ckdmbd規(guī)范治療課件

1、ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療ckdmbd規(guī)范治療以往用語： “腎性骨病”和“腎性骨營養(yǎng)不良”，未能很好地包含鈣、磷代謝紊亂的內容。2005年在國際腎臟病一體化治療協(xié)調委員會（K/DIGO）召開的礦物質代謝及其骨病的會議上提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質和骨代謝異?！保–hronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disor

2、der，CKD-MBD）。ckdmbd規(guī)范治療K/DOQI & KDIGO透析病人生存質量指導（Kidney/Dialysia disease outcome quality initiative, K/DOQI) 美國腎臟基金會（NKF)全球改善腎臟病的預后（Kidney disease: improving global outcome, KDIGO) 是一個全球性的非營利性的基金會，致力于改善世界各地的腎臟疾病患者的護理和成果。 成立于2003年，作為一個獨立注冊的非營利基金會由國際板塊創(chuàng)建，是由NKF管理，通過世界各地促進協(xié)調，合作和一體通過世界各地促進協(xié)調，合作和一體化的措施，制定和

3、實施臨床實踐指南，來改善腎臟疾化的措施，制定和實施臨床實踐指南，來改善腎臟疾病的患者的治療和預后病的患者的治療和預后 ckdmbd規(guī)范治療腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類 2006年年KDIGO權威論述權威論述2003年年KDIGO成立成立2005年年9月于西班牙馬德里市召開了月于西班牙馬德里市召開了“腎性骨腎性骨營養(yǎng)不良定義、評估和分類營養(yǎng)不良定義、評估和分類 研討會研討會” 任務：任務： 1、制定腎性骨病臨床實用的定義及分類、制定腎性骨病臨床實用的定義及分類 2、制定腎性骨營養(yǎng)不良統(tǒng)一的組織學評估方、制定腎性骨營養(yǎng)不良統(tǒng)一的組織學評估方法和分類法和分類 3、

4、對能幫助判斷礦物質及骨代謝紊亂的血清、對能幫助判斷礦物質及骨代謝紊亂的血清標志物及影像學檢查進行評價標志物及影像學檢查進行評價 Moe S,et al.Kidney Int,2006,69,1945-1953 ckdmbd規(guī)范治療腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類 2006年年KDIGO權威論述權威論述會議推薦：會議推薦： 1、“腎性骨營養(yǎng)不良腎性骨營養(yǎng)不良”（renal steodystrophy） 是經骨組織形態(tài)學檢查，在測定骨轉是經骨組織形態(tài)學檢查，在測定骨轉換（換（T） 、骨礦化（、骨礦化（ M）及骨容量）及骨容量（V）指標基礎上，對慢性腎臟病骨）指標基礎

5、上，對慢性腎臟病骨病變進行的病理診斷病變進行的病理診斷ckdmbd規(guī)范治療腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類 2006年年KDIGO權威論述權威論述2.“慢性腎臟病慢性腎臟病-礦物質及骨異常礦物質及骨異?！保╟hronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的定義：由腎功能下降引起的礦物質和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。可有：1.生化改變：鈣、磷、PTH和VitD代謝異常。2.腎性骨?。汗堑霓D換、礦化、容量、線性生長或強度的異常。3.異位鈣化：血管或其他軟組織的鈣化。Moe

6、 S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病礦物質及骨代謝紊亂慢性腎臟病礦物質及骨代謝紊亂CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學改變 磷 鈣 維生素D 甲狀旁腺激素CKD-MBD腎性骨營養(yǎng)不良CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD生物化學改變之一 磷代謝ckdmbd規(guī)范治療正常磷代謝正常成人體內磷儲備為400-800g85%在骨骼中以羥磷灰石的形式存在14%在細胞內存在1%存在于細胞外血磷正常值范圍，2.54.5mg/dl(0.81-1.45 mmol/L)。嬰兒磷水平最高，年齡

7、增長血磷水平逐漸下降，至成年后穩(wěn)定。血液中磷 200mg左右ckdmbd規(guī)范治療正常磷代謝血清中測得磷的高低只是機體磷儲存當中一小部分的反映，不能完全代表全身磷儲備的狀態(tài)。磷和磷酸鹽通?？梢曰ブ福峭ǔＡ装藘煞N血清無機離子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷參與許多重要的生理活動，包括l骨骼形成、礦物質代謝l細胞膜磷脂構成l線粒體代謝的能量傳遞（ATP)ckdmbd規(guī)范治療磷的攝入磷幾乎存在于所有食物中。以美國飲食為例，平均每日飲食中含有磷酸鹽1000 1400mg食物當中只有60%70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周約有5000mg的磷進入到細胞外液中。ckdmbd規(guī)范治療磷

