普通口服固體制劑溶出曲線(xiàn)測(cè)定與比較指導(dǎo)原則

1、附件2普通口服固體制劑溶出曲線(xiàn)測(cè)定與比較指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中普通口服固體制劑溶出曲線(xiàn)測(cè)定方法的建立和溶出曲線(xiàn)相似性的比較。一、背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內(nèi)溶出和溶解對(duì)吸收具有重要影響。體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評(píng)價(jià)制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性、評(píng)價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性等。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線(xiàn)相似性的方法，評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。溶出曲線(xiàn)的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)

2、險(xiǎn)。二、溶出試驗(yàn)方法的建立溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力。可參考有關(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。（一）溶生儀溶生儀需滿(mǎn)足相關(guān)的技術(shù)要求，應(yīng)能夠通過(guò)機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對(duì)溶生儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。溶由試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇5075轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶由試驗(yàn)方法建立的過(guò)程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超由上述規(guī)定應(yīng)提供充分說(shuō)明。（二）溶生介質(zhì)溶生介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境

3、，選擇多種溶生介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。1 .介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同pH值溶由介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線(xiàn)。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿(mǎn)足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶生介質(zhì)進(jìn)行溶由曲線(xiàn)考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶生介質(zhì)。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶生介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶生介質(zhì)的制備方法見(jiàn)附件。當(dāng)采用pH7.5以上溶由介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶生介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。2 .介質(zhì)體積推薦選擇500ml、900m

4、l或1000mlo(三)溶由曲線(xiàn)的測(cè)定1 .溶由曲線(xiàn)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。2 .溶由曲線(xiàn)考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。(1)連續(xù)兩點(diǎn)溶生量均達(dá)85%以上，且差值在5%以?xún)?nèi)。一般在酸性溶生介質(zhì)(pH1.03.0)中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。(2)在其他各pH值溶由介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。(四)溶生條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶生介質(zhì)中平均溶生量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶生條件，直至由現(xiàn)一種溶生介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、

5、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01%1.0%（W/V）范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶生介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。（五）溶由方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、線(xiàn)性、范圍和耐用性等。三、溶由曲線(xiàn)相似性的比較溶由曲線(xiàn)相似性的比較，多采用非模型依賴(lài)法中的相似因子（f2）法。該法溶由曲線(xiàn)相似性的比較是將受試樣品的平均溶生量與參比樣品的平均溶生量進(jìn)行比較。平均溶生量應(yīng)為12片（粒）的均值。計(jì)算公式：Rt為t時(shí)間參比樣品平均溶生量；Tt為t時(shí)間受試樣品平均溶生量；n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。（一）采用相似因子（f2）法比較溶由曲線(xiàn)相似性的要求相似

6、因子（f2）法最適合采用34個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿(mǎn)足下列條件:1 .應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶生曲線(xiàn)進(jìn)行測(cè)定。2 .兩條溶由曲線(xiàn)的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶由量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶生量超過(guò)85%的時(shí)間點(diǎn)不超過(guò)1個(gè)。3 .第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶由結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)20%,自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶由結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)10%。（二）溶由曲線(xiàn)相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1 .采用相似因子（f2）法比較溶由曲線(xiàn)相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶由曲線(xiàn)相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶由曲線(xiàn)相似。2 .當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶生量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)

7、為溶由曲線(xiàn)相似。四、其他（一）溶由曲線(xiàn)相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。（二）當(dāng)溶由曲線(xiàn)不能采用相似因子（f2）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證。附：溶由介質(zhì)制備方法溶出介質(zhì)制備方法一、鹽酸溶液取表1中規(guī)定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml,搖勻，即得表1鹽酸溶液的配制pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2鹽酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70、醋酸鹽緩沖液取表2中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml,搖勻，即得。表2醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值3

8、.84.04.55.55.8醋酸鈉取樣量(g)0.671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取樣量(ml)22.620.514.03.02.12mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g(114ml)用水稀釋至1000ml,搖勻，即得。三、磷酸鹽緩沖液取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1000ml,搖勻，即得表3磷酸鹽緩沖液pH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.00.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.50.2mol/L