舒張性心力衰竭的機(jī)制研究

1、舒張性心力衰竭的機(jī)制研究03基礎(chǔ)金小龍，曹曦，李琦，李纖，李雪竹，梅帆摘要：舒張性心力衰竭是臨床上心衰的主要類型,引起因素復(fù)雜。該文就心室舒張機(jī)制、心肌細(xì)胞內(nèi)在改變、細(xì)胞外基質(zhì)和心力衰竭發(fā)病機(jī)制及新的治療方向等方面,進(jìn)行較系統(tǒng)地綜述。關(guān)鍵詞：舒張性；心力衰竭；心肌細(xì)胞；發(fā)病機(jī)制；細(xì)胞外基質(zhì)；治療一、心室舒張機(jī)制心室舒張包括等容舒張期和充盈期：等容舒張期 始于心室肌舒張，室內(nèi)壓下降，主動(dòng)脈內(nèi)血液向心室方向返流推動(dòng)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉。在等容舒張過(guò)程中，心室壓力迅速大幅度下降，壓力-時(shí)間曲線如圖1A所示。壓力下降是個(gè)主動(dòng)過(guò)程，需ATP水解來(lái)釋放肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白間的緊密連接，并使Ca2+重?cái)z取入肌漿網(wǎng)。而

2、同時(shí)也受被動(dòng)機(jī)械力影響，比如收縮時(shí)儲(chǔ)備的彈性勢(shì)能在舒張時(shí)釋放。由于彈性勢(shì)能依賴于肌小節(jié)收縮的幅度，所以會(huì)受心臟收縮、細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分、肌聯(lián)蛋白以及彈性性質(zhì)的影響。舒張期放慢通常對(duì)舒張晚期灌注壓的影響不大，但如果舒張過(guò)于緩慢，不僅會(huì)提升舒張?jiān)缙诘膲毫?，舒張晚期的壓力同時(shí)也相應(yīng)升高；尤其當(dāng)心率加快的時(shí)候，比如在運(yùn)動(dòng)中時(shí)，這種現(xiàn)象會(huì)更加明顯。充盈期 主要包括三個(gè)時(shí)象，即快速充盈期、減慢充盈期和心房收縮期?？焖俪溆?始于二尖瓣的開(kāi)放，此時(shí)心室內(nèi)壓降低到低于心房壓，二尖瓣開(kāi)放使心室開(kāi)始充盈，血液順?lè)渴覊毫μ荻瓤焖倭魅胄氖遥瑢?shí)現(xiàn)約80%的正常心室灌注，如圖1B所示。舒張延遲、缺乏正常的彈性性質(zhì)以及房

3、室硬度增加等各種因素都會(huì)削弱這一梯度，并影響快速充盈的速率和強(qiáng)度。減慢充盈期 快速充盈期之后，房室壓力趨于平衡，心室灌注較少，為減慢充盈期。此階段亦被稱為心舒張后期，是通過(guò)衡量房室容積不同時(shí)的壓力評(píng)價(jià)心被動(dòng)舒張硬度的最合適階段。壓力與容積的關(guān)系通常模擬為舒張壓-容積曲線（DVPR），如圖1D所示。心室順應(yīng)性的下降通過(guò)曲線曲率的升高來(lái)反映，即增大，符合公式：P = e V + P0, 其中為比例系數(shù), V為容量, P0為V=0時(shí)的壓力。有心肌肥大癥的病人會(huì)由于房室的肥厚顯示DVPR右側(cè)上升，這一變化反映了心肌的重塑。舒張期有顯著延遲的病人，尤其是當(dāng)心動(dòng)過(guò)速使舒張充盈期縮短時(shí)，病人可能通常會(huì)缺少心

4、舒張后期。心房收縮期 最后一個(gè)階段是心房收縮期，此階段心房收縮，開(kāi)始向心室射血，使心室充盈量進(jìn)一步增加，通常占舒張充盈總量的20%。但在很多心衰病例中，尤其是高血壓性心臟病特別是在老年人里，早期快速充盈的不足加重了心房收縮在的負(fù)擔(dān)。在這些心臟病變中，通常可見(jiàn)心房擴(kuò)張，且心房擴(kuò)張是舒張功能障礙的特征性改變，并預(yù)示著預(yù)后較差。二、心肌細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制1鈣穩(wěn)態(tài)、鈣濃度及鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的異常當(dāng)心肌收縮期結(jié)束后,開(kāi)始進(jìn)入舒張期,肌漿網(wǎng)上的鈣泵對(duì)鈣離子進(jìn)行重?cái)z取,胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度降低,Tn - C 失活,原肌凝蛋白恢復(fù)原位,重新掩蓋肌動(dòng)蛋白位點(diǎn),肌凝蛋白和肌動(dòng)蛋白脫離接觸,心肌松弛。這是目前較為公認(rèn)的心肌舒張模式。