8、的排泄幾乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由糞便排出。絕大多數(shù)無機磷能夠自由被腎小球濾過，約7080%會被近曲小管重吸收，這里是腎臟磷排泄的最基本的調節(jié)點，其余2030%在遠曲小管重吸收。當腎臟排磷減少時糞便排磷就會增加。ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病磷代謝異常慢性腎臟病磷代謝異常當腎小球濾過率下降至5060ml/min/1.73m2時，腎臟對磷的清除功能開始下降。盡管磷水平在CKD34期（GFR 3060 至1530ml/min/1.73m2）的患者中可維持在正常范圍內，血清磷水平也在不斷攀升當GFR 在50和30ml/min/1.73m2之間維持血磷水平正常（盡管可能在上升過程中）是

9、以持續(xù)增高的PTH水平為代價的。ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病磷代謝異常慢性腎臟病磷代謝異常隨著CKD的進展，機體會達到一個新的穩(wěn)態(tài)，即血磷水平和PTH水平輕度增高的狀態(tài)。當GFR下降至2530 ml/min/1.73m2，大多數(shù)患者可出現(xiàn)單純性高磷血癥。ckdmbd規(guī)范治療磷與PTH腎功能減退后通過PTH水平的上升來保持磷水平的正常，這是繼發(fā)性甲狀腺機能亢進發(fā)生的主要機制。Slatopolsky等人通過腎切除狗的CKD模型當中發(fā)現(xiàn)的：l接受正常磷水平飲食的動物，磷排泄分數(shù)輕度增加，而PTH水平增加20倍l接受低磷飲食的動物，磷排泄分數(shù)沒有增加，PTH水平亦沒有增加。ckdmbd規(guī)范治療腎臟磷

10、排泄的調節(jié)腎臟磷排泄受到血磷變化的敏感調節(jié)，既往認為PTH、VitD是調節(jié)鈣磷代謝的主要激素，但是近年來對某些先天或后天低磷血癥的罕見疾病的研究發(fā)現(xiàn)存在著PTH、VitD以外的調節(jié)血磷的物質，統(tǒng)稱Phosphatonin(磷調素) 分泌型曲連蛋白4(s FRP-4) 細胞外基質磷糖蛋白(MEPE) 成纖維細胞生長因子23(FGF-23) ckdmbd規(guī)范治療成纖維細胞生長因子23(FGF-23)成纖維細胞生長因子家族的一員，分子量32,000db，主要產生于腎組織、骨細胞、成骨細胞FGF-23促進腎臟對磷的排泄通過直接作用于近曲小管，較少磷的重吸收；間接作用是抑制1-a羥化酶，減少VitD3的

11、合成，減少磷的重吸收。在慢性腎功能不全患者出現(xiàn)FGF-23的升高，往往伴隨著磷和PTH水平的升高ckdmbd規(guī)范治療高磷血癥及其調節(jié)血磷升高血磷升高1羥化酶活性羥化酶活性PTHFGF-231,25(OH)1,25(OH)2 2D D升高升高1,25(OH)1,25(OH)2 2D D下降下降腎臟磷排泄腎臟磷排泄刺激抑制ckdmbd規(guī)范治療CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生，PTH基因表達，促PTH分泌增加高血磷抑制腎臟1-a羥化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3對PTH的抑制作用高血磷可使鈣磷乘積增高，軟組織鈣化危險增加ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD生物化學改變之二 鈣代謝ck

12、dmbd規(guī)范治療正常鈣代謝正常鈣代謝成年人體內鈣主要存在于骨骼（99%）、軟組織（0.6%）及細胞外液中（0.1%）血鈣濃度為2.252.75mmol/L，范圍很窄正常人血清鈣包括 結合鈣，蛋白結合鈣，占4045% 離子鈣，占40-50%，生理學活性部分， 正常人離子鈣濃度1.251.5mmol/L 絡合鈣，如碳酸鈣、磷酸鈣、枸櫞酸鈣 等，占510%ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病鈣代謝異常慢性腎臟病鈣代謝異常與磷相似，在整個CKD過程至GFR降到30ml/ min/1.73m2時，血鈣水平一般維持在正常水平，但是代價是甲狀旁腺亢進。在CKD晚期，骨化三醇水平不足以維持腸道對鈣的吸收，即鈣吸收減

13、少。此時，多數(shù)CKD3-4期的患者，腎小管會最大程度重吸收鈣，尿鈣排出量很低。ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病鈣代謝異常慢性腎臟病鈣代謝異常正常人每日鈣攝入量2500mg 透析患者鈣代謝 攝入 飲食鈣500mg/日+含鈣磷結合劑1500mg/日=2000mg 約18-20%的鈣由腸道吸收，吸收的鈣量為400mg/日。 透析 血透 4小時2.5mEq/L鈣濃度透析液透析會吸收50mg。 腹透 2.5mEq/L鈣濃度腹透液會有輕度鈣丟失。 因此透析患者每日吸收鈣量為350-450mg。 排出 糞便和汗液每日排出鈣量為150-250mg 有殘余尿，每日50-100mg 透析患者會出現(xiàn)正鈣平衡（350-

