磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

1、磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)【出處】 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期【中文正文】        目前已知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素共同導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療2型糖尿病的新藥也隨著對(duì)此病發(fā)病機(jī)制、病理生理認(rèn)識(shí)的深入而相繼出現(xiàn)?；请孱?lèi)藥物作為最早發(fā)現(xiàn)和最為廣泛使用的口服降糖藥物，考慮到中國(guó)患者明顯肥胖、胰島素抵抗為主者較少以及藥物的價(jià)格因素，這類(lèi)藥物非常適合中國(guó)國(guó)情。近年來(lái)磺脲類(lèi)藥物的新品種、新劑型不斷出現(xiàn)，例如每天一次的控釋片、緩釋片的出現(xiàn)

2、，既降低了服用劑量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲類(lèi)降糖藥的種類(lèi)、作用特點(diǎn)、分子機(jī)制、降糖效果及安全性等方面作一綜述。1   磺脲類(lèi)藥物的發(fā)展歷史       歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物的降糖潛能。1942年法國(guó)Montpellier大學(xué)內(nèi)科醫(yī)師Janbon觀察到傷寒癥患者在用一種磺胺抗菌藥治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，同校的藥理學(xué)家Loubatiere隨即進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再給予磺胺類(lèi)藥物，血糖卻沒(méi)有下降，提示此類(lèi)藥物需要經(jīng)過(guò)胰島來(lái)發(fā)揮作用。1955年Franke和Fuc

3、hs在試驗(yàn)一新型改良磺胺(Carbutamide)時(shí)發(fā)現(xiàn)該磺胺藥能導(dǎo)致震顫、出汗等低血糖反應(yīng)。1955年至1966年間第一代磺脲類(lèi)降糖藥經(jīng)研制被用于臨床，它們包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲為代表的第二代磺脲類(lèi)藥物先后被發(fā)現(xiàn)并廣泛使用至今，它們包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類(lèi)藥物與第二代磺脲類(lèi)藥物比較，前者對(duì)磺脲類(lèi)受體(SUR)的親和力低，脂溶性差，細(xì)胞膜的通透性差，需口服較大劑量(數(shù)百數(shù)千毫克)才能達(dá)到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲類(lèi)藥物氯磺丙脲相對(duì)于第二代磺脲類(lèi)藥物其所引起的低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率高

4、，因而現(xiàn)在第一代磺脲類(lèi)藥物臨床使用較少。目前國(guó)內(nèi)常用的磺脲類(lèi)藥物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片為中長(zhǎng)效制劑，降糖作用較強(qiáng)；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時(shí)間較短。大部分磺脲類(lèi)藥物均經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經(jīng)膽道排出，大約5經(jīng)腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲類(lèi)藥物的藥理作用特點(diǎn)見(jiàn)表1。2    磺脲類(lèi)藥物的降糖機(jī)制21    胰腺內(nèi)作用機(jī)制現(xiàn)已清楚，促使細(xì)胞KATP關(guān)閉是胰島素釋放的主要機(jī)制，磺脲類(lèi)藥物以及葡萄糖(通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、氧化代謝產(chǎn)生ATP)均可通過(guò)此

5、機(jī)制刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素。近年來(lái)對(duì)磺脲類(lèi)藥物刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)也不斷深入和完善，包括以下兩條途徑。211   依賴(lài)ATP敏感的鉀離子通道(K ATP)的途徑磺脲類(lèi)藥物通過(guò)特異性結(jié)合于細(xì)胞膜上的SUR，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K 外流受阻，因而胞內(nèi)K 升高，細(xì)胞膜去極化，從而觸發(fā)L-型電壓依賴(lài)的Ca2+ 通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。這一過(guò)程可能由Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶(CaMK)介導(dǎo)。212   不依賴(lài)KATP 通道的途徑 近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)磺脲類(lèi)藥物并不局限于與細(xì)胞膜上的SU

