美國臨床腫瘤學(xué)會癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南解讀(完整版)

1、美國臨床腫瘤學(xué)會癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南解讀（全文）一、癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生率靜脈血栓栓塞癥（VTE）為癌癥患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%-20 %，并且為導(dǎo)致死亡的原因。 VTE包括深靜脈血栓形成（DVT ）及肺 栓塞（ PE）。 癌癥患者 DVT 的風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍，住院的癌癥患者及正接受 藥物治療的患者發(fā)生 DVT 的風(fēng)險(xiǎn)更大。基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者 血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加 4.1 倍，接受化療的患者風(fēng)險(xiǎn)增加 6.5 倍。其實(shí)目前 癌癥患者VTE發(fā)生率（4 %-20 %）的報(bào)道遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于尸解的發(fā)現(xiàn)，后者發(fā) 生率為 50 %。二、癌癥相關(guān)的 VTE 的后果 一項(xiàng)回顧性觀察

2、研究提示，接受化療的癌癥患者，靜脈和動脈血栓栓塞占死亡原因的9%。在發(fā)生VTE同時(shí)診斷癌癥，或在發(fā)生VTE 1年內(nèi)診 斷， 1 年時(shí)死亡率增加 3 倍。癌癥患者接受外科手術(shù)， 術(shù)后發(fā)生致命性 PE 的風(fēng)險(xiǎn)是非癌癥患者接受同樣手術(shù)的 3 倍。三、癌癥患者 VTE 的危險(xiǎn)因素癌癥患者發(fā)生 VTE 的危險(xiǎn)因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異。惡性腫瘤診斷初期 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)最高。 已有報(bào)道， 某些部位的腫瘤， 如胰腺、 胃部、腦部、卵巢、腎臟、 肺部腫瘤及已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤與 VTE 發(fā)生相關(guān)。 最新研究提示惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是淋巴瘤與 VTE 發(fā)生極度相關(guān)。癌癥患者接受活性藥物治療者 VTE發(fā)生

3、風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。新的抗腫瘤藥 物特別是抗血管再生的藥物 VTE發(fā)生率較高。激素治療特別是他莫西酚（tamoxifen ）的應(yīng)用及紅細(xì)胞刺激因子等可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥患者住院時(shí)VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。與非癌癥患者相比，癌癥患者接受外科手術(shù)， 術(shù)后DVT風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，致命性PE風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。其他可能的危險(xiǎn)因素 包括：化療前血小板數(shù)量350，000/ul和存在致血栓的基因突變。癌癥 患者VTE的危險(xiǎn)因素見表1 o表1癌癥患者VTE的危險(xiǎn)因素患者相關(guān)因素高齡種族并存疾病（肥胖、感染、腎臟疾病、肺部疾病、動脈血栓栓塞）既往VTE病史化療前血小板數(shù)量增加遺傳性致栓基因突變腫瘤相關(guān)因素原發(fā)腫瘤的部位（消化道

4、、腦、肺、生殖系、腎臟、血液）診斷后的最初3-6月腫瘤近期轉(zhuǎn)移治療相關(guān)因素近期接受大手術(shù)正在住院 接受化療接受激素治療目前或近期接受抗血管再生治療（ thalidomide, lenalidomide ）目前接受促紅細(xì)胞刺激因子治療留置中心靜脈導(dǎo)管四、指南的推薦指南推薦共包括 5 方面的問題，同時(shí)提供文獻(xiàn)綜述及分析。1、住院的癌癥患者是否應(yīng)接受抗凝治療預(yù)防VTE?指南建議：癌癥住院患者如果無出血或其他抗凝禁忌證應(yīng)給予抗凝藥物預(yù)防VTE。文獻(xiàn)綜述及分析：文獻(xiàn)報(bào)道住院的癌癥患者 VTE發(fā)生率從0.6 %-18 % （見表2）。有三項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的研究觀察了因急性疾病住院的患者應(yīng)用低 分