14、450mg入，220-350mg出）在應用大多數(shù)形式的維生素D的患者，腸道吸收鈣量會增加，所以總鈣攝取量也會增加。ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD生物化學改變之三 維生素Dckdmbd規(guī)范治療腎臟病與維生素D代謝概念 前體及活性維生素D來源 皮膚 食物VitD 1-a羥化酶 1,25(OH)2D, 1-a羥化酶主要由腎臟近曲小管產生，因此慢性腎臟病患者必然出現(xiàn)1-a羥化酶的缺乏，進入導致活性維生素D的缺乏ckdmbd規(guī)范治療Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28ckdmbd規(guī)范治療1,25(OH)2D3的變化的變化eGFR (

15、mL/min/1.73 m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH (pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol (pg/mL)Stage 37.4 millionStage 25.7 millionStage 4300,000CKD Stage 15.6 million 2570targettargetMartinez et al. NDT 1996;11:22-28.N=150ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD生物化學改變之四 甲狀旁腺素ckdmbd規(guī)范治療甲狀旁腺素（PTH）甲狀旁腺素（parathyroid gland

16、，PTH）是含有84個氨基酸殘基的直鏈多肽，分子量為9500，其生物活性取決于氨基端的第1-27位氨基酸殘基。正常人血漿PTH的濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝內水解滅活，其代謝產物經腎排出體外。 ckdmbd規(guī)范治療甲狀旁腺激素生理學甲狀旁腺激素生理學PTH是體內維持血鈣穩(wěn)態(tài)的主要激素，總的效應是升高血鈣和降低血磷水平。摘除實驗動物的甲狀旁腺后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動物死亡。在人類，如在甲狀腺手術中不慎誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴重的低血鈣，神經和肌肉的興奮性異常增高，可發(fā)生手足搐搦，嚴重時可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。PTH維持鈣的穩(wěn)態(tài)

17、的機制包括：1）增加骨骼中礦物質溶解，釋放鈣和磷；2）增加腎臟對鈣的重吸收和磷的排泄；3）增加腎臟1羥化酶的活性；4）通過對合成骨化三醇的正性作用間接增加胃腸道對鈣和磷的吸收。ckdmbd規(guī)范治療甲狀旁腺激素生理學甲狀旁腺激素生理學PTH的分泌受到低鈣血癥、高磷血癥和骨化三醇缺乏的刺激。細胞外離子鈣濃度是最重要的影響因素上述三種因素在CKD患者都存在，但早期出現(xiàn)的高磷血癥是導致PTH升高的首要因素ckdmbd規(guī)范治療CKD患者患者PTH的變化的變化eGFR (mL/min/1.73 m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH (pg/mL

18、)1,25(OH)2D3Calcitriol (pg/mL)Stage 37.4 millionStage 25.7 millionStage 4300,000CKD Stage 15.6 million 2570targettargetMartinez et al. NDT 1996;11:22-28.N=150ckdmbd規(guī)范治療CKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化 K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002ckdmbd規(guī)范治療隨著隨著CK

19、D的進展的進展PTH、鈣和、鈣和磷的變化磷的變化Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502.*P 100 and CrCl 50-59, N = 1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl mL/mPTH, pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl mL/mmg/dLIonized CalciumPTH*Phosphorusckdmbd規(guī)

20、范治療血清磷水平與全因及心血管死亡率血清磷水平與全因及心血管死亡率from DOPPSAm J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.ckdmbd規(guī)范治療Vitamin D 水平與血透病人的早期死亡率水平與血透病人的早期死亡率*P0.05 for comparison of individual vitamin D levelvitamin D treatment groups with corresponding referent groups.Wolf M et al. Kidney International. Advance online publicat

21、ion, August 8, 2007. 1086420Odds ratio ofall-cause mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofCV mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofall-cause mortality1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)131086420Odds ratio ofCV mortality1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)13*RRR* 接受接受vit

22、amin D 治療治療 未接受未接受 vitamin D 治療治療ckdmbd規(guī)范治療生物化學異常結果的復合表現(xiàn)生物化學異常結果的復合表現(xiàn)臨床上，CKD-MBD各生化參數(shù)的關系非常復雜，死亡率相對危險性最大的屬于鈣磷水平都增高而全段PTH水平減低的情況。 相反，相對危險性最低的情況是鈣磷水平正常而全段PTH升高?？偟膩碚f，生化指標互相影響，互相關聯(lián)對死亡率的影響最大。因此，對某個患者綜合評估其異常生化結果是非常重要的，可遺憾的是，制定一個簡單的定式和法則卻不容易。ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD生物化學指標檢測時機ckdmbd規(guī)范治療DOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemia

23、AccessNutrition (00)Dialysis (01)*Anemia (01)*Access(01)*CKD class. (02)Bone/Mineral (03) Lipids (03)Htn (04)CV (05)Diabetes (07)Hep C (08)Bone/Mineral (09)19972005*updates1999ckdmbd規(guī)范治療CKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化 K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，20

24、02ckdmbd規(guī)范治療血清鈣磷血清鈣磷檢測時機檢測時機GFR降在60ml/min水平，血磷才明顯升高GFR降在30ml/min水平，血鈣才呈現(xiàn)異常ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-20093.1章章: :CKD-MBD的診斷的診斷: :生化異常生化異常3.1.1我們推薦CKD3期開始監(jiān)測血清鈣、磷、PTH和堿性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2. 對于CKD3期-5D患者血清鈣、磷和PTH的監(jiān)測頻率，可以根據(jù)其檢測的異常及嚴重性以及CKD進展的速度來決定（未分級）。ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-20093.1章章: :CKD-MBD的診斷的診斷: :生化異常生化異常3.1.3. 在CKD3期

25、5D的患者，我們建議檢測25羥維生素D (骨化二醇)水平，并根據(jù)基線水平和治療干預情況進行重復檢測（2C）。我們建議采用對一般人群建議的方法糾正維生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5. 在CKD3期5D的患者，我們建議對個體的血清鈣和磷的水平共同評估，來指導臨床治療，而不以鈣磷乘積(Ca X P)這個數(shù)學計算的結果指導臨床(2D)。ckdmbd規(guī)范治療血清25羥VD3目標值血清25羥VD3不應450pg/ml）PTH水平中度升高預示正常轉換骨病水平中度升高預示正常轉換骨病PTH低于目標值預示低轉換骨病低于目標值預示低轉換骨病 （透析病人（透析病人PTH65pg/ml）ckdmbd規(guī)范治療慢性

26、腎臟病礦物質及骨代謝異常慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學改變CKD-MBD腎性骨營養(yǎng)不良CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療ckdmbd規(guī)范治療腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類 2006年年KDIGO權威論述權威論述會議推薦：會議推薦： 1、“腎性骨營養(yǎng)不良腎性骨營養(yǎng)不良”（renal steodystrophy） 是經骨組織形態(tài)學檢查，在測定骨轉是經骨組織形態(tài)學檢查，在測定骨轉換（換（T） 、骨礦化（、骨礦化（ M）及骨容量）及骨容量（V）指標基礎上，對慢性腎臟病骨）指標基礎上，對慢性腎臟病骨病變進行的病理診斷

27、病變進行的病理診斷ckdmbd規(guī)范治療Classification of ROD Turnover High Normal LowMineralization Normal AbnormalVolume High Normal LowSlide courtesy of Susan Ottckdmbd規(guī)范治療腎性骨營養(yǎng)不良的分類腎性骨營養(yǎng)不良的分類分類原則 疾病名稱病理生理分類高轉換骨病低轉換骨病病理解剖分類纖維性骨炎無動力骨病 軟骨病病因學分類甲旁亢甲旁低等 活性VD缺乏鋁中毒ckdmbd規(guī)范治療Spectrum of Renal Osteodystrophy鈣鈣, Vitamin D PTH

28、高轉換型高轉換型低轉換型低轉換型Normal bone formation動力缺失型骨軟化Mild纖維性骨炎鋁混合型骨病300-400 pg/mLSherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.ckdmbd規(guī)范治療高轉運骨病高轉運骨病纖維性骨炎纖維性骨炎l成骨細胞活躍成骨細胞活躍大量骨樣組織形成，大量骨樣組織形成，并礦化成骨組織并礦化成骨組織l破骨細胞活躍破骨細胞活躍骨吸收增加，形成骨吸收增加，形成大量囊腔大量囊腔l纖維組織廣泛增生纖維組織廣泛增生 （

29、囊性）纖維性骨炎（囊性）纖維性骨炎ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-20093.2章：章：CKD-MBD的診斷：骨的診斷：骨3.2.1. 在CKD3期5D的患者，存在如下但不限于以下各種情況下，進行骨活檢是合理的：不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸鹽治療前（未分級）。（生化等檢查可以明確的骨病不行骨活檢）3.2.2. 有CKD-MBD證據(jù)的CKD3期5D患者，我們不建議常規(guī)進行BMD測定，因為不同于普通人群，BMD不能預測骨折風險，而且BMD不能預測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。3.2.3. 在CKD3期5D的患者，血清PTH或骨