5、鈣離子對(duì)心肌舒張功能的影響還不僅體現(xiàn)在與心肌肌絲的直接作用上,對(duì)于一些鈣離子依賴蛋白和第二信使,尤其是影響鈣離子流入、釋放和再攝取的調(diào)鈣蛋白,鈣離子- 調(diào)鈣蛋白依賴的蛋白激酶,甚至是心衰時(shí)突變基因的轉(zhuǎn)錄,其間鈣離子都起重要的調(diào)節(jié)作用。以下的一些因素都將影響鈣離子的自身穩(wěn)態(tài)。1.1 清除細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子通道主要是鈉- 鈣交換泵功能異常:在人類衰竭心肌中鈉- 鈣交換泵水平的升高與衰減的心肌舒張功能有著密切的聯(lián)系。另外,也有一些研究表明,通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)基因小鼠使得鈉- 鈣交換泵表達(dá)增加,能增加鈉- 鈣交換泵的“前向轉(zhuǎn)運(yùn)”模式,降低舒張期的鈣離子濃度。但是這些研究也表明,鈉-鈣交換泵密度增加時(shí),它們的

6、“反向”模式轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)增加(“反向”模式是指鈣離子趨向進(jìn)入而鈉離子趨向離開(kāi)) 。因此,鈉- 鈣交換泵的數(shù)量并非是鈣穩(wěn)態(tài)的一個(gè)充分的預(yù)測(cè)因子。有報(bào)道,衰竭心肌的鈉-鈣交換泵更偏向于這種“反向”模式轉(zhuǎn)運(yùn),從而導(dǎo)致了舒張期的鈣負(fù)荷過(guò)量,影響了心肌的舒張功能。1.2 肌漿網(wǎng)鈣泵的酶活性降低,使鈣離子重?cái)z取異常。1.3 調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)鈣泵功能的蛋白磷酸化異常:受磷蛋白是鈣泵的主要調(diào)節(jié)者,它是鈣泵的抑制因子。研究表明,它的抑制作用主要是通過(guò)減弱鈣泵與鈣離子的親和力,降低鈣離子的攝取效率來(lái)達(dá)到的。Frank 等發(fā)現(xiàn),當(dāng)受磷蛋白處在依賴于蛋白激酶A 和鈣離子- 調(diào)鈣蛋白激酶的磷酸化的狀態(tài)下, 這種抑制作用就會(huì)減弱,

7、兩者的磷酸化位點(diǎn)是不同的,前者位于16 - 絲氨酸殘基,后者為17 - 蘇氨酸殘基。另外,發(fā)現(xiàn)和正常的心肌相比衰竭心肌受磷蛋白水平并沒(méi)有明顯的變化,只是它對(duì)CAMP 或蛋白激酶A 的反應(yīng)性降低。調(diào)鈣蛋白和鈣離子- 調(diào)鈣蛋白依賴的蛋白激酶也與鈣泵功能有密切的聯(lián)系。Narayanan 等曾利用人工合成的調(diào)鈣蛋白結(jié)合肽對(duì)鈣泵的抑制來(lái)闡釋調(diào)鈣蛋白對(duì)調(diào)節(jié)鈣泵鈣離子的泵入速度是有很大影響的。2.心肌肌絲蛋白的異常肌絲收縮蛋白包括粗肌絲的肌凝蛋白和細(xì)肌絲的肌動(dòng)蛋白。心肌舒張時(shí),肌凝蛋白與肌動(dòng)蛋白分離、Ca + + 和TnC 解偶聯(lián)、肌漿網(wǎng)將Ca + + 主動(dòng)分離均需要ATP 酶的水解。這一過(guò)程,以及與這一過(guò)

