心肌梗塞再灌注后無復流現(xiàn)象的診治進展

1、心肌梗塞再灌注后無復流現(xiàn)象的診治進展 【關鍵詞】 心肌梗塞；再灌注；無復流現(xiàn)象急性心肌梗塞（AMI）治療的有效措施是及時、有效地開通梗塞相關動脈(infarction relative artery,IRA)，恢復心肌組織的血流再灌注，目前直接經皮冠狀動脈內介入治療術(percutaneous coronary intervention,PCI)即刻成功率高達94%100%，并發(fā)癥少，所以急診PCI已較廣泛地應用于臨床。然而，有研究表明1，直接PCI后雖然開通了IRA，但還有25%30%的患者存在無復流現(xiàn)象(No-reflow Phenomenon，NR)，明顯地影響患者的預后。NR現(xiàn)象是指先

2、前堵塞的心外膜冠狀動脈開放性重建后部分心肌組織不能灌注的現(xiàn)象2。隨著PCI技術的普遍應用，PCI后NR現(xiàn)象越來越引起人們的關注。作者現(xiàn)將其發(fā)生機理、診斷及防治措施綜述如下：1 NR發(fā)生的可能機理 目前提出許多闡明NR現(xiàn)象發(fā)生的機理，但還沒有一種能完全解釋這一現(xiàn)象，可能與下列因素有關：內皮細胞缺血性損傷。NR發(fā)生時局部內皮細胞出現(xiàn)腫脹與突出，導致毛細血管腔阻塞，直接造成局部灌注損傷，這可能是閉塞的冠脈重新開放后即刻發(fā)生NR的重要機理之一。氧自由基介導的微血管損傷。AMI時組織缺血再灌注可導致大量氧自由基的產生，氧自由基可直接作用于毛細血管內皮和心肌細胞膜的通透性引起水腫，也可通過激活炎性細胞浸潤

3、引起毛細血管壁和心肌細胞水腫，使血管內皮損傷進一步加重，最終造成毛細血管機械性的阻塞3。白細胞和血小板作用。由于血管內皮損傷，可通過粘附分子表達和釋放可溶性因子來調節(jié)白細胞的功能，大量中性粒細胞（PMN）可堆積在血管內，同時，血小板被激活，并激活血小板表面的GPb/a受體，由此引發(fā)白細胞和血小板在血管內粘附和聚集，形成微小血栓而阻塞微小血管，導致NR的發(fā)生。我們的研究發(fā)現(xiàn)4，AMI患者血清粘附分子表達明顯升高。微栓塞作用。Sakuma等5認為NR現(xiàn)象是PCI所致的微血栓形成，尤其是從粥樣斑塊處脫落的碎片，壞死的脂質可強烈引起血小板激活、聚集，啟動一系列生化反應，損傷微血管。由于受損血管中存在血

4、栓或不穩(wěn)定斑塊，在球囊擴張或放置支架的過程中就會被擠碎成為纖維碎片，造成遠端血管的栓塞甚至完全阻塞微血管，成為NR的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)6，在PCI過程中應用遠端血栓保護裝置PercuSurge可吸引出中、大量肉眼可見的血栓物質，經鏡下及組織學檢查證實為血栓或粥樣斑塊物質，從另一個角度證實不穩(wěn)定斑塊破裂所致血栓栓塞是NR現(xiàn)象的主要發(fā)病機理之一。2 NR的診斷和評價方法2.1 冠狀動脈造影（CAG） CAG可直接觀察冠脈內血流情況，能間接或直接反映心肌組織灌注水平，對心肌梗塞溶栓試驗患者，CAG顯示TIMI分級的血流是評價NR現(xiàn)象的基本方法。在心外膜血管阻塞被去除后，發(fā)生NR的患者可出現(xiàn)開通的血

5、管內以造影劑代表的血流緩慢，甚至血流停止的影像學特點。一般將TIMI 2級視為心肌NR，但即使TIMI血流3級的患者，若用心肌對比造影超聲心動圖(MCE)和單光子發(fā)射斷層儀(SPECT)或正電子發(fā)射斷層儀(PET)檢查仍存在NR，即存在低估的限制。近年來TIMI幀數計數(TIMI frome count，CTFC)作為一種定量評估血管開放程度的方法被廣泛應用，其實質是通過計算從IRA開口處完全顯影到其遠端分支顯影所需的電影幀數，即對比介質到達標準冠脈末梢界點所用的血管圖像幀數。與經典的TIMI相比，CTFC可從冠脈微循環(huán)水平進一步量化以評價NR的程度，其在量化遠端血流及對溶栓后達到TIMI 3

