黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件

1、黑色素瘤靶向治療進(jìn)展黑色素瘤靶向治療進(jìn)展 晚期黑色素瘤治療晚期黑色素瘤治療 化療無(wú)明顯進(jìn)展化療無(wú)明顯進(jìn)展 -氮烯咪胺仍是氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”； -替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過(guò)血腦屏障，有望替代替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過(guò)血腦屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透過(guò)血腦屏障，在歐洲被推為一線方案；福莫司汀可透過(guò)血腦屏障，在歐洲被推為一線方案； -Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效；等聯(lián)合方案增毒未明顯增效； 生物化療有效率高于單純化療，但無(wú)生存優(yōu)勢(shì)；生物化療有效率高于單純化療，但無(wú)生存優(yōu)勢(shì)； 靶向治療進(jìn)展較快靶向治療進(jìn)展較快 -索拉芬尼聯(lián)合化療索拉芬尼聯(lián)合化療 -貝伐單抗聯(lián)合化

2、療貝伐單抗聯(lián)合化療 -其它：索坦，其它：索坦，CTLA-4單抗，單抗，CCI-779，Oblimersen等等黑色素瘤的靶向治療黑色素瘤的靶向治療1. RAS-MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 單藥單藥 or 聯(lián)合化療（聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTXCBP）2. PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793. 抑制抑制BCL2反義核酸：反義核酸：Oblimersen4. 蛋白酶體抑制劑：蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5. 抑制血管生成：抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomi

3、de6. 抗抗CTLA-4抑制劑：抑制劑： MDX-010，CP675206索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療晚期黑色素瘤患者的II期隨機(jī)研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)： 疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 獨(dú)立評(píng)價(jià)次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)： 進(jìn)展時(shí)間 (TTP)、客觀應(yīng)答率 (ORR)、總體生存時(shí)間 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼索拉非尼 400 mg PO BID每每21天重復(fù)一個(gè)周期天重復(fù)一個(gè)周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1,安慰劑安慰劑 2片片 PO BID 每每21天重復(fù)一個(gè)周期天重復(fù)一個(gè)周期 分層因素分層因素AJCC 分期分期 III 不能切除的不能切除

4、的 IVM1a, M1b IVM1cECOG 體力狀態(tài)體力狀態(tài) 0 or 1隨機(jī)化隨機(jī)化 計(jì)劃樣本量：98（隨機(jī)分配總數(shù) 101) 計(jì)劃納入間期：12個(gè)月 參加中心總數(shù)：17疾病進(jìn)展時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間( (獨(dú)立評(píng)價(jià)的獨(dú)立評(píng)價(jià)的) )1.000.750.500.250.000100200300400500隨機(jī)化后天數(shù)無(wú)疾病進(jìn)展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039 中位時(shí)間：中位時(shí)間： 21.1 周周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼索拉非尼 + DTIC (36 例事件例事件) 中位時(shí)間：中位時(shí)間：11.7 周周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰劑安慰

5、劑 + DTIC (40 例事件例事件)安慰劑+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (95% CI)D 180 (6個(gè)月)204121 (3, 40)D 270 (9個(gè)月)122210 (6, 26)按按RECISTRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤應(yīng)答和無(wú)疾病進(jìn)展生存率標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤應(yīng)答和無(wú)疾病進(jìn)展生存率 ( (獨(dú)立評(píng)獨(dú)立評(píng)價(jià)的價(jià)的) )*備注：各組中均未觀察到CR病例替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑

6、色素瘤的晚期黑色素瘤的II期研究期研究分組 腦轉(zhuǎn)移 TMZ治療史 隨機(jī)化 TEM劑量 A - - 是是 擴(kuò)大擴(kuò)大 B - - 是是 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) C + 或或 - + 否否 擴(kuò)大擴(kuò)大 D + - 否否 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 123456781個(gè)周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 mg bid 1a周期1b #周期TEM 150 SOR 400 mg bid 1-56-281-56-28 A組和組和C組組擴(kuò)大劑量TEMB組和組和D組組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM 150-7-0Progression-free survival (all arms)0102030405

7、060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm AArm BArm CArm DPFS in weeksFraction survivalProgression-free survival (arm C)0102030405060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm C median 9 wksPFS in weeksFraction survivalProgression-free survival (arms A &B)0102030405060708090 10

