他克莫司治療狼瘡性腎炎的前瞻性研究

1、他克莫司治療狼瘡性腎炎的前瞻性研究                      作者：徐安平， 呂軍， 梁艷儀， 王珍， 李勁高， 宛霞， 賴德源， 黃湖輝【摘要】  【目的】 前瞻性比較觀察他克莫司（FK506）與傳統(tǒng)療法環(huán)磷酰胺（CTX）靜脈沖擊聯(lián)合激素誘導治療狼瘡性腎炎（LN

2、）的臨床療效。 【方法】 40例經(jīng)腎活檢診斷為、型腎功能正常的活動性LN患者，尿蛋白定量1.5 g/24 h，隨機分為他克莫司組20例他克莫司起始劑量為0.1 mg/（kg·d）和傳統(tǒng)療法組20例（CTX 1 g/月×6月），同時口服潑尼松1 mg /（kg·d），比較兩組治療3、6個月的臨床療效。療效評價分為完全緩解（CR），部分緩解（PR）及無效（NR）?！窘Y果】 治療3個月內他克莫司組有3例退出，傳統(tǒng)療法組有4例退出。誘導治療3個月他克莫司組的總有效率(76%

3、，CR 5/17,PR 8/17)顯著高于傳統(tǒng)療法組(37.5%，CR 2/16,PR 4/16，P 0.05)。治療6個月他克莫司組和傳統(tǒng)療法組的總有效率分別為88.2%( CR 11/17, PR 4/17)和62.5%(CR 5/16, PR 5/16)。治療3個月及6個月，他克莫司組在水腫消退、尿蛋白水平下降、血清白蛋白升高、SLEDAI減少等方面與傳統(tǒng)療法比較，均有顯著差異（P 0.05)，而且出現(xiàn)副反應較傳統(tǒng)療法組為少?！窘Y論】 與傳統(tǒng)療法相比

4、，他克莫司聯(lián)合激素是一種快速有效地誘導LN緩解的治療方法。 【關鍵詞】  狼瘡腎炎； 他克莫司； 環(huán)磷酰胺； 誘導治療    Abstract：【Objective】 To evaluate the efficacy of tacrolimus as the induction therapy in the patients with lupus&

5、#160;nephritis (LN). 【Methods】 A prospective study was conducted in 40 patients with urinary protein excretion 1.5 g/d, normal renal function and class , of LN proven by&

6、#160;renal biopsy. They are randomly assigned to either tacrolimus 0.1 mg (/kg·d) for 6 months or intravenous cyclophosphamide (CTX) 1 g monthly for 6 month in addit

7、ion to corticosteroids. The baseline characteristics between the two groups were no significant differences and the efficacy were compared. Clinical efficacy was defined as comlple

8、te remission (CR), partial remission (PR), and no-response (NR). 【Results】 There were 3 patients in tacrolimus group and 4 patients in CTX group that withdraw from the

9、60;study for 3 month treatment. The remission rate after 3 months in tacrolimus group (76%，CR 5/17,PR 8/17) was significantly higher than that of CTX group(37.5%，CR 2/16,PR

10、60;4/16). The remission occurred in 15 out of 17 patients (88.2%，CR 11/17,PR 4/17) in the tacrolimus group and 10 out of 16 patients (62.5%，CR 5/16, PR 5/16) in 

11、;the CTX group at 6 months. Tacrolimus as induction therapy was found to be more effective in improvement of the edema, proteinuria, serum albumin and SLEDAI, and be

12、tter tolerated with less adverse effects. 【Condlusions】As induction therapy of LN, tacrolimus combined with corticosteroids was more effective than CTX therapy.    Key words:&

13、#160; lupus nephritis; tacrolimus; cyclophosphamide; induction therapy    系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythem?鄄atosus,SLE）是一種較常見的累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，狼瘡性腎炎（lupus nephritis,LN）是SLE最常見的臨床表現(xiàn)之一，LN及進行性腎功能損害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究顯示，在誘導治療階段LN病情是否緩解對于患者遠