6、級血流患者進一步作危險分層具有十分重要的價值。2000年，Gibson等7提出了新的灌注分級，即TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)，該方法是根據當造影劑通過微血管進入心肌組織后，該處心肌在X線出現(xiàn)毛玻璃樣改變與否及其持續(xù)時間長短進行分級，分為03級，從而判斷心肌灌注的狀況以及微循環(huán)灌注，2級或3級血流為心肌灌注良好，0級和1級血流為心肌灌注不良。Gibson等7認為TMPG分級和患者的預后顯著相關，即便是在心外膜血流TIMI 3級患者中，TMPG分級不正常的30天病死率是正常者的7倍。魏芳晶等認為8，聯(lián)合應用TMPG和ST段抬高總和

7、回落百分比 (sum-ST-segment resolution，sumSTR)是AMI者PCI術后心肌灌注的有效評價方法。在急診PCI中，冠脈造影不僅可以判斷IRA前向血流的血流變化和血流速度，還可以判斷是否有影響冠脈前向血流的夾層、血栓、栓塞、競爭血流和長時間痙攣。因此，目前多數臨床醫(yī)生首選CAG來判斷AMI再灌注后冠脈NR現(xiàn)象。2.2 MCE MCE以其簡便、無創(chuàng)、直觀、精確等優(yōu)勢在NR的診斷中占據重要地位，它是利用聲學造影劑能隨血液循環(huán)到達心肌組織，大小不等的氣體微泡對聲場非線形傳播的特性，使造影劑背向散射信號增強、心肌視頻灰度增加，達到超聲心肌顯影，能直接反映心肌微血管的完整性并直接

8、顯示心肌組織的灌注。IRA再通前超聲所示造影劑缺損區(qū)為危險心肌區(qū)域，而成功再通后的缺損區(qū)則為NR區(qū)域。MCE提供了惟一的機會去確定AMI血管開通前的危險區(qū)域和開通后的梗塞區(qū)域，從而對比明確是否仍存在灌注缺損。利用該檢查得到的幾個指標如影像計分指數、危險區(qū)面積比率(介入后NR區(qū)面積與介入前危險區(qū)面積)等，可更加客觀地反映NR的嚴重程度。Lepper等9利用靜脈法微泡造影劑顯示充盈缺損，以危險區(qū)面積比率(介入后無復流區(qū)面積/介入前危險區(qū)面積)50%作為心肌灌注或NR的判斷標準，并認為MCE是判斷NR的較好方法之一。2.3 放射性核素心肌顯像 放射性核素心肌顯像是一種顯示生理、病理和生化功能與代謝過

9、程的無創(chuàng)檢查方法，根據其原理的不同分為心肌灌注顯像、心肌代謝顯像和放射性核素心臟功能顯像三大類，其儀器有-相機、SPECT、PET等。心肌灌注顯像：是利用正常心肌細胞能選擇性攝取某些放射性顯像劑，從而使正常心肌清晰顯像，而壞死心肌表現(xiàn)為放射性缺損，因顯像劑在心肌內的濃聚量與局部血流量成正比，故能直接反映心肌組織灌注，評價PCI療效及術后心肌微循環(huán)狀況，靜息顯像結合運動試驗或藥物負荷試驗能進一步提高診斷率。心肌代謝顯像：心肌具有利用多種能量底物的能力，葡萄糖和脂肪酸是心肌細胞代謝的重要能量底物。將這些底物應用放射性核素進行標記，給患者靜脈注射后將被有活力的心肌細胞迅速攝取，從而使心肌顯像，前者主

