保肝藥物在門靜脈高壓癥犬與正常犬肝血藥濃度差異及其臨床意義(

1、    保肝藥物在門靜脈高壓癥犬與正常犬肝血藥濃度差異及其臨床意義(1)     目的 探討保肝藥物在門靜脈高壓癥犬和正常犬的肝血藥濃度的差異，揭示門靜脈高壓條件下常規(guī)保肝治療效果不佳的部分原因，并提出相應(yīng)的改進(jìn)方法。方法 本地健康犬10只采取自身對照的方法，對比門靜脈高壓模型前后外周靜脈及肝動脈給藥外周血藥濃度及肝血藥濃度的差異，計算藥時曲線下面積（areaunder curve，AUC）。結(jié)果 對于正常犬經(jīng)外周靜脈給藥，其外周血藥濃度與肝血藥濃度基本一致；經(jīng)外周靜脈（頭靜脈）給藥正常犬的肝血AUC是門靜脈高壓犬

2、的2.78倍；門靜脈高壓犬經(jīng)肝動脈給藥其肝血AUC是經(jīng)頭靜脈給藥的3.76倍。結(jié)論 門靜脈高壓癥條件下，通過外周靜脈常規(guī)劑量治療不能持續(xù)有效地達(dá)到肝血藥治療濃度，經(jīng)肝動脈給藥是一條可行的給藥途徑。        關(guān)鍵詞 門靜脈高壓；動物模型；犬    Difference of medicine consistency of blood in liver between the portal hypertension and normal canines and clinic

3、al value    Abstract Objective To explore the difference of protective liver medicines consistency in liver between the portal hypertension (PH) and normal canines，and demonstrate the reasons that the curative effect of difference of protective liver medicine isnt well under the

4、situation of portal hypertension.Methods To contrast the medicine consistency of blood in liver injected by vein of head and hepatic artery before and after PH canines model and calculate the areaunder curve.Results The medicine consistency of blood in liver as same as in vein injected by head vein.

5、It is 2.78 times that the medicine consistency of blood in liver of normal canine injected by vein of head contrast with the PH canine，while it is 3.76 times that the medicine consistency of blood in liver of PH canine injected by hepatic artery contrast with the head vein.Conclusion Under the situa

6、tion of PHT，to provide routine medicine by peripheral vein cant make the medicine consistency of blood in liver reach the effective dosage，but the medicine injected by hepatic artery is a hopeful way.    Key words portal hypertension；disease model；canine    &#

7、160;   在我國門靜脈高壓癥（PH）病人中90是由于肝臟疾病引起，其中肝硬化最為常見1。引起肝硬化的原因很多，病因治療必不可少，各種保肝藥物的治療也是重的環(huán)節(jié)。但是臨床中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)很多保肝藥物對于急性肝損傷有很好的輔助療效，但對PH患者的保肝治療并未有預(yù)期效果。本研究選用了臨床常用效果較好的保肝藥物還原型谷胱甘肽2通過PH動物疾病模型對上述現(xiàn)象做了初步探討，旨在揭示其中部分原因。        1 材料與方法      

8、  1.1 實驗動物及分組 西安地區(qū)健康雜種犬10只（由西安交通大學(xué)實驗動物中心提供），體重（17.38±2.12）kg，實驗前肝臟活檢無病變，AST、ALT、白蛋白、球蛋白均正常。采取自身對照分組，造模前均為正常犬組，造模后為PH犬組。    1.2 試劑 還原型谷胱甘肽（GSH）由重慶藥友制藥有限公司友情提供。谷胱甘肽檢測試劑盒購自南京建成生物有限公司。    1.3 麻醉及造模方法 動物術(shù)前晚禁食。2.5硫噴妥鈉1ml/kg靜脈注射麻醉，上肢建立靜脈通道。犬開腹后，先不進(jìn)行任何操

9、作。其中5條犬經(jīng)外周靜脈（頭靜脈）推注GSH 30mg/kg0.9生理鹽水共20ml，20min推完。以推完瞬間計為0時刻，每隔10min分別從肝臟左前葉和胃網(wǎng)膜靜脈抽血1ml肝素抗凝管保存，以1h為限，各為7次。另外5條犬，經(jīng)胃網(wǎng)膜右動脈肝動脈置泵后，經(jīng)泵推注GSH 30mg/kg 0.9%生理鹽水共20ml，20min推完。同樣以上述方法采取血樣。上述操作完成后，采用縮窄門靜脈主干1/2加絲線慢性栓塞法制備肝前性門靜脈高壓模型3，并于腸系膜上靜脈分支插管至門靜脈以腋中線為“0”點，測量門靜脈壓力。造模3周后待模型成功后，再次測量門靜脈壓力并按上述方法分別測量PH犬經(jīng)外周靜脈及肝動脈給藥的肝

10、血藥濃度。    1.4 觀察指標(biāo)及方法 （1）PH模型門靜脈壓力（portal vein pressure，PVP）及一般情況；（2）正常犬經(jīng)頭靜脈給藥肝臟GSH的血藥濃度和外周血藥濃度變化，采用紫外線分光光度法測定給藥后不同時刻肝臟及外周血中GSH的濃度變化繪制藥時（簡稱CT曲線）曲線，計算曲線下面積(areaunder curve，AUC)；（3）PH犬經(jīng)頭靜脈及肝動脈給藥肝臟GSH的血藥濃度變化，同樣繪制CT曲線，計算曲線下面積。    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±