14、期預后、治療合并癥的發(fā)生率等影響深遠1，2。環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide ,CTX)聯(lián)合糖皮質激素作為傳統(tǒng)誘導治療LN的方法，雖能部分緩解臨床癥狀，但CTX毒副作用較大，獲得緩解時間較長，且停藥后易復發(fā)，使得它在誘導治療LN的地位已受到質疑3。探索新的合理的誘導治療方案成為進一步提高本病的生存率和改善生活質量的趨勢所在。    他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）是一種新型免疫抑制劑。通過抑制細胞和體液免疫雙重機制來發(fā)揮其強大的免疫抑制作用。鑒于他克莫司獨特的強效免疫抑制作用，應用于LN的誘導治療是一個較好的選擇。因此本課

15、題前瞻性、對照性觀察了他克莫司聯(lián)合激素誘導治療LN的臨床療效。    1   材料和方法    1.1   研究對象    收集2002年7月2006年10月在中山大學附屬第二醫(yī)院腎內科就診的LN患者40例，均符合以下條件：診斷符合1982年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準，狼瘡疾病活動性指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease acti

16、ve index ,SLEDAI）>10分；尿蛋白1.5 g/24 h，血肌酐（SCr）133 ?滋mol/L；腎活檢病理類型為、型；近3月來未接受環(huán)磷酰胺（CTX）等細胞毒藥物或環(huán)孢素（cyclosporine ,CsA）治療。須排除下列情況：伴嚴重并發(fā)癥，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；持續(xù)性肝功能異常，糖代謝異常；孕婦。    1.2   治療分組    上述患者隨機分為兩組：他克莫司治療組，20例患者中，女性17例，男

17、性3例，年齡1452歲，腎活檢病理類型為LN 型4例，型14例，型2例，應用他克莫司+潑尼松治療；傳統(tǒng)療法治療組，20例患者中，女性16例，男性4例，年齡1554歲，腎活檢病理類型為LN 型5例，型12例，型3例，應用環(huán)磷酰胺+潑尼松治療。    1.3   治療方案      激素治療方案：口服潑尼松，劑量為1 mg·kg-·d-)，8周后減量，每12周減5 mg，至30 mg/d后，每12周減

18、2.5 mg，至10 mg/d維持。他克莫司治療方案：口服他克莫司，起始劑量為0.1 mg·kg-·d-，分2次，空腹服用，服藥3 d后檢測全血藥物谷濃度，其后每月檢測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調整藥物劑量，以維持他克莫司血藥濃度在515 ?滋g/L，療程6個月。環(huán)磷酰胺（CTX）治療方案：CTX每月靜滴1 g，共6次，后改為每3個月1 g靜滴，總療程2年。    以上兩組病例均觀察3個月和6個月末的療效。    1.4 

19、;  觀察指標    血尿常規(guī)、尿沉渣及24 h尿蛋白；血液生化：白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、血糖、肝功能等；血液免疫學指標：血清抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（A-dsDNA）、補體C3、C4  等；SLEDAI，評估SLE活動；水腫情況等。此外，觀察治療過程中各種不良反應：高血壓、糖尿病、感染、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化道癥狀等。    1.5   療效評價    完全緩解(C

20、R)：尿蛋白定量 0.5 g/24 h，尿沉渣、腎功能正常、血清ALB35 g/L，無腎外狼瘡活動；無效(NR)，尿蛋白定量1.5 g/24 h，且下降值小于基礎值50%，或尿沉渣RBC 10個/HP、或血清ALB 30 g/L，或SCr升高超過基礎值50%；部分緩解(PR)：介于完全緩解與無效之間，即尿蛋白定量0.51.5 g/24 h，尿蛋白下降超過基礎50%，同時血清ALB30 g/L，SCr穩(wěn)定，無腎外狼瘡活動。    1.6&