30、特異性堿性磷酸酶測定可用于評價骨病，因為其水平的顯著增高或降低能夠預測潛在的骨轉化水平（2B）。ckdmbd規(guī)范治療橄欖球運動衫外觀帶 ckdmbd規(guī)范治療骨質稀少ckdmbd規(guī)范治療 骨吸收ckdmbd規(guī)范治療SCI 6.418分分ckdmbd規(guī)范治療Sagliker Syndrome: Uglifying Human Face Appearance in Late and Severe Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failureckdmbd規(guī)范治療Kidney International (2006) 70, 1358136

31、6骨折的發(fā)生率From DOPPSckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的血管鈣化慢性腎病病人的骨外鈣化可發(fā)生于很多部位，如角膜、關節(jié)周圍部位、呼吸系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)，但表現(xiàn)最為明顯的是血管系統(tǒng)的鈣化 ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的血管鈣化1979年，Ibels和同事們證明，與移植供體相比，腎移植受體的腎血管及髂血管的粥樣硬化及血管鈣化都更為明顯。而且，與供體相比，移植受體血管中層越厚，發(fā)生鈣化更明顯 透析

32、患者血管硬化程度及內膜增生程度與非透析但死于心臟事件患者相當，但是透析患者的血管鈣化更為明顯。而且，通過形態(tài)測量學發(fā)現(xiàn)這些動脈多表現(xiàn)為動脈中層的增厚 ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的血管鈣化血管平滑肌細胞分化至類成骨細胞可能是一個重要的啟動因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄積、炎癥因子及其他所謂的非傳統(tǒng)的心血管因子的升高都可能引起這種分化。一旦血管平滑肌細胞分化為類成骨細胞，它們可能會以一種類似骨細胞的形式礦化最終是否鈣化決定于局部促礦化因子（如鈣磷升高）和抗礦化因素（胎球蛋白A和基質Gla蛋白）的平衡，后者在尿毒癥患者往往水平較低。ckdmbd規(guī)范治療血管鈣化的機制血管鈣化的機制高

33、磷血癥高磷血癥高鈣血癥高鈣血癥Elevated Ca x P骨代謝異常骨代謝異常基質沉積基質沉積尿毒癥毒素尿毒癥毒素血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞成骨樣細胞成骨樣細胞刺激因子刺激因子Cbfa-1BMP-2鈣化抑制因子的缺失鈣化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrix Gla Protein血管鈣化血管鈣化骨喪失了對鈣磷緩沖的能力骨喪失了對鈣磷緩沖的能力 GRFGRF下降下降ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的血管鈣化1996年Braun發(fā)現(xiàn)血液凈化的病人血管鈣化程度是年齡相當患有普通腎病且經過血管成像證實患有冠心病的病人的兩倍到五倍。Goodman又證實，血液透析的兒童和年輕人的冠狀動脈也會發(fā)

34、生進一步鈣化，并且鈣化程度與含鈣的磷結合劑劑量及鈣磷乘積相關。幾乎50-60%的開始血透的患者都冠狀動脈鈣化的證據(jù)，70-80%的透析病人都有冠狀動脈鈣化的證據(jù)。ckdmbd規(guī)范治療導致CKD-MBD血管鈣化 的危險因素上述研究中所有的研究中共有的危險因素是患者年齡和透析齡絕大多數(shù)研究證實礦物質代謝紊亂包括高磷血癥、鈣磷乘積升高及磷結合劑導致的鈣負荷過重是冠狀動脈鈣化的危險因子。ckdmbd規(guī)范治療冠狀動脈鈣化與血透時間冠狀動脈鈣化與血透時間Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportion wi

35、th calcification04812162024Duration of dialysis (yrs)ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-2009 ：血管鈣化：血管鈣化3.3.1. 對于CKD 3期-5D患者，建議可以使用側位腹部X線片檢測是否存在血管鈣化，使用超聲心動圖檢測是否存在瓣膜鈣化，作為替代CT為基礎的成像檢查的合理選擇（2C）。3.3.2.建議將已知存在血管/瓣膜鈣化的CKD 3期-5D患者視為心血管的最高危人群（2A）。應用這一信息指導CKD-MBD的治療。ckdmbd規(guī)范治療血管鈣化與死亡率血管鈣化與死亡率鈣化積分: 0鈣化積分: 1鈣化積分: 2鈣化積分: 3鈣化積分: 4P

36、robability of SurvivalDuration of Follow-up (months)020406080Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001)ckdmbd規(guī)范治療動靜脈內瘺動靜脈內瘺(AVF)CTMSCTckdmbd規(guī)范治療X-線平片椎旁動脈鈣化積分線平片椎旁動脈鈣化積分 Abdominal Aorta calcification were meas