6、R結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)3 H標(biāo)記的格列美脲和3 H標(biāo)記的格列本脲還可與細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種名為65KD的蛋白結(jié)合。通過(guò)對(duì)細(xì)胞的電壓鉗研究還證實(shí)，磺脲類(lèi)藥物可不通過(guò)關(guān)閉KATP 而直接加強(qiáng)Ca2+依賴(lài)的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類(lèi)藥物具有不依賴(lài)KATP通道的促胰島素分泌作用。Ren-strom等最近闡述了其作用的分子模式：分泌顆粒內(nèi)pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的v-型質(zhì)子泵(v-H+ -ATPase)負(fù)責(zé)將H+ 泵人分泌顆粒內(nèi)使顆粒內(nèi)環(huán)境酸化，這一過(guò)程需要顆粒膜上的CIC-3氯離子通道同時(shí)將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)人顆粒內(nèi)以保持電中性?；请孱?lèi)藥物與胰島素分泌顆粒膜上的6

7、5KD受體蛋白(gSUR)結(jié)合后，引起與之偶聯(lián)的CIC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H-ATPase協(xié)同作用，分別將細(xì)胞漿中的Cl-和H+轉(zhuǎn)運(yùn)人分泌顆粒內(nèi)，使顆粒內(nèi)的微環(huán)境極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。見(jiàn)圖1。22   胰外作用機(jī)制 磺脲類(lèi)藥物除對(duì)細(xì)胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)磺脲類(lèi)藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加l0 52(平均29)，但也有研究者認(rèn)為此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。總體看來(lái)不同磺脲類(lèi)藥物可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用，但大多數(shù)磺脲類(lèi)藥物需在較高血藥濃度時(shí)才具有此作用，可能并不具有實(shí)際臨床意義。

8、大量研究報(bào)道格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細(xì)胞內(nèi)特異的蛋白磷酸化酶而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)41的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3活性，從而促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用。其胰外作用分子模式為：格列美脲以一種不可飽和的和時(shí)間依賴(lài)的方式直接插入脂肪細(xì)胞，肌細(xì)胞細(xì)胞膜上的CaveolaeDIGs(CaveolaeDetergent-insolubleglycolipid-enriched rafts)區(qū)，通過(guò)直接影響DIGs的結(jié)構(gòu)組成和(或)通過(guò)誘導(dǎo)糖基磷脂酰肌醇(GPt)一磷脂酶C(PLC)的激活使GPI一脂質(zhì)蛋白從DIGs釋放，

9、進(jìn)而引起特異性的DIGCaveolae成分的重新分布。結(jié)果，?；姆鞘荏w酪氨酸激酶(non-RTK)，例如pp59Lyn ，從Caveolin(一種29 ku的膜蛋白)分離并遷移至細(xì)胞膜的非DIG區(qū)而被解除抑制。這些過(guò)程伴隨著Caveolin的酪氨酸磷酸化，這進(jìn)一步使pp59Lyn和Caveolin間的相互作用失去穩(wěn)定或抑制它們重新結(jié)合。被活化non-RTK使胰島素受體底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而發(fā)動(dòng)代謝性的擬胰島素信號(hào)，通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路沿著IRS下游的胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)傳向脂質(zhì)和糖原合成途徑及GLUT4轉(zhuǎn)位裝置。3   磺脲類(lèi)藥物的藥效

10、31   降糖作用 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明磺脲類(lèi)藥物刺激胰島素釋放的量可達(dá)非藥物刺激的2倍左右，雖然各種磺脲類(lèi)藥物降糖作用的強(qiáng)度有所不同，但經(jīng)調(diào)整劑量后，每片磺脲類(lèi)藥物的降糖效果基本相當(dāng)?；请孱?lèi)藥物的降糖幅度與起始治療時(shí)患者的空腹血糖(FPG)水平直接相關(guān)。對(duì)于起始治療時(shí)糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)<10 、FPG在200 mgdl(1 mgdl= 00555 mmolL)左右的2型糖尿病患者，磺脲類(lèi)藥物可使其FPG降低6070 mgdl，HbAlc降低15 20。磺脲類(lèi)藥物的日劑量范圍較大，在一定劑量范圍內(nèi)，其降糖作用呈劑量依賴(lài)性，但也取決于患者尚存的胰島功能，一旦超