10、要用于PET檢查，后者主要用于SPECT檢查。放射性核素心臟功能顯像：應用核素心血池顯像測量心室功能，不僅能測定靜息狀態(tài)下的左、右心室功能，也可測定運動或藥物負荷下的心室功能狀態(tài)，并可獲得整體與局部功能、收縮與舒張功能的指標，臨床應用最多的是-相機平衡多門電路心血池顯像法和首次通過法。2.4 冠脈內多普勒血流導絲 冠脈內多普勒血流導絲是直接檢測冠脈微循環(huán)的有創(chuàng)方法。該方法利用IRA血流速度和形態(tài)的變化,判斷NR，由于微血管受損，NR患者微循環(huán)前向血流阻力增大、壁內貯血池容量減少，從而使IRA收縮期前向血流減少以及異常早期反流，舒張期血流速度迅速下降等。用該方法診斷NR與心肌超聲顯像的結果有良好

11、的一致性，但心率及前、后負荷均可能影響多普勒血流測定的準確性，且該方法也是間接反映微血管的狀態(tài)，故其判定NR的準確性也需進一步研究。2.5 心肌呈色分級(MBG) MBG是評價心肌灌注的一種新方法10，其理論依據為冠脈造影劑從動脈回流入靜脈時，NR者不是經NR區(qū)心肌微循環(huán)，而是經NR周圍區(qū)側支回流，故通過造影劑回流時的分布及密度可了解心肌再灌注情況。同TIMI分級一樣，MBG亦分為03級，從心肌再灌注水平評價NR的程度，是對經典TIMI分級的細化分類及補充。2.6 心電圖 體表心電圖是臨床中評價心肌再灌注常用、簡單但相對較粗略的方法。Feldman LJ 等11研究認為，ST段抬高總和回落百分

12、比(sumSTR%)可以評價AMI患者PCI術后心肌組織再灌注水平，即選取術前以及術后90min心電圖分析，以相關導聯(lián)術前與術后ST段抬高總和(ST)差值除以術前ST段抬高總和，sumSTR30%者為心肌灌注良好，sumSTR30%者為心肌灌注不良。魏芳晶等8認為，聯(lián)合應用TMPG和sumSTR能有效評價AMI者PCI術后心肌灌注水平。我們的研究12也發(fā)現(xiàn)，急性前壁心肌梗塞溶栓后3個月sumSTR30%者較sumSTR30%者心功能下降更明顯，這與NR現(xiàn)象的發(fā)生有密切關系。2.7 其他方法 超聲心動圖多巴酚丁胺負荷實驗、對比劑增強磁共振顯像(MRI)等檢測手段對NR的診斷均有較大幫助。3 NR

13、的防治措施3.1 腺苷 腺苷是一種嘌呤核苷，由糖苷鍵連接腺嘌呤和核糖而成。在心臟，主要由經5，-核苷酸酶催化生成，具有廣泛心血管效應。腺苷可以作用于微血管內皮的A2受體，使cAMP生成增多，鈣內流減少，引起平滑肌松弛，微血管擴張；另一方面，通過抑制內皮素和去甲腎上腺素釋放，擴張微血管。腺苷通過對微循環(huán)損傷進行網絡式的保護，減輕心肌損傷程度，防止NR現(xiàn)象的可能機理為：擴張微血管，增加微循環(huán)血流；抑制PMN的聚集、粘附；保護心肌細胞，抑制局部炎癥反應，減小梗塞面積。劉思泰等13研究顯示，腺苷對心肌梗塞再灌注NR現(xiàn)象具有明顯的保護作用，可能是腺苷通過升高一氧化氮（NO）和降低內皮素（ET）對心肌梗塞

14、再灌注NR現(xiàn)象起保護作用。因此，腺苷被列為治療NR的一線藥物。 3.2 血小板GPb/a受體拮抗劑（GPI） GPI是一種特異性高的可逆性非肽類抗血小板藥物，可以作用于血小板聚集的最終共同通路，它通過選擇性地與血小板膜上GPb/a受體結合，占據了其上的結合位點，使血小板GPb/a受體不能與凝血因子結合，從而抑制血小板的活化、粘附和聚集，阻止動脈血栓形成。GPI能有效地減少PCI術后短期和長期的缺血并發(fā)癥。張利華等14對于PCI術后NR的患者，應用GPI可以明顯改善其心電圖的缺血損傷，降低血小板聚集率，減少主要終點事件發(fā)生率，用藥48h后復查CAG靶血管前向血流明顯好轉，NR得到緩解，臨床療效顯