21、#160;  統(tǒng)計學方法    計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用Dunnett檢驗，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，多組間比較采用R×C表?字2 檢驗，兩組間比較采用四格表?字2 檢驗，P 0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。所有結果以SPSS 11.0軟件包進行統(tǒng)計分析。    2   結   果   

22、; 2.1   一般情況    他克莫司組在治療3個月內有3例退出（病理 1例、型2例），傳統(tǒng)療法組在治療的3個月內有4例退出（病理型1例、型2例、型1例），故共有33例患者完成本研究，其中他克莫司組17例，傳統(tǒng)療法組16例，兩組患者臨床基本情況無明顯差異（P 0.05，表1）。    2.2   臨床療效    （1）他克莫司組：在治療的第3個月末時，17例患者中有5例完全緩解（29%

23、），8例部分緩解（47%），總有效率76%，無效4例（24%）；在治療的第6個月末時，完全緩解為11例（64.7%），部分緩解4例（23.5%），總有效率88.2%，無效2例（11.8%）。（2）傳統(tǒng)療法組：在治療的第3個月末時，16例患者中有2例完全緩解（12.5%），4例部分緩解（25%），總有效率37.5%，無效10例（62.5%）；在治療的第6個月末時，有5例完全緩解（31%），5例部分緩解（31%），總有效率62.5%，無效6例（37.5%，圖1）。    圖1顯示治療3個月時，他克莫司組的有效率明顯高于傳統(tǒng)療法組（76.0% vs&

24、#160;37.5%，?字2=5.125 , P =0.024)；治療6個月時，他克莫司組的有效率高于傳統(tǒng)療法組（88.2% vs 62.5，?字2=1.736 , P =0.188），但兩組間無統(tǒng)計學差異（P 0.05）。    2.3   觀察指標變化    他克莫司組患者在3個月末水腫已消退，尿蛋白在3個月末明顯下降，6個月末下降更顯著；而血尿出現(xiàn)率在3個月末由76%下降為35%，在6個月末

25、已降為6%；血清白蛋白和HB在治療3個月后即升至正常，血清ANA陽性率（%）在治療6個月有明顯減少，血清抗ds-DNA陽性率（%）在治療3個月后即明顯降低，6個月后降至12%。SLEDAI在治療3個月后明顯減少，6個月后減少更顯著。與傳統(tǒng)療法組比較，在治療3個月后，他克莫司組在水腫消退、尿蛋白下降、血ALB升高及SLEDAI減少諸方面均有顯著差異（P 0.05)；在治療6個月后，他克莫司組在水腫消退、尿蛋白下降、血尿出現(xiàn)率下降及SLEDAI減少諸方面與傳統(tǒng)療法組比較，也均有顯著差異P 0.05（表2，3）。    2.4 &

26、#160; 副反應    他克莫司組20例患者，出現(xiàn)消化道癥狀3例，其中1例因反復腹瀉和惡心、嘔吐而退出，1例因嚴重肺部感染退出，1例因血小板減少明顯退出。1例血清肌酐升高合并血壓升高，經(jīng)他克莫司減量和降壓等處理后，SCr降至正常，血壓也降至正常。1例出現(xiàn)皰疹，經(jīng)抗病毒治療后皰疹消失。2例血糖升高，他克莫司減量后，1例降至正常，另1例加用降血糖后降至正常，2例轉氨酶升高，加用護肝藥后恢復正常。他克莫司組治療的副反應累積12例次。傳統(tǒng)療法組20例患者中，2例因轉氨酶明顯升高而停用CTX退出研究，1例因血白細胞降至2 000/mm3而停用

