新藥研發(fā)基本流程復(fù)習(xí)進(jìn)程

1、新藥研發(fā)基本流程 概述近年來(lái)，由于國(guó)家政策的支持，我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在成 為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè)， 醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。 鑒于藥監(jiān)局的監(jiān) 管政策在不斷更新， 從事醫(yī)藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來(lái)越多。 考慮到從 事醫(yī)藥研發(fā)的新人的增加， 有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個(gè)簡(jiǎn)單 梳理?，F(xiàn)代藥物的概念除了我們傳統(tǒng)意義上的小分子化合物 （如阿司 匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體， （寡）核苷酸，小分子 抗體復(fù)合物，還有疫苗。下面以傳統(tǒng)的小分子化合類(lèi)創(chuàng)新藥為例） 研發(fā)從無(wú)到有，到物藥為例，就新藥（主要以 1.1 最后上市的基本流程做一個(gè)概述新藥的發(fā)現(xiàn)（Drug Discovery ）1. 藥物作用靶

2、點(diǎn)（target ）以及生物標(biāo)記（biomarker ）的選擇與 確認(rèn)早期人們對(duì)藥物作用靶標(biāo)認(rèn)識(shí)有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來(lái)，人們知道阿司匹林（aspirin ）具有解熱、消炎、 止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國(guó)人John R.Vane在Nature期刊發(fā)文才闡明了 Aspirin作用機(jī)理為抑制前生 理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué) Nobel榮獲1982列腺素合成，并于 的研究進(jìn)展，以及人類(lèi)基因圖譜的建立，讓人類(lèi)對(duì)疾病的機(jī)理了解 更 加準(zhǔn)確，為新藥開(kāi)發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。）的確定2.先 導(dǎo)化合物（lead compoundmedicinal chemi

3、st）首一旦選定了藥物作用的靶標(biāo)，藥物化學(xué)家（先要找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作用的化物。這個(gè)化合物可以來(lái)自天然 合產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、海洋生物）；也可以 是根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)、合成的化合物；還可以根 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或以前其它項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類(lèi)化合物具有作用于該靶標(biāo)的藥理活性或副反應(yīng)等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開(kāi)發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu) 對(duì)某一靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計(jì)出更優(yōu) 秀的化合物。3構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成大量新化合物，通過(guò)對(duì)所合成化合物活 性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進(jìn)一

4、步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合 物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。4候選藥物(can didate )的選定通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來(lái)的滿足基本生物活性的最 優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開(kāi)發(fā)。此時(shí)，從事新藥發(fā)現(xiàn) 的藥物化學(xué)家工作暫告結(jié)束。臨床前研究(Pre-clinic toxicology studies )，藥候選藥 物確定后，新藥研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段(developme nt物開(kāi)發(fā)第一階 段的目標(biāo)就是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監(jiān)部門(mén))申請(qǐng)。新提交“實(shí)驗(yàn)用新藥” (in vestigatio nal new drug, IND)，藥開(kāi)發(fā)需要多學(xué)科的協(xié)作，比如合成工藝(

5、process chemistry 毒理學(xué)，藥理學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)，制劑，等等各學(xué)科的協(xié)作，另外，所 有專(zhuān)業(yè)都需要分析化學(xué)的支持。Control, and Manufacture 1. 化學(xué)、 制造和控制(ChemicalR Process CMC)新藥開(kāi)發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)()，這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主D&研究(100 要用于1000g)，要求是越快越好，成本不是主 毒理要 考慮因素。此，只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā) 因部門(mén) 就會(huì)采用。 但隨著項(xiàng)目的推進(jìn)， 工藝部門(mén)會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)全新合成路 線，開(kāi)發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿足從 I III 期臨

6、床用藥與商業(yè)化的需求； 同理，制劑部門(mén)首先也會(huì)以最簡(jiǎn)單的形式給藥，完成毒理研究，然后 不斷完成處方工藝研究，開(kāi)發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。2. 藥代動(dòng)力學(xué)( Pharmacokinetics, PK ) 了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄( ADME )，這些數(shù) 據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥(口服、吸入、針劑) ，給藥頻 率與劑量。3. 安全性藥理( Safety Pharmacology ) 證明該化合物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性， 同時(shí)評(píng)估藥物對(duì)療效 以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對(duì)心血管、呼吸、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的影響。4. 毒理研究( Toxicology ) 毒理研究種類(lèi)較