37、ured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240)Raggi et al. Kidney International 2007ckdmbd規(guī)范治療指南將超聲評價瓣膜鈣化的地位提升指南將超聲評價瓣膜鈣化的地位提升Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (Gen

38、eral Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification methodRaggi et al. Kidney International 2007ckdmbd規(guī)范治療升高升高 FGF-23 PTH 血磷血磷降低降低: : 活性維生素活性維生素D D 血鈣血鈣 冠狀動脈鈣化冠狀動脈鈣化 主動脈鈣化主動脈鈣化 異常鈣質沉積異常鈣質沉積 骨組織學異

39、常骨組織學異常 礦化礦化 轉換轉換 容量容量 骨密度減低骨密度減低Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.KDIGO Overview slide presentation at: 慢性腎臟病礦物質機骨代謝紊亂慢性腎臟病礦物質機骨代謝紊亂(CKD-MBD)ckdmbd規(guī)范治療慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的治療降低血磷調整血鈣應用活性維生素D鈣敏感受體激動劑甲狀旁腺酒精注射

40、術甲狀旁腺切除術ckdmbd規(guī)范治療降低血磷ckdmbd規(guī)范治療磷的目標值K/DOQIKDIGOCKD3-4維持正常值 2.7 4.6 mg/dl維持正常值2.7 4.6 mg/dlCKD5-5D3.55.5mg/dl 沒有給出CKD-5D期病人的血磷水平目標值，2C級建議為“降低以達到正常值” ckdmbd規(guī)范治療正常人磷的攝入磷幾乎存在于所有食物中。以美國飲食為例，平均每日飲食中含有磷酸鹽1000 1400mg食物當中只有60%70%的磷被吸收，每日800-900mg左右。ckdmbd規(guī)范治療CKD患者磷代謝患者磷代謝每次血液透析排磷約800mg， 相當于每天225-350mg。腹膜透析每

41、日排出300mg不限飲食，每日留存 900-300=600mg限制飲食，考慮營養(yǎng)需要，建議攝入900mg，吸收540mg，留存540-300=240mg所以常規(guī)透析對磷的清除是不夠的，高磷血癥需要“飲食限磷+磷結合劑+透析”的綜合處理ckdmbd規(guī)范治療降低血磷減少攝入減少腸道吸收增加透析對磷的清除ckdmbd規(guī)范治療降低高血磷治療飲食限磷限制飲食磷攝入量 當血清磷或（和）iPTH值超過目標值時，應限制飲食磷攝入量至8001000mg/d改善飲食結構-低磷食物1.限制蛋白質總量ckdmbd規(guī)范治療飲食限磷 磷是動植物細胞的固有元素之一，但是，蛋白質食物中的含磷量及磷吸收的比例差異都很大。植物源

42、性的食物含磷量高，但是攝入的磷需要植酸鹽酶才能分解，可是人體中又缺乏這種酶，因此植物源性食物蛋白中的磷吸收是不完全的。在一些加工的食物包括肉類、果醬、布丁、焦糖可樂以及許多快餐中也有特別添加的磷。聚磷酸鹽及焦磷酸鹽加工過的食物都能很快被吸收。一項隨即研究發(fā)現(xiàn)，不吃深加工過食物的透析病人，血清中磷水平較低 ckdmbd規(guī)范治療減少腸道磷吸收磷結合劑在腸道與食物中的磷結合，阻止磷的吸收l 鋁劑 l 含鈣磷結合劑l 不含鈣鋁的磷結合劑 ckdmbd規(guī)范治療不同類型的磷結合劑的比較Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.

43、Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.Binder優(yōu)點缺點含鋁的強效的神經毒性，骨病（骨軟化）含鈣的價格便宜，廣泛應用高鈣風險，作用不如鋁制劑強鹽酸思維拉姆Sevelamer減低了高鈣引起的血管鈣化，降低膽固醇和低密度脂蛋白作用中等，價格太高碳酸鑭強效的，減低了高鈣引起的血管鈣化價格太高，為稀有金屬，安全性有待進一步評價ckdmbd規(guī)范治療CaPO4PTH磷結合劑磷結合劑(含鈣的含鈣的)含鈣的磷結合劑有升高血鈣的風險ckdmbd規(guī)范治療Hyperca

44、lcemia 10.5 mg/dL (2.63 mmol/L)Kidney Int. 2002;62:245-252.ckdmbd規(guī)范治療碳酸鑭碳酸鑭（Lanthanum） Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102:c61-c71.Ca x P decreasedSerum phosphate decreased0501001502000497510112815401234567nCa x P (mM2) Weeks10.09.08.07.05.04.02.00.0012345913172125293337414549Modal use