27、CTX退出研究，例因嚴重肺部感染停用CTX退出研究。傳統(tǒng)療法組治療的副反應累積19例次。傳統(tǒng)療法組出現(xiàn)的副反應明顯多于他克莫司組，但無統(tǒng)計學差異（表4）。    3   討   論    3.1   他克莫司誘導治療LN的療效    有關研究顯示，合理有效的誘導治療方案以期迅速控制LN活動、獲得臨床緩解是治療LN尤其是重癥LN的關鍵7。對誘導治療的早期反應預示著LN患者較好的腎臟遠期預后

28、1。    盡管傳統(tǒng)CTX治療方案使LN患者5年腎存活率提高，但其獲得緩解時間較長，副反應大，骨髓抑制、感染發(fā)生率高，易出現(xiàn)肝功能損害，而且部分病例無效3。因此，探索新的合理的誘導治療方案成為治療LN的趨勢所在，本研究用他克莫司聯(lián)合小劑量潑尼松誘導治療LN，前瞻性觀察其對LN的臨床療效，并與傳統(tǒng)治療方案CTX加激素（潑尼松）治療LN進行對照比較。    他克莫司作為一種新型的強效免疫抑制劑，曾被廣泛用于肝、腎等器官移植術后免疫排斥反應的預防和治療。近期，國內外也有少數(shù)研究將其用于治療LN8-10。本研究結果顯示：他

29、克莫司組治療3個月時有效率（CR+PR）已達到76%，明顯高于傳統(tǒng)CTX療法組（37.5%）。治療6個月時他克莫司組的有效率為88.2%，亦較傳統(tǒng)療法組高（62.5%）, 表明他克莫司起效快，能迅速有效地誘導LN的緩解。此外他克莫司可以迅速降低蛋白尿、使血清白蛋白升高，自身抗體水平降低及SLE活動控制，其臨床療效較傳統(tǒng)CTX治療方案更顯著。本研究顯示，他克莫司組出現(xiàn)的副反應明顯少于傳統(tǒng)CTX療法組，這也更為貼近LN的理想治療目標。    3.2   他克莫司誘導治療LN的機制   &#

30、160;我們認為他克莫司對LN異常的細胞和體液免疫的強大抑制作用是其治療LN，取得明顯臨床療效的主要機制。已有的研究表明4，他克莫司屬于鈣調神經(jīng)素抑制劑，通過阻抑IL-2、IFN-等基因的轉錄，而抑制T細胞的增殖，抑制免疫反應早期淋巴細胞的聚集，并能阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的趨化。這使得他克莫司不僅可以用于預防免疫反應的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應及自身免疫性疾病。另外他克莫司還可通過抑制Th2細胞因子白介素10（IL-10）的產(chǎn)生，從而減少B細胞產(chǎn)生自身抗體。應用他克莫司治療新西蘭黑白雜交配鼠（New Zealang black/white F1

31、），結果顯示抑制了IL-2、IFN-等基因轉錄，并減少了致病性自身抗體在腎組織的沉積11。從動物實驗及臨床觀察都進一步昭示了他克莫司在治療LN中的良好前景。    3.3   他克莫司血藥濃度    在本研究中也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506血藥濃度個體差異較大，同一個體相同劑量，不同時間藥物濃度也不同，因此在臨床上需定期檢測他克莫司血藥濃度，并根據(jù)其血藥濃度來調整藥物劑量，降低副反應，達到發(fā)揮其最大療效的目的。    總之，與傳統(tǒng)療法CTX方案比較，他克莫司

32、聯(lián)合激素治療LN能取得更高更快的完全緩解率，且副作用較傳統(tǒng)療法CTX少見，安全性好。對于這一誘導治療方案可在未來臨床工作中進一步深入研究?！緟⒖嘉墨I】  HOUSSIAU F A, VASCONCELOS C, DCRUZ D, et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in

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35、#160;(FK506)-mediated augmentation of linker for activation of T cell expression in T cellsJ. Int Immunol, 2003, 15(11):1369-1378.TAN E M, COHEN A S, FRIES J F, et al.

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