15、著。我們的研究15也顯示GPI能明顯改善ST段抬高心肌梗塞（STEMI）者急診PCI后心肌組織的再灌注水平，減少NR現(xiàn)象的發(fā)生。因此，GPI在AMI再灌注治療中的應用也越來越廣泛。3.3 鈣通道阻滯劑 在缺血再灌注損傷時，細胞內鈣超載起著重要的作用。因此，減輕細胞內鈣超載是心肌保護面臨的重要問題。鈣通道阻滯劑在AMI時的應用因其對心肌收縮力的抑制而受到限制，但由于維拉帕米可以減低缺血心肌的酸性化,改善心肌細胞的代謝以及耐受能力，臨床上用于AMI再灌注時發(fā)生NR的治療。德國Werner等16報告，NR患者冠脈內緩慢推注維拉帕米(110mg加入10ml生理鹽水中，推注時間2min)后，65%血流恢

16、復至TIMI 3級，可有效逆轉AMI介入治療過程中發(fā)生的NR現(xiàn)象。3.4 遠端保護裝置 在PCI操作過程中，在靶病變遠端放置一個額外的機械性保護裝置，以防止介入過程中栓子栓塞下游血管，為防治遠端血栓栓塞提供了一種有效的方法。且Percusurge(PS)、Guardwire(GW)和Filterwire(FW) 在大隱靜脈橋血管病變患者接受PCI治療的安全性與有效性已得到了認可，并應用于臨床。黃錚等17研究結果顯示，GuardWire裝置可安全地應用于自身冠狀動脈系統(tǒng)，操作容易，在AMI急診PCI時對防止靶病變遠端小血管的栓塞極為有效，可顯著減少術中可能出現(xiàn)的微栓塞血癥和NR。李浪等研究18表

17、明，無論高危自身冠狀動脈或靜脈旁路的病變，無論擇期或急診PCI，聯(lián)合應用PercuSurge Guardwire遠端保護裝置進行PCI，可使術后TIMI 3級血流比例顯著提高，“無血流”事件發(fā)生率顯著降低，住院內及30天主要心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)發(fā)生率也隨之顯著降低。合理地聯(lián)合應用PCI和PS、GW遠端血栓保護裝置安全有效。3.5 斑塊旋切和抽吸裝置及近端保護裝置 微血栓的形成及粥樣斑塊的破裂是導致NR現(xiàn)象的一個重要因素，因此，清除梗塞相管內的血栓有望預防NR現(xiàn)象、改善心肌灌注、改善介療效果。斑塊旋切和抽吸裝置本身是一種介入治療導管，目前

18、主要有Angiojet導管(破碎和吸出血栓)和X-size導管(兼有斑塊切除和抽吸功能)，這些裝置能夠有效減輕PCI前的血栓負荷，減少遠端栓塞和NR的發(fā)生率。近端保護裝置，在閉塞近端血流的同時允許進行遠端操作，其后吸除各種碎片而防止微栓塞或者NR現(xiàn)象發(fā)生，但其安全性與有效性還沒有得到充分的證實。4 結語 目前，PCI技術已成為AMI有效的治療手段，而PCI后NR現(xiàn)象的發(fā)生率較高，嚴重地影響著AMI患者的預后，因此，充分認識AMI后NR的發(fā)生機理、不斷完善和提高對NR現(xiàn)象的診斷與評價方法，改善AMI后心肌的再灌注、減少NR現(xiàn)象的發(fā)生已成為當今治療AMI的重要課題。一些新型裝置和技術在PCI術中的

19、應用以及術前、術后輔以藥物治療在動物實驗和臨床實踐中雖然已取得了一些令人滿意的結果，但各種藥物的優(yōu)劣、使用時機、劑量及各種PCI中新型裝置和技術的聯(lián)合應用等問題的解決，仍需要進一步探討。所以，探討AMI后NR的發(fā)生機理及評價方法，進一步改進NR現(xiàn)象的防治措施，對AMI患者的近期及遠期預后有著重要的現(xiàn)實意義?！緟⒖嘉墨I】 1 Yang XC, Guo J, Wang LF, et al. Relative factors for angiographic no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary intervention w

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