5、子肝素或 fondaparinux 預(yù)防預(yù)防血栓形成的療效。三個(gè)試驗(yàn)入選患者 的標(biāo)準(zhǔn)不同，并且入選的患者中癌癥患者的比例較低。盡管每項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道 應(yīng)用預(yù)防血栓的治療可明顯降低 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，但只有一項(xiàng)研究提供了癌癥 患者預(yù)后的資料，且兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2004ACCP指南明確推薦（IA）臥床的癌癥患者應(yīng)用低劑量肝素或LMWH 預(yù)防 VTE。表2住院患者抗凝治療預(yù)防 VTE的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)病例數(shù)腫瘤患者安慰劑組事件治療組事件相對風(fēng)險(xiǎn) P值 95 % CIMEDENOX 57972 (12.4 %) 43/288(14.9 %) 16/291(5.5 %)0.37<0.010.22-0.6

6、3PRENENT 3706190(5.1 %)73/1473(4.96)42/1518(2.77%) 0.55.00150.38-0.8ARTEMIS 849131(15.4 %)34/323(10.5 %) 18/321(5.6 %)0.47.0290.08-0.692、非臥床的癌癥患者全身化療期間，是否需要應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE?指南建議：(1) 不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE。(2) 接受沙力度胺(thalidomide )或lenalidomide化療藥物或糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)給予抗凝治療預(yù)防VTE的發(fā)生。依據(jù)目前的循證證據(jù)，對于同時(shí)應(yīng)用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者

7、推薦應(yīng)用LMWH或依據(jù)INR調(diào)整劑量的華法林。(使 INR至1.5 )。此推薦是基于骨科術(shù)后抗凝預(yù)防VTE的研究及一項(xiàng)乳腺癌患者應(yīng)用華法林抗凝的研究。(3) 目前需要進(jìn)行針對多發(fā)骨髓瘤患者接受thalidomide 或lenalidomide加化療和/或激素治療的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。(4)目前急需進(jìn)行尋找確定非臥床腫瘤患者發(fā)生VTE的標(biāo)記物的研文獻(xiàn)綜述及分析：低劑量華法林 癌癥臥床患者應(yīng)用華法林預(yù)防 VTE 的文獻(xiàn)較少。 Levine 等報(bào)道低劑量華法林可有效降低化療期間血栓形成的發(fā)生率。在一項(xiàng)雙 盲、隨機(jī)研究中， 311 例化療的患者，隨機(jī)接受低劑量華法林（ 1mg 共 6 周，隨后根據(jù) IN

8、R 調(diào)整劑量，使 INR 達(dá) 1.3-1.9 ）或安慰劑。安慰劑組血 栓的發(fā)生率為4.4 %，華法林組為0.65 %，后者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降 85%，但出血的發(fā)生率無增加。LMWH 近期歐洲研究者報(bào)道了兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)（ TOPIC-1 和 TOPIC-2 ）。入選的患者為乳腺癌轉(zhuǎn)移或非小細(xì)胞肺癌 III 期 或 IV 期的患者。 隨機(jī)接受 6 個(gè)月 LMWH certoparin（ 每天 3000 抗 Xa 單 位）或安慰劑，作為化療相關(guān) VTE 的一級預(yù)防。結(jié)果顯示，乳腺癌患者中 VTE發(fā)生率（4 %）在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但6個(gè)月期間大出血的發(fā)生率， LMWH 組為 1.

9、7%，安慰劑組為 0%。肺癌患者 LMWH 治療組 VTE 的發(fā)生率為 4.5%，安慰劑組為 8.3%（P=0.07 ），大出血的發(fā)生率， LMWH 組為 3.7%，安慰劑組為 2.2%。3、接受外科手術(shù)的癌癥患者是否應(yīng)在圍手術(shù)期給予抗凝治療預(yù)防VTE?指南建議：（1）所有接受惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)的患者都應(yīng)給予預(yù)防血栓栓塞的治療。（2）接受腹腔鏡手術(shù)、 腹腔鏡檢查或開胸時(shí)間超過 30 分鐘的患者都應(yīng)接受低劑量普通肝素或 LMWH 治療，除非患者有活動性出血或出血高風(fēng) 險(xiǎn)。(3) 抗凝治療應(yīng)在術(shù)前給予，或者術(shù)后盡早實(shí)施。(4) 非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段，但只有患者因活動性出 血有抗凝禁忌證