45、 of lanthanum carbonate: 1,500 mg/dayModal use of calcium carbonate: 3,000 mg/dayWeeks on TreatmentSerum phosphate (mg/dL)Continued-lanthanum groupCalcium groupSwitch group (calcium to lanthanum)Comparator-controlled trial6.03.01.0ckdmbd規(guī)范治療磷結合劑的選擇K/DOQIKDIGOCKD3-4鈣（專家意見）3-4期：沒有優(yōu)先推薦CKD5-5D任何能夠有效降磷的藥

46、物都，但每日使用含鈣磷結合劑中活性鈣應小于1500mg，如果PTH150pg/ml或出現(xiàn)血管鈣化則需使用不含鈣的磷結合劑（專家意見） 對磷結合劑沒有特殊推薦（2B）。如果PTH低或動力缺失性骨病或血管鈣化應限制使用含鈣磷結合劑 ckdmbd規(guī)范治療增加透析對磷的清除每次血液透析排磷約800mg， 相當于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg如何增加血液透析對磷的清楚呢？如何增加血液透析對磷的清楚呢？ckdmbd規(guī)范治療ckdmbd規(guī)范治療正常磷代謝正常成人體內磷儲備為400-800g85%在骨骼中以羥磷灰石的形式存在14%在細胞內存在1%存在于細胞外血磷正常值范圍，2.54.5mg

47、/dl(0.81-1.45 mmol/L)。嬰兒磷水平最高，年齡增長血磷水平逐漸下降，至成年后穩(wěn)定。血液中磷 200mg左右ckdmbd規(guī)范治療透析液磷透析液磷每次透析清除的磷相當于把血液中的磷徹底清除了4次透析對磷的清除不夠主要是因為磷在體內的分布的問題，而不是透析清除效率的問題。在標準的透析過程中，清除磷效果最好的是透析剛開始階段，隨后迅速下降，清除效果的下降是因為血磷水平的迅速下降，而從細胞內及骨骼內流出較慢，這是制約磷的清除的主要因素，而不是透析膜（雖然也有一定的影響）的原因。 ckdmbd規(guī)范治療如何提高透析對磷的清除增加透析次數(shù)最為有效 3/周 540*7-800*3=1380mg

48、 4/周 540*7-800*4=580mg 6/周 540*7-800*6=-1020mg延長透析時間l增加血流量l高通量透析（增加5-10%）l血液透析濾過（增加15%）ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的治療降低血磷調整血鈣應用活性維生素D鈣敏感受體激動劑甲狀旁腺酒精注射術甲狀旁腺切除術ckdmbd規(guī)范治療調整血鈣血液透析患者高鈣、高磷、鈣磷乘積、iPTH升高均是心血管疾病的獨立危險因素，其中影響最大的是高鈣血癥高鈣血癥制約著高磷血癥、甲旁亢的治療高鈣血癥往往是醫(yī)源性的，腎科醫(yī)生有責任時刻提高警惕，盡量避免醫(yī)源性高鈣血癥的發(fā)生ckdmbd規(guī)范治療調整血鈣血鈣的目標值病人血清總鈣值應保持在

49、： 8.49.5 mg/dl（ 2.10 2.37mmol/L） 超過10.2mg/dl （2.54mmol/L）應與予治療ckdmbd規(guī)范治療透析液鈣濃度低鈣透析越來越成為趨勢ckdmbd規(guī)范治療CKD-MBD的治療降低血磷調整血鈣應用活性維生素D鈣敏感受體激動劑 降低PTH甲狀旁腺酒精注射術甲狀旁腺切除術ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-2009：異常異常PTH水平的治療水平的治療4.2.1. CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我們建議對于全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平超過正常上限的患者，應首先評價高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏的情況（2C）。4.2.2. CKD

50、 3-5期非透析患者在糾正了可變因素后，血清PTH仍進行性升高及持續(xù)高于正常值上限，建議給予骨化三醇或維生素D類似物治療（2C）。ckdmbd規(guī)范治療KDIGO-2009：異常異常PTH水平的治療水平的治療4.2.3. 建議血透患者的iPTH水平維持于正常值高限的大約二到九倍（2C）。4.2.4. 透析伴PTH升高的患者，建議給予骨化三醇或維生素D類似物，或聯(lián)合應用鈣敏感受體激動劑,以降低PTH水平（2B） 對于高鈣血癥的患者，推薦減量或停用骨化三醇或其他維生素D制劑（1B）。4.2.5. CKD 3-5D期伴嚴重甲狀旁腺功能亢進患者藥物治療無效時，建議行甲狀旁腺切除（2B）。 ckdmbd規(guī)