11、過(guò)最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強(qiáng)，而副反應(yīng)明顯增加。例如普通劑型的格列吡嗪最大允許劑量可達(dá)30 mgd；格列吡嗪控釋片(最大劑量為20 mgd)能使藥物在24 h內(nèi)以較低濃度持續(xù)釋放，可維持血藥濃度50300gL，恰好在格列吡嗪的有效血藥濃度范圍內(nèi)。FPG<250 mgdl、有較好的胰島功能、新診斷的糖尿病患者、胰島細(xì)胞抗體或谷氨酸脫羧酶抗體陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲類(lèi)藥物的反應(yīng)良好。32   葡萄糖依賴(lài)的降糖作用 磺脲類(lèi)藥物對(duì)胰島J3細(xì)胞的刺激效應(yīng)在一定程度上還受血糖濃度的影響，即所謂的“葡萄糖依賴(lài)作用”。實(shí)驗(yàn)證實(shí)磺脲類(lèi)藥物在較低濃度時(shí)，在不同的血糖水平其刺激胰島素

12、分泌的強(qiáng)度可有差別?，F(xiàn)有的資料顯示格列吡嗪控釋片和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時(shí)，每日口服一次維持24 h較低的血藥濃度，由于它們刺激胰島素的分泌還與進(jìn)餐有關(guān)，因而可獲得與普通劑型和格列本脲相似或更穩(wěn)定的血糖控制，低血糖事件的發(fā)生也少。另外，隨著對(duì)胰島素分泌時(shí)相的深入研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是靜脈注射葡萄糖后的第一時(shí)相胰島素分泌，還是進(jìn)餐后的早期時(shí)相胰島素分泌均與刺激后的血糖水平之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系。不幸的是幾乎所有的糖耐量減低(IGT)者和糖尿病患者的早期時(shí)相胰島素分泌均消失，以恢復(fù)胰島素生理分泌模式為目的的治療手段可有效減輕2型糖尿病患者餐后血糖的上浮，也有可能預(yù)防IGT發(fā)展到糖尿病?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示

13、第二代磺脲類(lèi)藥物中的格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類(lèi)促分泌劑可以改善負(fù)荷后早期時(shí)相胰島素分泌。33   其他作用心、腦血管事件是2型糖尿病患者的主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而磺脲類(lèi)藥物是否也能改善這些危險(xiǎn)因子?已有的大多數(shù)研究顯示磺脲類(lèi)藥物對(duì)血脂無(wú)明顯影響或有較輕的改善作用，如甘油三酯(TG)水平下降，這種效應(yīng)可能是繼發(fā)于血糖下降的間接作用的結(jié)果。格列吡嗪和格列齊特對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)(纖溶酶原，纖溶酶原激活物抑制劑-1)的影響研究結(jié)果不盡一致，因此它們對(duì)大血管病變的益處尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究確認(rèn)。34 聯(lián)合用藥 使用磺脲類(lèi)藥物治療血糖控制不能達(dá)標(biāo)

14、時(shí)，可以聯(lián)合使用雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素。同一患者一般不同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用兩種磺脲類(lèi)藥物，也不同時(shí)用磺脲類(lèi)及格列奈類(lèi)非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑。已有證據(jù)表明及時(shí)聯(lián)合應(yīng)用格列酮類(lèi)可顯著減少磺脲類(lèi)藥物的繼發(fā)失效。35   磺脲類(lèi)藥物失效 大約10的糖尿病患者在開(kāi)始使用磺脲類(lèi)藥物治療時(shí)血糖不能控制(FPG>250 mgdl或FPG下降<20 mgd1)，稱(chēng)為磺脲類(lèi)藥物原發(fā)性失效。有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失，稱(chēng)為磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效，每年發(fā)生率5 10 ，大約10年后絕大多數(shù)磺脲類(lèi)藥物治療患者需同時(shí)合用另外一類(lèi)降糖藥或胰