8、00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm A median 24 wksArm B median 17 wksHR 0.92 95% CI 0.57-1.46PFS in weeksFraction survivalA & B組組 (無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)TMZ治療史治療史)Progression-free survival (arm D)0102030405060708090 1000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.1Arm D median 16 wksPFS in weeksFraction survi

9、valD組組 (伴有腦轉(zhuǎn)移、但無(wú)伴有腦轉(zhuǎn)移、但無(wú) TMZ治療史治療史)PFS率率WeeksPFS率率WeeksWeeksWeeksPFS率率PFS率率 C組組 (有有TMZ治療史治療史)所有組所有組索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼小結(jié) 索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是別是DTICDTIC； 索拉芬尼聯(lián)合化療索拉芬尼聯(lián)合化療 -SOR+DTIC vs DTICSOR+DTIC vs DTIC（一線（一線 IIII期）：期）：ORRORR和和PFSPFS明顯提高明顯提高 -SOR+SOR+泰素泰素+ +卡鉑卡鉑 vs Placebo+vs

10、 Placebo+泰素泰素+ +卡鉑卡鉑( (二線二線 IIIIII期期): ): ORR ORR和和PFSPFS無(wú)差別無(wú)差別 -SOR+TMZ vs TMZSOR+TMZ vs TMZ（一、二線（一、二線 IIII期）期） ORR ORR相似，未使用過(guò)相似，未使用過(guò)TMZTMZ患者患者PFSPFS有提高趨勢(shì)有提高趨勢(shì) 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤Axitinib-II期臨床研究（二線治療）期臨床研究（二線治療）Axitinib-作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)Axitinib-II期臨床研究期臨床研究-入組情況入組情況Axitinib 5mg bid q8w入組條件入組條

11、件IV期患者；年齡期患者；年齡18；ECOG 0-1；高；高血壓可控血壓可控既往全身治療既往全身治療1；未用過(guò)抗血管制劑；未用過(guò)抗血管制劑N =32 觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)：1. 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)ORR；2. 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；3. PFS，OS，毒性，毒性Axitinib-II期臨床研究期臨床研究-療效療效Axitinib-II期臨床研究期臨床研究-療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)Axitinib-II期臨床研究期臨床研究-分層分析分層分析-血壓與生存血壓與生存Axitinib-II期臨床研究期臨床研究-小結(jié)小結(jié)l Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見(jiàn)副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋副反應(yīng)可耐受，常見(jiàn)副反應(yīng)為乏力、高血

12、壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；白尿、聲嘶和腹瀉；l 二線治療二線治療ORR為為19%，其中，其中1例例CR，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；l 分層分析顯示舒張壓分層分析顯示舒張壓90mmHg：中位生存：中位生存13m；l 下一步可進(jìn)行一線治療的嘗試。下一步可進(jìn)行一線治療的嘗試。Tremelimumab 簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介Tremelimumab -I/II期臨床研究期臨床研究Tremelimumab -III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab -III期臨床患者特征期臨床患者特征Tremelimumab -III期臨床副反應(yīng)期臨床副反應(yīng)Tremelimumab- III期臨床生存曲線期臨

13、床生存曲線預(yù)計(jì)總生存：預(yù)計(jì)總生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-終止！終止！Tremelimumab -III期臨床期臨床OS分層分析分層分析Tremelimumab -III期臨床反應(yīng)率及期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab -III期臨床有效率持續(xù)時(shí)間期臨床有效率持續(xù)時(shí)間Tremelimumab -III期臨床結(jié)論期臨床結(jié)論l Tremelimumab 一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療比較比較短期短期無(wú)生存優(yōu)勢(shì)；無(wú)生存優(yōu)勢(shì)；長(zhǎng)期長(zhǎng)期?l 聯(lián)合化療聯(lián)合化療?或其它或其它? Ipilimumab-II期臨床研究（一線治療）期臨床研究（一線治療）Ipilimumab-II期臨床研究期臨床研究-小結(jié)小結(jié)l 疾病控制率：疾病控制率： 聯(lián)合組聯(lián)合組 vs 單藥組：?jiǎn)嗡幗M：31.4% vs 21.6；l 聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時(shí)間聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時(shí)間24周，其中周，其中2例例CR患者分別為患者分別為40+周和周和92+周；周；l 全組中位全組中位OS分別為分別為386d和和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢(shì)；有優(yōu)勢(shì)；l 下一步重點(diǎn)研究單抗下一步重點(diǎn)研究單抗10mg