51、范治療活性維生素D治療甲旁亢機制直接作用：抑制甲狀旁腺細胞增殖；減少PTH合成和分泌；增加甲狀旁腺鈣敏感性間接作用：促進小腸鈣吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌ckdmbd規(guī)范治療活性VD3的應用適應證當iPTH水平超過CKD各期目標值時或（和）血清25羥VD3水平低于30ng/ml時（美）必須在校正后血清總鈣9.5mg/dl，血清磷4.6mg/dl條件下才能應用（美）、鈣磷乘積1000pg/ml，每次4.06.0ug 每周2次口服，夜間空腹，或透后靜注ckdmbd規(guī)范治療活性VD3的應用用法如果應用活性VD治療后發(fā)生如下情況：iPTH值低至各期目標值以下血清校正后血清總鈣9.5mg/dl

52、 血清磷4.6mg/dl需要及時停止活性VD治療，待上述各值恢復后，從半量開始再用活性VitD治療ckdmbd規(guī)范治療活性VitD3的應用目前存在的問題不檢測血清iPTH，凡慢性腎功能不全即用活性VD。此危害是：誘發(fā)無動力性骨病致成軟組織鈣化未將血磷水平及鈣磷乘積將達許可范圍，就給予活性VD治療不知道不同CKD分期病人，應用活性VD治療甲旁亢血清iPTH指標及治療目標值不同不知道沖擊治療劑量要參考血清iPTH水平決定ckdmbd規(guī)范治療01236.05.85.65.45.25.04.64.8Mean P (mg/dL) (95% CI)PhosphorusMonths After Initia

53、tion of IV Vitamin DCalcitriol (n = 2,667)Paricalcitol(n = 1,697)Doxercalciferol(n = 2,010)Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865. 0123400350300250200150100Mean iPTH (pg/mL) (95% CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4Mean Ca (mg/dL) (95% CI)iPTHCalciumVitamin D在抑制在抑制PTH的同時升高了鈣的同時升高了鈣, ,磷磷Months

54、MonthsMonthsckdmbd規(guī)范治療110110Vitamin D的利與弊的利與弊PTH reductionCa homeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascular calcificationckdmbd規(guī)范治療 CKD 3、4、5期的患者，血漿期的患者，血漿PTH超過目標范圍超過目標范圍 （3期期70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml ）治療前糾正鈣、磷水平異常，治療前糾正鈣、磷水平異常， 使使Ca P1000pg/ml,37ug，每周，每周23次，口服次，口服PTH 1000pg/ml, 46ug，每周，每

55、周2次（次（812ug/w）ckdmbd規(guī)范治療第1月第2月第3月目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對繼發(fā)性甲旁亢的療效杜學海等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234杜學海,張凌等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234ckdmbd規(guī)范治療III、劑量調整、劑量調整若若iPTH降低至目標范圍，可減少原劑量的降低至目標范圍，可減少原劑量的 25-50%，或隔日服用。根據(jù)，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調整劑量，水平調整劑量，最終選擇最小劑量維持最終選擇最小劑量維持PTH在目標范圍在目標范圍.若若iPTH水

56、平沒有明顯下降，則增加原來劑量的水平沒有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療。治療48周后周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應以最小的原則上應以最小的VitD3劑量，維持血劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標范圍，并避免不良反應。在合適的目標范圍，并避免不良反應。ckdmbd規(guī)范治療IV、目標范圍、目標范圍分期分期 PTH目標范圍目標范圍鈣、磷維持水平鈣、磷維持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37m

57、mol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)根據(jù)CKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTH維持相應目標范圍，同時血維持相應目標范圍，同時血Ca、P維持相應的正常水平維持相應的正常水平* 血鈣應以矯正鈣濃度為標準血鈣應以矯正鈣濃度為標準 矯正鈣血清總矯正鈣血清總Ca 0.8(4-白蛋白濃度白蛋白濃度g/dl)* CKD

58、5期患者期患者 血血Ca. P. 濃度應盡量接近目標值的低限為佳。濃度應盡量接近目標值的低限為佳。鈣磷乘積：鈣磷乘積： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) ckdmbd規(guī)范治療iPTH：150-300pg/mLCa: 8.4-9.5mg/dLP: 3.5-5.5mg/dLK/DOQI Clinical Practice GuidelinesiPTH：60-180pg/mL Ca:8.4-10.0 mg/dL P: 3.5-6.0mg/dL JSDT guideline 2006針對CKD5期ckdmbd規(guī)范治療V、監(jiān)測、監(jiān)測CKD分分期期監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率PTHCaP3、4期期6月內月內 至少至少1次次/3月月6月后月后 1次次/3月月3月內月內 1次次/月月3月后月后 1次次/3月月3月內月內 1次次/月月3月后月后 1次次/3月月5期期3月內月內 至少至少1次次/月月3月后月后 1次次/3月月1月內月內 1次次/2周周1月后月后 1次次/月月1月內月內 1次次/2周周1月后月后 1次次/月月治療的初期，治療的初期，PTH尚未