15、島素。繼發(fā)性失效不僅發(fā)生于磺脲類(lèi)藥物，雙胍類(lèi)藥物的繼發(fā)失效每年發(fā)生率也約5 10。繼發(fā)失效的主要原因?yàn)镴3細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對(duì)胰島素抵抗不能緩解。聯(lián)合用藥可以減少繼發(fā)性失效的發(fā)生率，如和雙胍類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)、胰島素合用。36   磺脲類(lèi)藥物的選藥原則 (1)可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(lèi)，如格列吡嗪、格列喹酮。(3)輕 中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。(4)病程較長(zhǎng)、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中一長(zhǎng)效類(lèi)藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片)。4 安全性41 &#

16、160; 低血糖反應(yīng) 磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率低，約2 5，第二代磺脲類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較第一代更低一些?；请孱?lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低血糖癥，增加磺脲類(lèi)藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡、飲酒、肝腎疾病、多種藥物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲為長(zhǎng)效磺脲類(lèi)藥物，格列本脲的代謝產(chǎn)物也具降糖活性，兩者均由腎臟排泄，因此在老年患者中尤其是合并有腎功能減退患者中?？梢饑?yán)重而持久的低血糖反應(yīng)。格列美脲和格列吡嗪控釋劑也為長(zhǎng)效制劑，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴(lài)的降糖作用，低血糖發(fā)生率較格列本脲顯著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用時(shí)間均較短，且格列喹酮只有5經(jīng)腎排泄，因而老年人使用較為安全，但

17、應(yīng)注意部分格列吡嗪在消化道進(jìn)行腸肝循環(huán)，肝功能不全時(shí)其作用時(shí)間延長(zhǎng)。42   體重增加 另一令人關(guān)注的問(wèn)題是長(zhǎng)期使用磺脲類(lèi)藥物過(guò)程中的體重增加。臨床研究表明格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲類(lèi)藥物低。43   其他不良反應(yīng) 磺脲類(lèi)藥物其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌而導(dǎo)致低鈉血癥和水潴留。44   禁忌癥和注意事項(xiàng) 磺脲類(lèi)藥物禁忌癥：l型糖尿病患者不可使用；急性嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷或糖尿病急性并

18、發(fā)癥者；嚴(yán)重的肝、腦、心、腎、眼等并發(fā)癥者?；请孱?lèi)藥物使用注意事項(xiàng)：妊娠和哺乳婦女需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類(lèi)藥物劑量要酌情調(diào)整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用；對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用。5   磺脲類(lèi)藥物治療與微血管病變及心血管事件       長(zhǎng)程磺脲類(lèi)藥物治療嚴(yán)格控制血糖可降低糖尿病微血管病變的發(fā)生率。按英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)經(jīng)驗(yàn)，在中位數(shù)l1年的治程中，磺脲類(lèi)(氯磺丙脲、格列本脲)強(qiáng)化治療組與傳統(tǒng)治療組相比較，中位數(shù)HbA1C分別為70及79 ，視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的

19、相對(duì)危險(xiǎn)度降低25，有顯著性差異；心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)性于強(qiáng)化治療組亦下降了l2，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0052)，提示為降低糖尿病患者冠心病事件需同時(shí)控制多重危險(xiǎn)因素，尤其是血脂異常。鑒于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞上存在有ATP敏感的鉀離子通道(SUR2A，SUR2B)，其生理功能為在缺血、缺氧時(shí)該通道開(kāi)放，可降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管，磺脲類(lèi)藥物的藥理作用為使SUR關(guān)閉，因而此類(lèi)降糖藥對(duì)心血管事件是否有潛在的不利影響，以及不同磺脲類(lèi)藥物對(duì)胰島細(xì)胞上SUR1以及心肌、血管細(xì)胞中SUR2A、SUR2B的作用是否有差別等問(wèn)題受到關(guān)注。在體外試驗(yàn)中，由于所用的細(xì)胞類(lèi)型(不同動(dòng)物的心肌、血管或組裝K