8、程有關(guān)的肌絲蛋白和ATP 酶的任何改變都會(huì)影響心肌的舒張功能。因此,心肌舒張是一個(gè)消耗能量的過(guò)程。要維持正常的舒張功能,ATP 水解產(chǎn)物必須保持在一個(gè)較低的水平,產(chǎn)生一個(gè)相對(duì)適當(dāng)?shù)腁DP/ATP 比例。當(dāng)ADP 和Pi 的濃度增高,或ADP/ATP 相對(duì)比例增高時(shí),會(huì)出現(xiàn)舒張功能不全。磷酸肌酶的降低會(huì)限制ADP 轉(zhuǎn)化為ATP ,導(dǎo)致能量代謝的異常。三、細(xì)胞外基質(zhì)心的功能不僅取決于心肌本身的收縮功能,同時(shí)還取決于細(xì)胞外基質(zhì)成分( EMG) ,心肌細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)組成和數(shù)量，不僅在調(diào)節(jié)心臟的順應(yīng)性以及心臟舒張功能的發(fā)揮中具有舉足輕重的作用，更為重要的是，以心肌細(xì)胞外基質(zhì)為藥物靶點(diǎn)，為治療

9、舒張性心力衰竭提供了新的思路和治療方案。心肌細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)心臟射血功能的影響，主要體現(xiàn)在心肌細(xì)胞外基質(zhì)的種類和數(shù)量上，同時(shí)，心肌細(xì)胞外基質(zhì)中的某些信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)蛋白的活性也極為深刻的影響著心臟的舒縮功能，本文將針對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)中，對(duì)心臟功能和治療心力衰竭影響具有較大意義的細(xì)胞外基質(zhì)分子進(jìn)行分析：1.膠原心臟膠原網(wǎng)絡(luò)不僅具有維持心臟的幾何形態(tài)，支持和連接作用,而且在協(xié)調(diào)心肌力的傳遞、信息的傳導(dǎo)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，保證心肌細(xì)胞的規(guī)律性排列及收縮、舒張的有效性等方面都起著非常重要的作用。它與心肌細(xì)胞共同維持著心臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性,各種原因?qū)е碌男氖覕U(kuò)大及心腔擴(kuò)大,不僅有心肌細(xì)胞的肥大,而且伴有心肌

10、間質(zhì)細(xì)胞的增生或膠原的堆積,心肌間質(zhì)如果出現(xiàn)異常改變,勢(shì)必影響心臟的收縮、舒張功能和正常的心肌的電生理,還可能誘導(dǎo)心力衰竭的產(chǎn)生、發(fā)展。目前,發(fā)現(xiàn)心肌膠原有5 種即、,其中型、型為主。型約占心肌膠原總數(shù)的80 % ,其纖維粗,主要為抗張力作用; 型約占11 % ,纖維細(xì),具有良好的彈性;其余占9 %。心肌膠原的合成和降解在體內(nèi)主要由FBC 完成和調(diào)控,生理狀況下合成和降解呈動(dòng)態(tài)平衡。膠原纖維在心肌分布廣泛,在心肌細(xì)胞之間相互編織,構(gòu)成一個(gè)多層次、多方位復(fù)雜的三維空間網(wǎng)絡(luò)。心肌細(xì)胞被固定在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行活動(dòng)。正是由于膠原纖維排列的多樣性,使之具有較高的強(qiáng)度,同時(shí),共同維持心臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性,

11、膠原網(wǎng)的生化缺損和物理性中斷或長(zhǎng)時(shí)間遭受超負(fù)荷刺激作用都將改變其彈性和支持作用,從而影響心功能。根據(jù)膠原網(wǎng)的形態(tài)、功能和分布的不同,心肌細(xì)胞外膠原基質(zhì)分為3種:肌外膜、肌束膜和肌內(nèi)膜膠原。其中肌外膜是心外膜和心內(nèi)膜下的膠原基質(zhì),形成復(fù)雜的膠原纖維呈現(xiàn)放射狀覆蓋心肌,與心肌纖維呈平行排列,像平行彈力成分一樣,抵抗并調(diào)節(jié)過(guò)度牽拉,同時(shí)對(duì)乳頭肌的最大伸縮也具有一定作用。肌束膜是肌外膜的腱樣延伸,包繞著肌細(xì)胞束。它提供了肌束間的內(nèi)部連接,可防止心肌的排列不齊和滑動(dòng),肌內(nèi)膜膠原纖維連接鄰近的肌纖維和毛細(xì)血管,并把周圍個(gè)別肌纖維連接到膠原纖維的網(wǎng)眼中。正常心肌膠原的半衰期為80 120天,一方面心肌間隙中