11、s）表示，用SPSS10.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間比較采用t檢驗。    2 結(jié)果        2.1 門靜脈高壓模型PVP及一般情況 實驗犬術(shù)前PVP為（1.33±0.28）kPa，術(shù)后3周為（2.83±0.66）kPa，有極其顯著的差異（P<0.01）。制備門靜脈高壓模型后犬的精神、飲食、活動均較術(shù)前有所減低，體重平均下降1.2kg。出現(xiàn)嘔吐有4只，腹瀉5只，黑便3只，少量腹水7只。術(shù)前均無腹壁靜脈曲張，術(shù)后2周開始出現(xiàn)24條，直徑0.30.6cm

12、，出現(xiàn)率100%。        2.2 正常犬經(jīng)頭靜脈給藥外周血藥濃度和肝血藥濃度的變化 正常犬經(jīng)頭靜脈給藥后其外周血與肝血的血藥濃度的變化趨勢基本一致，其血藥峰值濃度相差不大，60min血藥濃度基本相等，AUC的比值1.121(P>0.05)。其血藥濃度變化情況及CT曲線分別見圖1和表1。    2.3P<0.05）AUC曲線下面積計算方法采用辛卜生(Simpson)公式法4，并且只有前10min PH犬的肝血濃度曲線與正常犬重疊。其血藥濃度變化情況及CT曲線

13、分別見圖2和表2。             摘目的探討保肝藥物在門靜脈高壓癥犬和正常犬的肝血藥濃度的差異，揭示門靜脈高壓條件下常規(guī)保肝治療效         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請聯(lián)系我們。圖1 正常犬經(jīng)頭靜脈注射GSH的肝血藥濃度和外周血藥濃度

14、的CT曲線表1 正常犬經(jīng)頭靜脈給藥外周血藥濃度和肝血藥濃度 （x±s，mg/ml）注：與外周血GSH血藥濃度相比，*P>0.05 圖2 正常犬與PH犬經(jīng)頭靜脈注射GSH的肝血藥濃度的CT曲線    表2 正常犬與PH犬經(jīng)頭靜脈注射GSH的肝血藥濃度變化 （x±s，mg/ml）注：與正常犬比較，P<0.05    2.4P<0.05)。其血藥濃度變化情況及CT曲線分別見圖3和表3。 圖3 PH犬經(jīng)頭靜脈及肝動脈注射GSH的肝血藥濃度CT曲線表3 PH犬經(jīng)頭靜脈及肝動脈注射GSH的

15、肝血藥濃度變化 （x±s，mg/ml）注：與頭靜脈注射GSH的肝血藥濃度相比，*P<0.053 討論        在肝硬化門靜脈高壓時，存在內(nèi)臟高血流動力學(xué)狀態(tài)，這是由于內(nèi)臟小血管阻力下降，內(nèi)臟小動脈擴(kuò)張，經(jīng)內(nèi)臟動脈流入門靜脈系統(tǒng)的血流量(portal venous inflow，PVI)增加的結(jié)果。但是由于門靜脈的阻力增加，大量的側(cè)支分流，門靜脈入肝血流一定是減少的，肝動脈血流代償增加以彌補(bǔ)一定的入肝血流減少。除外慢性肝病病因難以徹底祛除使保肝治療效果較差這一原因，上述血流動力學(xué)的改變，使很多保

16、肝藥物經(jīng)口服或靜脈注射后不能有效地到達(dá)肝臟保持一定的藥物濃度，而藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度與其在作用部位的濃度密切相關(guān)5，因此治療效果就不盡如人意。        本實驗中正常犬經(jīng)頭靜脈給藥后，分別測量肝血藥濃度和外周血藥濃度。發(fā)現(xiàn)它們的差距不大，AUC也基本相等，說明正常犬由于肝臟的血流動力學(xué)正常，肝臟灌注良好，藥物很快就可以達(dá)到與外周血相同的血藥濃度。同樣經(jīng)頭靜脈給藥正常犬和PH犬的肝臟血藥濃度AUC面積之差達(dá)2.78倍，可以說明保肝藥物對急性肝損傷效果較好而對PH患者較差的部分原因。急性肝損傷的患者只有短暫的門靜脈壓

17、力升高，其血流動力學(xué)基本正常，因此可以保證門靜脈入肝血流，通過肝動脈和門靜脈的灌注使肝血藥濃度達(dá)到有效濃度和劑量。PH患者由于血流動力學(xué)的異常改變，門靜脈入肝血流大量減少，雖然經(jīng)肝動脈的代償可以增加部分肝臟血流量，但總的入肝血流仍是減少的，加之部分藥物經(jīng)側(cè)支循環(huán)再次進(jìn)入體循環(huán)，這樣也就增加了藥物在其他組織器官的分布和經(jīng)腎臟排泄的機(jī)會，加速了藥物的代謝，這樣很難達(dá)到和維持有效的肝血藥濃度。臨床為提高療效可以采取增大藥物劑量的方法，但是具體將藥量提高多少、周期增加多長都很難把握。另外增大藥物劑量所帶來的毒副作用也是很難避免的?？紤]到肝硬化門靜脈高壓癥時肝動脈血流量代償增加這一現(xiàn)象，本研究采用經(jīng)胃網(wǎng)膜右動脈向肝動脈置泵這一方法在不影響肝動脈血供的前提下通過該途徑給藥取得了良好的效果。PH犬經(jīng)肝動脈給藥與經(jīng)頭