20、ATP 的卵母細(xì)胞膜夾片)的差別和測(cè)定SUR功能方法的不同(受體親和力、微電流變化)，其結(jié)果不盡相符；體外實(shí)驗(yàn)與人體實(shí)驗(yàn)所見(jiàn)也有矛盾?？偟膩?lái)說(shuō)，在體外實(shí)驗(yàn)中，格列齊特、格列吡嗪、甲磺丁脲對(duì)細(xì)胞SUR1的選擇性較格列本脲為強(qiáng)，在細(xì)胞膜夾片電流變化研究中，格列本脲與格列美脲結(jié)果相仿；而在人體心中缺血預(yù)適應(yīng)研究以及前臂血流灌注變化研究中，格列美脲明顯優(yōu)于格列本脲，對(duì)心血管細(xì)胞KATP 的開(kāi)放無(wú)不利影響。其他磺脲類(lèi)藥物對(duì)人體心臟缺血預(yù)適應(yīng)的影響如何尚有待明確。       從臨床已有的研究結(jié)果探討，前已述及UKPDS研究認(rèn)為磺脲類(lèi)藥物對(duì)心臟事

21、件并無(wú)不利影響，磺脲類(lèi)藥物強(qiáng)化血糖控制組心肌梗死發(fā)生率低于傳統(tǒng)治療組。澳大利亞MONICA多中心研究顯示，發(fā)生急性心肌梗死的2型糖尿病患者中，事件發(fā)生前用格列本脲、格列齊特或胰島素治療的亞組病死率并無(wú)差別。       另一方面，Mayo Clinic報(bào)道急性心肌梗死后做直接球囊血管成形術(shù)的糖尿病患者中，用磺脲類(lèi)藥物治療者較未用磺脲類(lèi)藥物者早期病死率明顯升高，為一獨(dú)立因素，而住院期間出現(xiàn)的室性心律失常及后期不良事件的發(fā)生與磺脲類(lèi)藥物的應(yīng)用不相關(guān)。       以上資料表明，對(duì)

22、于一般未發(fā)生心臟事件的2型糖尿病患者，根據(jù)病情選用磺脲類(lèi)藥物治療是安全的；對(duì)于有心血管病高危因素的患者或以往已發(fā)生過(guò)心肌梗死者，如用磺脲類(lèi)藥物宜選擇格列美脲、格列齊特或格列吡嗪，而不用格列本脲；對(duì)發(fā)生急性心肌梗死的患者，在急性期盡可能用靜脈滴注胰島素控制高血糖，繼之以皮下注射胰島素，急性期過(guò)后，如按糖尿病病情擬用磺脲類(lèi)藥物者，選擇同上。6   小結(jié)       經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，磺脲類(lèi)藥物已成為口服降糖藥家族中成員最多的一族，各種磺脲類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效、不良反應(yīng)等諸多方面均存在差異。磺脲類(lèi)藥物可作為非超重肥

23、胖2型糖尿病患者的一線用藥，所有2型糖尿病患者如果單藥治療未能達(dá)標(biāo)或失效可與胰島素雙胍胰島素增敏劑聯(lián)合使用。主要參考文獻(xiàn)1 Matthaei S，Stumvoll M，Kellerer M，et a1Pathophysiology and pharmacological treatment ofinsulinresistanceEndocrRev，2000，21：585-6182 Peter P，F(xiàn)rank R，Nick G，et a1Sulfonylurea stimulation of insulin secretionDiabetes，2002，51(Suppl 3)：$368$3763

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