shí)已有知識(shí)工序操作工序操作質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性工序操作工序操作考慮患者風(fēng)險(xiǎn)low Process understanding Control Strategy 1 工序操作工序操作EFPIA PAT TG, 2006工序操作工序操作 / 質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性 配制配制（原料藥性質(zhì)

9、（原料藥性質(zhì)) 制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸鎂）硬脂酸鎂） 壓片壓片 包裝包裝 分散度 API 粒徑粒徑 動(dòng)力消耗動(dòng)力消耗 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 崩解度 API粒徑粒徑 水量及吸濕率水量及吸濕率 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 硬度 已有知識(shí)已有知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 含量 已有知識(shí)已有知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 紅外測(cè)定紅

10、外測(cè)定 已有已有知識(shí)知識(shí) 含均 已有知識(shí)已有知識(shí) 動(dòng)力消耗動(dòng)力消耗 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 紅外測(cè)定紅外測(cè)定 已有已有知識(shí)知識(shí) 降解 已有已有知識(shí)知識(shí) 水量及吸濕率水量及吸濕率 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 穩(wěn)定性 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 控制水分含量控制水分含量 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 外觀 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 鑒別 原料藥紅外檢測(cè)原料藥紅外檢測(cè) 已有已

11、有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 水份 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 控制水分控制水分t 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 微生物 起始物料標(biāo)準(zhǔn)起始物料標(biāo)準(zhǔn) 所用純化水 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 1 低處方和工藝控制策略質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，ISPE PQLI GOOD PRACTICE GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2021ISPE PQLI GOOD PRACTICE

12、 GUIDE:ILLUSTRATIVE EXAMPLE (DRAFT FOR REVIEW),APRIL 2021原料藥制劑CQA/單元操作配制反應(yīng)加工結(jié)晶/過(guò)濾干燥配制混合潤(rùn)滑壓片包衣包裝外觀鑒別含量雜質(zhì)重量差異溶解度微生物限度 對(duì)CQA沒(méi)有影響或影響很小對(duì)CQA有中等程度影響對(duì)CQA有很大影響2021-0415二、分析工藝，指導(dǎo)檢查三檢查過(guò)程應(yīng)注重科學(xué)性工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險(xiǎn)。 -控制 -抑制 -減少 -消除 - 第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。 16三、生產(chǎn)和包裝操作 1. 審查工藝流程圖與關(guān)

13、鍵控制點(diǎn) -典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖散劑粉碎過(guò)篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣17三、生產(chǎn)和包裝操作 1. 審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn) -典型的固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)18工序工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次頻次粉碎粉碎原輔料原輔料異物異物每批每批粉碎過(guò)篩粉碎過(guò)篩細(xì)度、異物細(xì)度、異物每批每批配料配料投料投料品種、數(shù)量品種、數(shù)量1 1次次/班班制粒制粒顆粒顆粒粘合劑濃度、溫度粘合劑濃度、溫度1 1次次/班（批）班（批）篩網(wǎng)篩網(wǎng)含量、水分含量、水分干燥干燥烘箱烘箱溫度、時(shí)間、清潔度溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)隨時(shí)/班班沸騰床沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)隨時(shí)

14、/班班壓片壓片藥片藥片平均片重平均片重定時(shí)定時(shí)/班班片重差異片重差異3-43-4次次/班班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1 1次以上次以上/班班外觀外觀隨時(shí)隨時(shí)/班班含量、含量均勻度、溶出度含量、含量均勻度、溶出度每批每批灌裝灌裝硬膠囊硬膠囊溫度、濕度溫度、濕度隨時(shí)隨時(shí)/班班裝量差異裝量差異3-43-4次次/班班崩解時(shí)限崩解時(shí)限1 1次以上次以上/班班外觀外觀隨時(shí)隨時(shí)/班班含量、均勻度含量、均勻度每批每批包衣包衣包衣包衣外觀外觀隨時(shí)隨時(shí)/班班崩解時(shí)限崩解時(shí)限定時(shí)定時(shí)/班班19三、生產(chǎn)和包裝操作2. 關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過(guò)程的科學(xué)性 -舉例：中間控制檢查的取樣2.1：密封性試驗(yàn)樣品的