12、的成纖維細(xì)胞不斷地產(chǎn)生和分泌,另一方面又在纖維細(xì)胞內(nèi)(溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中) 或細(xì)胞外間隙中被膠原酶所降解。心室收縮期壓力增加是導(dǎo)致心肌肥大及心力衰竭的常見(jiàn)原因,表現(xiàn)為心肌細(xì)胞內(nèi)膠原纖維增多,心肌細(xì)胞顯著增大,室壁增厚,心室呈向心性肥大,即室壁厚度/ 心室腔半徑( h/ r) 比例增大。壓力超負(fù)荷時(shí),心肌膠原不僅有量、類型比例的改變,而且心肌膠原的空間構(gòu)型也有一定改建,這種改建導(dǎo)致心肌細(xì)胞錯(cuò)位、重排、心肌細(xì)胞壞死及肌小節(jié)過(guò)度伸展,在一定程度上影響心功能。研究表明心肌膠原的變化主要受體液因素和機(jī)械刺激的影響,以前者為主。如醛固酮、血管緊張素、去甲腎上腺素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因

13、子以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等,這些物質(zhì)單獨(dú)、協(xié)同與成纖維細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合,引起受體構(gòu)象改變,通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng),使特定的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,將信息傳到細(xì)胞核內(nèi)。在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控基因表達(dá),從而激發(fā)間質(zhì)細(xì)胞的增生和膠原的形成。其中Ang 對(duì)心肌膠原變化的影響尤為引人注目,因?yàn)樵谛募〖?xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞膜上均有Ang 受體,使成纖維細(xì)胞合成膠原增多或降低膠原酶活性,而影響膠原的清除,導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。2.基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是人們熟悉的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解酶,MMPs 的內(nèi)源性特異抑制因子( TIMPs) 與調(diào)節(jié)MMPs 的活動(dòng)密切相關(guān)。MMPs/ TIMP 失衡可使膠原

14、堆積,導(dǎo)致心肌纖維化。心肌纖維化是因膠原不成比例的堆積,心室變硬,從而阻礙收縮舒張功能。心肌纖維化時(shí),細(xì)胞外間質(zhì)蛋白將心肌細(xì)胞分隔開(kāi)從而損傷了細(xì)胞間的電交聯(lián)。同時(shí),毛細(xì)血管的密度下降,氧彌散距離增加,導(dǎo)致細(xì)胞缺氧。因此, 心肌纖維化影響心肌的代謝與性能,最終影響心室功能和(或) 致心律失常。壓力負(fù)荷可使MMPs 升高,正常的膠原被MMPs 降解并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性結(jié)構(gòu)所取代,從而使室壁變薄、心室擴(kuò)張、心功能下降。心肌梗死后TIMP 水平降低, MMPs/TIMP 比值升高,有助于纖維性膠原替代壞死物質(zhì)形成瘢痕,同時(shí)也增加了心肌梗死早期與晚期的心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是心肌梗死后致殘、致死的重要機(jī)

15、制,決定著心肌梗死后的心臟功能與預(yù)后。最近,John 等發(fā)現(xiàn),敲除TIMP21 基因的小鼠,左室舒張末容積與野生型小鼠的左室舒張末容積相似;但在心肌梗死后,敲除TIMP21 基因的小鼠左室舒張末容積大于野生型小鼠的左室舒張末容積;應(yīng)用MMPi 后, TIMP21 基因缺乏的小鼠與野生型小鼠在心肌梗死后左室舒張末容積均減小,但TIMP21 基因缺乏組小鼠左室舒張末容積減小更為明顯,且左室射血分?jǐn)?shù)增加,而野生型小鼠無(wú)此改變?？梢?jiàn),內(nèi)源性與外源性MMPi 均可以減輕心肌梗死后的心肌重構(gòu),TIMP21 基因缺乏可用MMPi“藥物復(fù)蘇”。另外還有試驗(yàn)提示,TIMP21 可用于防治心肌梗死后的心臟破裂。M

16、MPi 對(duì)心肌梗死后的早期破裂與晚期重構(gòu)都具有著重要意義。MMPs/ TIMP 失平衡, 在心肌重構(gòu)中起著重要作用。MMPs 活化,可加速和放大降解細(xì)胞外基質(zhì)( ECM) 的作用。有研究表明, TIMP21 可降低ECM 降解33 %實(shí)驗(yàn)證明,TIMP21 缺乏時(shí),心肌收縮力降低,左室擴(kuò)大,瘢痕體積增加,并且呈時(shí)間依賴,損傷遠(yuǎn)處的室壁變薄,相關(guān)膠原減少,重構(gòu)更廣泛。但TIMP21 水平過(guò)分增加膠原降解減少,心臟變得僵硬,必然導(dǎo)致舒張功能的下降。Lindsay 等發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的高血壓患者,與正常對(duì)照組相比超聲檢查左室舒張期充盈障礙,血TIMP21 水平顯著升高,與E/ A 比值明顯相關(guān),r =