7、多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒 性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗(yàn)證是否有療效，尤 其是對(duì)一些抗癌藥，有些耗時(shí)費(fèi)錢(qián)的毒理實(shí)驗(yàn)(如致癌性、 生殖毒 性)是可容許在臨床試驗(yàn)階段再進(jìn)行。 制劑開(kāi)發(fā) 5. 制劑開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。 早期制劑研究并 不需要完整的處方開(kāi)發(fā)， 所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便 給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項(xiàng)目推進(jìn)，給藥方 式和處方研究就越來(lái)越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開(kāi) 發(fā)為注射劑。 有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性， 就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制 劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過(guò)制劑來(lái)部分解決這個(gè)問(wèn)題。 前面這些

8、內(nèi)容都統(tǒng)稱(chēng)為臨床前研究， 是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。 臨床前 各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開(kāi)， 而是一個(gè)相互包 容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門(mén)，完成毒理批樣品 合成后，就必須立即開(kāi)展合成路線的選擇，開(kāi)發(fā)新的合成工藝，提供 足夠量的原料藥以滿足制劑部門(mén)制劑研究用原料藥和期臨床用藥的 需求。因此，項(xiàng)目推進(jìn)是否順利， I9-12 個(gè)月后開(kāi)展 就看各專(zhuān)業(yè)間 的協(xié)調(diào)與配合是否密切了。臨床研究 (Clinical studies) 當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后，需要向藥監(jiān)部門(mén)( C)FDA 提交 新藥臨床研究申請(qǐng)( IND )，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。 新藥臨床研究申請(qǐng)

9、需要提供先前試驗(yàn)的材料； 以及計(jì)劃將在什么地方， 由誰(shuí)以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說(shuō)明；新化合物的結(jié)構(gòu)；給藥方式；動(dòng) 物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況； 該化合物的制造生產(chǎn)情況。 所有臨床 方案必須經(jīng)過(guò)倫理審評(píng)委員會(huì)( Institutional ReviewBoard , IRB)的審查和通過(guò)，每年還必須向 FDA和IRB匯報(bào)一次 臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。在美國(guó)，如果在提交申請(qǐng)后 30 天內(nèi) FDA 沒(méi)有駁回申請(qǐng)， 那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效， 可以進(jìn)行人 體試驗(yàn)。在中國(guó)則需要獲得 CFDA 正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。I期臨床試驗(yàn)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn)，稱(chēng)之為I

10、期臨床試驗(yàn)。這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20 100 名正常和健康的志愿者 （對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人， 但人 數(shù)更少），在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量（隨著對(duì)新藥的安全性 了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試 驗(yàn)于健康志愿者，住院以進(jìn)行 24 小時(shí)的密切監(jiān)護(hù)，仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的 血液濃度、 排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用， 以評(píng)價(jià)藥物在人體 內(nèi)的性質(zhì)。同時(shí)也要通過(guò)這一階段的臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代 謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料； 以及藥物最高和最低劑量 的信息，以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量?？梢?jiàn)，I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試

11、驗(yàn)， 目的在于觀測(cè)人體 對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)， 為制定給藥方案和安全劑量提供依 據(jù)。H期臨床試驗(yàn)為了證實(shí)藥品的治療作用的， 就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究， 即H期臨床試驗(yàn)。H期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100 500名相關(guān)病 人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。 將試驗(yàn)新藥給一定數(shù)量的病人志愿者， 評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄 情況。這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是 不同的，對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。H期臨床試 驗(yàn)一般通過(guò)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn) （根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計(jì)形 式），對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì)皿期臨床試

12、驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。皿期臨床試驗(yàn) 當(dāng)一個(gè)新藥推進(jìn)到三期臨床， 原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應(yīng) 的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來(lái)講， 商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素： 產(chǎn)品質(zhì)量， 生產(chǎn)安 全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。皿期的臨床試驗(yàn)通常需1000 5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的 嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及 與其他藥物的相互作用關(guān)系。 該階段試驗(yàn)一般將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑 （不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對(duì)照和雙盲法試驗(yàn) （醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑） ，在更大范

13、圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。最后，根據(jù)嚴(yán)格 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性） ， 決定新藥是否優(yōu)于（ superior ）或不差于（ not inferior ）市場(chǎng)現(xiàn)有 的“老藥”。皿期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè) 申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段， 該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙 和任務(wù)最集中的部分， 無(wú)疑是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最重要的一步。 三期臨 床研究往往持續(xù)好幾年。除了對(duì)成年病人研究外， 還要特別研究藥物對(duì)老年病人， 有時(shí)還要包 括兒童的安全性。 一般來(lái)講， 老年病人和危重病人所要求的劑量要低 一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有效地清除藥物

14、， 使得他們對(duì)不良反應(yīng)的 耐受性更差， 所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量。 而兒童人群具有 突變敏感性、 遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)， 因此在 決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)， 權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需 要特別關(guān)注的問(wèn)題。 在國(guó)外， 兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn) 的皿期臨床后才開(kāi)始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童， 并且很?chē)?yán)重又 沒(méi)有其他治療方法，美國(guó)食品與藥品管理局允許I期臨床試驗(yàn)真接從 兒童開(kāi)始， 即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下， 允許從兒童開(kāi)始藥理 評(píng)價(jià)。我國(guó)對(duì)此尚無(wú)明確規(guī)定。上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好， 都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹 中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)

15、目就直接被取消了。 2007 年， Merck 有四個(gè)三期臨床藥物失敗。能夠通過(guò)全部 3 期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來(lái)越少， 部分原因是開(kāi)發(fā) 出比市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物綜合評(píng)價(jià)更好的新藥越來(lái)越難。 而一個(gè)藥物從源 頭研發(fā)到 3 期臨床是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程。公開(kāi)數(shù)據(jù)表明，平） 。正 1 billion US dollars 均下來(lái)一個(gè)新藥要花費(fèi)約為十億美金（ 是因?yàn)樗幬镅邪l(fā)的耗資巨大， 大公司花不起那么多錢(qián)同時(shí)展開(kāi)多個(gè)項(xiàng) 目研究，小公司又沒(méi)有那么多的財(cái)力完成藥物研發(fā)的全部流程。 現(xiàn)在 的藥物研發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)是， 小公司反而能夠更好的找準(zhǔn)市場(chǎng)上的空缺， 開(kāi)發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。 這時(shí)大公

16、司通過(guò) 并購(gòu)小公司或者購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利（或者使用權(quán)） ，將這個(gè)項(xiàng)目買(mǎi)過(guò)來(lái)繼續(xù)開(kāi) 發(fā)。如果是購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利的情況， 則會(huì)根據(jù)這個(gè)項(xiàng)目最后能夠進(jìn)展到哪個(gè) 階段，完成后相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎(jiǎng) New drug application, 新藥申請(qǐng)（ 金”，叫做 milestone 。 ）NDA 完成所有 三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全 FDA 性和 有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門(mén)（C）提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一應(yīng)FDA頁(yè)，甚至更多！按照法規(guī)，份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá) 100000個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過(guò)多，而且6在有 許多不規(guī)

17、范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。中國(guó)藥監(jiān)局 也 在努力改進(jìn)工作，期望縮短審批時(shí)間。.批準(zhǔn)上市新藥申請(qǐng)一旦獲得藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)， 該新藥即可正式上市銷(xiāo)售，供醫(yī)生 和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門(mén)呈交有關(guān)資.料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。 對(duì)于有些藥物藥監(jiān) 部 門(mén)還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。如果能夠 走到這一步，那么暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。 從最開(kāi)始的備選化合物 走到這一步的藥物寥寥無(wú)幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂了。因?yàn)檫€有后面一步。IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測(cè)）藥物在大范圍人群應(yīng)用后，需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。藥監(jiān)部門(mén)要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)修訂藥物使用說(shuō)明書(shū)。 這一 階段研究還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有， 藥物配伍使用的研究，藥物使用 禁忌。如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服