10、時(shí)才能單用非藥物手段預(yù)防 VTEo(5) 聯(lián)合應(yīng)用非藥物方法與藥物治療可更有效地預(yù)防VTE，尤其是針對高?；颊?。(6) 術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用至少持續(xù)7 10天。術(shù)后有殘留病灶、肥胖或既往有 VTE 史的高危患者接受腹部或盆腔大手術(shù)， 抗凝治療應(yīng)延長至 4 周。文獻(xiàn)綜述及分析外科術(shù)后VTE的預(yù)防包括藥物治療及非藥物治療。藥物治療包括普通肝素、LMWH、fondaparinux( 直接Xa因子抑制劑)及Vit K 拮抗劑。普通肝素 腫瘤術(shù)后患者應(yīng)用肝素與對照組相比，可使 DVT 發(fā)生率從22 %降至9%。在一項(xiàng)薈萃了 10項(xiàng)研究共包括919例癌癥患者的研究中， 對照組DVT的發(fā)生率為30.6 %，低

11、劑量肝素組可降至 13.6 %。低劑量普 通肝素同樣可以有效預(yù)防 PE，包括因腫瘤而實(shí)施手術(shù)的患者。在國際多中心研究中， 955 例癌癥亞組患者隨機(jī)分入低劑量肝素或?qū)φ战M， 對照組 PE 的發(fā)生率為 0.8%，而 UFH 組可降至 0.1%。LMWH 對比 LMWH 與普通肝素預(yù)防癌癥患者 DVT 療效的研究提示， 兩者預(yù)防效果基本相似。4 、已發(fā)生 VTE 的癌癥患者如何更好的預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)?指南建議：(1) 已發(fā)生 VTE 的癌癥患者應(yīng)使用 LMWH 5-10 天作為起始治療。(2) 至于長期的抗凝治療， LMWH 應(yīng)使用至少 6 個(gè)月。如果不能應(yīng)用 LMWH, 可應(yīng)用 VitK 拮抗

12、劑長期治療，使 INR 達(dá) 23。(3) 6 個(gè)月后對于有轉(zhuǎn)移或接受化療的活動期癌癥患者應(yīng)給予抗凝治 療。但這是基于專家的共識，尚缺乏臨床試驗(yàn)的證據(jù)。(4) 腔靜脈濾網(wǎng)的置入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經(jīng)過長期 LMWH 治療仍反復(fù)發(fā)生 VTE 的患者。(5) 對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者，抗凝治療僅應(yīng)用于 VTE 的患者。 并且應(yīng)密切監(jiān)測以減少出血并發(fā)癥?？鼓慕勺C為：活動性顱內(nèi)出血， 近期的外科手術(shù)，有出血傾向(血小板計(jì)數(shù) <50, 000/ul )或有凝血疾病 者。(6) 對于老年患者，僅在發(fā)生 VTE 后給予抗凝治療，并且應(yīng)密切監(jiān)測及調(diào)整劑量以避免抗凝過度及進(jìn)一步增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。文

13、獻(xiàn)綜述及分析LMWH 單藥治療 與 Vit K 拮抗劑相比， LMWH 應(yīng)用 3-6 月可更有效地預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。CLOT研究是最大的對比LMWH與Vit K拮抗劑在癌 癥VTE患者中應(yīng)用的研究。發(fā)生急性、近端有癥狀的DVT、PE的癌癥患者隨機(jī)分入 LMWH 隨后華法林治療 6 個(gè)月組或單純達(dá)肝素 ( dalteparin ) 治療組。6個(gè)月的隨訪期間，華法林組 VTE發(fā)生率17 %，而單純達(dá)肝素 治療組發(fā)生率 9%，(P=0.002 )，后者相對風(fēng)險(xiǎn)降低 49%。大出血發(fā)生率單純達(dá)肝素治療組 6%，華法林組 4%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異5 沒有確診 VTE 的癌癥患者是否應(yīng)抗凝治療以改善生存率？指南建議：(1) 不建議無 VTE 的癌癥患者抗凝治療提高生存率。(2) 應(yīng)鼓勵(lì)癌癥患者參加評價(jià)抗凝藥物的臨床試驗(yàn)。文獻(xiàn)綜述及分析一項(xiàng)回顧性的亞組分析包括了一些小數(shù)量近端 DVT 的癌癥患者，應(yīng)