17、 0. 26 。因此有人認(rèn)為,可以用測(cè)定血漿TIMP21 水平作為預(yù)測(cè)左室舒張功能以及心肌纖維化程度的無(wú)創(chuàng)性檢查。心肌重構(gòu)是多種心血管疾病的病理機(jī)制。對(duì)MMPi 的進(jìn)一步研究,有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這一病理過(guò)程。四、舒張性心力衰竭的發(fā)病機(jī)理1定義：舒張性心力衰竭是指在左心室射血分?jǐn)?shù)大于0.50的情況下, 由于左心室充盈速率和充盈量的降低, 或充盈量雖正常, 但左心室充盈壓異常升高, 而導(dǎo)致的肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血的臨床綜合征。2舒張性心衰機(jī)制：心室的舒張過(guò)程受心室腔內(nèi)、腔外等多種因素的影響。腔內(nèi)因素有: 心室壁的主動(dòng)彈性和被動(dòng)彈性、室壁厚度等;腔外因素: 有心包特性、冠狀動(dòng)脈的充盈壓、對(duì)側(cè)心室的容

18、量負(fù)荷、心外壓迫等。造成舒張性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有幾個(gè)方面: 2.1左心室松弛功能受損:左心室松弛性是指等容舒張期和快速充盈期心肌纖維恢復(fù)到收縮前長(zhǎng)度和張力的能力。左心室的松弛在收縮末期已開(kāi)始, 是主動(dòng)耗能的過(guò)程, 凡是引起左心室心肌能量利用障礙的疾病, 都可導(dǎo)致左心室松弛功能損害。比如：長(zhǎng)期容量或壓力負(fù)荷過(guò)重的心臟，可發(fā)生能量的貯存或供給不足， 不論是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或心室肥厚，毛細(xì)血管/肌纖維比率降低，均可導(dǎo)致心內(nèi)膜下或節(jié)段性心肌缺血，鈣泵活動(dòng)所需的ATP缺乏，導(dǎo)致Ca2+在肌漿液中的轉(zhuǎn)輸減慢或障礙，使心肌去收縮活動(dòng)發(fā)生異常，造成心肌舒張功能不全。2.2左心室順應(yīng)性降低和僵硬度增加：

19、左心室順應(yīng)性和左心室僵硬度決定了左心室被動(dòng)充盈。左心室順應(yīng)性是指左心室充盈晚期瞬時(shí)容量與壓力的比值, 其倒數(shù)為左心室僵硬度。 當(dāng)左心室順應(yīng)性降低和僵硬度增加時(shí), 舒張期的左心室壓力升高, 使左心室舒張期容積/壓力曲線上移(即比值減小) , 左心室舒張功能受損, 引起左心室本身順應(yīng)性降低的疾病有心肌間質(zhì)纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、心肌淀粉樣變性、心肌間質(zhì)水腫、各種原發(fā)性和繼發(fā)性肥厚型心肌病等, 這些疾病早期即可因心肌間質(zhì)成分的增加, 使左心室的可伸展性受到限制, 引起左心室順應(yīng)性降低, 后期則表現(xiàn)為左心室擴(kuò)張能力下降, 即僵硬度增加、順應(yīng)性降低,導(dǎo)致左心室舒張功能受損, 如肥厚型心肌病、非對(duì)稱性室

20、間隔肥厚引起心室腔相對(duì)縮小, 左心室順應(yīng)性降低, 另外,心肌梗死后室壁瘤形成也會(huì)導(dǎo)致左心室順應(yīng)性降低和僵硬度增加, 收縮時(shí)由于局部心肌正常伸展功能喪失, 引起左心室順應(yīng)性降低, 嚴(yán)重者可引起局部心肌缺血如冠心病心肌梗死, 在心動(dòng)周期中可呈現(xiàn)矛盾運(yùn)動(dòng)(即在收縮該部位反向膨出, 舒張期回復(fù)原狀)。2.3左心室收縮期延長(zhǎng)：可使左心室松弛出現(xiàn)延遲, 影響左心室舒張功能, 引起左心室收縮期延長(zhǎng)的常見(jiàn)原因有高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、受體亢進(jìn)綜合征等, 左心室收縮期延長(zhǎng)雖然是生理性的代償, 但左心室壁會(huì)逐漸肥厚,左心室擴(kuò)張, 最終導(dǎo)致左心室舒張功能衰竭。2.4神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活:心臟舒張功能損傷往往早于收縮功能