15、取樣 現(xiàn)狀：片劑：2片/板， DPPS170型泡罩包裝機(jī)，4板/切，成型機(jī)速30切/分鐘。 取樣SOP：每次取6板成型好的產(chǎn)品，浸入裝有有色液體的檢測(cè)器中，在0.06Mpa -0.08Mpa真空壓力下，30s解除真空，檢查有無(wú)滲漏。6板全部通過(guò)為合格，如有1板滲漏應(yīng)查明原因后再檢查6板，12板中不得超過(guò)1板以上滲漏。 JB 20023-2004 ： 密封性能：抽取 100 板，分為四組，每組 25 板作為試樣。 該企業(yè)還有多個(gè)成型機(jī)：DPB250，DPH130，DPH-190等 2.2：壓片機(jī)壓片過(guò)程中進(jìn)行中間控制的取樣 取樣量確定時(shí)是否考慮了沖頭沖模，取樣間隔時(shí)間確實(shí)定是否從長(zhǎng)到短做過(guò)研究

16、20三、生產(chǎn)和包裝操作2. 關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過(guò)程的科學(xué)性 -舉例：-含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：3 ，1.5？混合混合包衣包衣壓片壓片壓片壓片包衣包衣包衣包衣包衣1批？批？控制工序能力而使標(biāo)準(zhǔn)中心與工序平均值一致？時(shí)間時(shí)間1 1時(shí)間時(shí)間2 2時(shí)間時(shí)間3 3時(shí)間時(shí)間4 4短期長(zhǎng)期LSLUSL1.522三、生產(chǎn)和包裝操作 3. 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：一包裝外觀；二包裝是否完整；三產(chǎn)品和包裝材料是否正確；四打印信息是否正確；五在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 4. 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。2021-0423三、生產(chǎn)和包裝操作 5. 在物料平衡檢查

17、中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。24三、生產(chǎn)和包裝操作6. 關(guān)注生產(chǎn)管理的系統(tǒng) 性 對(duì)生產(chǎn)管理進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)注意個(gè)各體系之間的聯(lián)系，在按章節(jié)分版塊進(jìn)行檢查時(shí)，尤其應(yīng)注意檢查的關(guān)聯(lián)性和系統(tǒng)性。 -檢查案例：車間從倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)取原輔料未規(guī)定每次領(lǐng)取的最 大領(lǐng)料量。 缺陷等級(jí)判定：高風(fēng)險(xiǎn)？中等風(fēng)險(xiǎn)？低風(fēng)險(xiǎn)？ 25三、生產(chǎn)和包裝操作6. 關(guān)注生產(chǎn)管理的系統(tǒng) 性 缺陷等級(jí)判定的案例提示檢查所應(yīng)關(guān)注的點(diǎn)： 檢查過(guò)程中，應(yīng)注重生產(chǎn)管理是否能夠到達(dá)降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染、以及混淆、過(guò)失等風(fēng)險(xiǎn)的目的。 應(yīng)關(guān)注該體系能否正常運(yùn)行，確保持續(xù)穩(wěn)定

18、地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，而不是單純針對(duì)某一個(gè)或某幾個(gè)GMP的條款去分析。 2021-0426四、防止污染和交叉污染 污染的分類： -物理的 -化學(xué)的 -生物或微生物的 -對(duì)環(huán)境和人員的 GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施： 第一百九十七條生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：一在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；二采用階段性生產(chǎn)方式；三設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；四應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；五在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；六采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備外表的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；七采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；八枯燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；九生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)當(dāng)防止使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；十液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；十一軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。2021-0428 企業(yè)可