21、。此時(shí),盡管射血分?jǐn)?shù)正常,但由于心室舒張期充盈受限,心輸出量仍減低,這就導(dǎo)致腎動(dòng)脈灌注不足,從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,去甲腎上腺素水平升高,作用于心肌使心率加快、舒張期縮短,同時(shí)還使外周血管收縮,心臟后負(fù)荷增加;Ag 生成增加促使血管收縮,增加心臟后負(fù)荷;醛固酮分泌增加,加重水鈉潴留,增加心臟前負(fù)荷。內(nèi)皮系統(tǒng)激活后大量釋放內(nèi)皮素,促使外周血管收縮,也可增加心臟后負(fù)荷。心率及前后負(fù)荷的增加導(dǎo)致心臟作功量加大,心肌缺血程度加重,心臟舒張功能逐漸減弱。另外,Ag 和醛固酮還能增加膠原沉積,加重心肌纖維化,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生,使管腔變窄,抑制NO 分泌,使血管舒張受影響;內(nèi)

22、皮素尚可通過(guò)激活Ca2 + 通道和磷酸肌醇系統(tǒng),促進(jìn)Ca2 + 內(nèi)流,引起Ca2 + 超載,以致心肌復(fù)極時(shí)Ca2 + 難以與肌鈣蛋白脫離,使心肌舒張充盈受限。2.5其它: 長(zhǎng)期竇性心動(dòng)過(guò)速、快速心室率、心房顫動(dòng)等可使左心室舒張期相對(duì)縮短, 左心室充盈不佳, 心房顫動(dòng)時(shí)又可失去舒張晚期心房收縮對(duì)左心室充盈的輔助作用, 最后導(dǎo)致左室舒張功能衰竭。五、新的治療方向至今對(duì)于HFnEF干涉治療的較大規(guī)模前瞻性研究的報(bào)道只有CHARM維持試驗(yàn)。在這個(gè)試驗(yàn)中，3023位被試者隨機(jī)地被用血管緊張素受體拮抗劑（candesartan坎地沙坦）或安慰劑治療，并追蹤觀察3年。雖然對(duì)于發(fā)病率沒(méi)有作用，但前面的療法對(duì)于

23、HF的入院率有著一定的影響。上面研究數(shù)據(jù)的一個(gè)限制是其研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)構(gòu)成不是典型的HFnEF 構(gòu)成，因?yàn)榇蟛糠直辉嚩际悄行砸约澳挲g偏低，而且高血壓和心室肥大的人數(shù)較少。另一個(gè)對(duì)于血管緊張素受體阻斷劑（irbesartan依貝沙坦）規(guī)模較大的研究bI-PreserveQ，是從2002年開(kāi)始的。病人須是六十歲以下且射血分?jǐn)?shù)小于45%的。該試驗(yàn)最近剛剛結(jié)束了4000名病人的記錄，結(jié)果即將發(fā)布。針對(duì)纖維變性及類似的心室及動(dòng)脈硬度方面變化的其他治療方法還有：醛固酮，腫瘤生長(zhǎng)因子b，以及糜蛋白酶拮抗劑。由NIH即將發(fā)起一項(xiàng)較大的有關(guān)醛固酮拮抗劑（spironolactone 安體舒通，利尿劑）對(duì)于HFnEF療效的試驗(yàn)。當(dāng)前以及未來(lái)的舒張功能障礙的治療方向及策略主要有：針對(duì)等容舒張期的治療，增加肌細(xì)胞擴(kuò)張性，增加左心室腔的膨脹性，增強(qiáng)心房的排空功能等等。鑒于基于實(shí)證的指導(dǎo)方針仍比較缺乏，如今的治療建議主要根據(jù)都是來(lái)自專業(yè)人士的建議。當(dāng)前治療主要專注于血壓控制、謹(jǐn)慎地使用利尿劑，以及在某些情況下對(duì)于心率的降低。然則，有許多其他的新探索在