溶栓后出血轉(zhuǎn)化的評估、用藥(全文)

1、溶栓后出血轉(zhuǎn)化的評估、用藥（全文）溶栓后出血轉(zhuǎn)化一直以來都是臨床的棘手問題，很多臨床醫(yī)生在溶栓患者發(fā)生出血后，都會變得特別謹(jǐn)慎，擔(dān)心又再一次出血，便不再輕易進(jìn)行溶 栓治療，對于這種棘手的情況該如何處置？在中國卒中學(xué)會第七屆學(xué)術(shù)年會（ CSA&TISC 2021 ）上，來自華中科技 大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的胡波教授為我們帶來了題名 伴有“出血轉(zhuǎn) 化”卒中患者的評估及抗栓選擇講座，內(nèi)容包含出血轉(zhuǎn)化的概念、分類、 診斷、評估、治療等，讓我們一起來學(xué)習(xí)吧！出血轉(zhuǎn)化的概念1990 年開始， Pessin 根據(jù)出血部位將其分型為：梗死后出血（ H1 ）和腦實(shí)質(zhì)出血（PH ），依據(jù)CT影像學(xué)表現(xiàn)

2、，每型又分為 1和2兩個(gè)亞型。1994 年， Levy 在靜脈溶栓的研究中首次使用了“癥狀性顱內(nèi)出血”的概念 和定義，將急性腦梗塞再通治療后的腦出血與臨床癥狀聯(lián)系起來。出血轉(zhuǎn)化的分類（一）其臨床分類主要是依據(jù)幾個(gè)腦血管相關(guān)的研究，包括： NINDS研究：在1995年，由美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所幵展，納入312名0-3小時(shí)發(fā)病的卒中患者; ECASS II研究：1998年歐洲協(xié)作性卒中研究，納入 407名發(fā)病0-6h卒中患者； SIST-MOST研究：2007年歐洲卒中安全監(jiān)測研究，納入6483例發(fā)病0-3小時(shí)發(fā)病的卒中患者； ECASS川研究：2008年歐洲入選821例18-80歲的急診梗

3、死患者,溶栓時(shí)間窗為3-4.5h ;IST-3研究：2012年第三次國際卒中研究,3035名發(fā)病0-6h卒中患根據(jù)以上這些研究，將出血轉(zhuǎn)化分為了癥狀性顱內(nèi)出血（SymptomaticICH , sICH ）和非癥狀性顱內(nèi)出血（Asymptomatic ICH , alCH ）（具體 分類見圖1 ）。Symptomatic ICHfsICH Asymptomatic ICHNfNDSECASS IISITS-MOSTIST-3lii ft tft前A；岀哩*逾fi曲2274tii VI申】H不it皆一內(nèi) th * .36h內(nèi)血厶4 0 JIMiHSSht扈*朋從4H嵐歹氏內(nèi)的里血A d比牝亡起.

4、<1耳知斗.A.?ir H 比 V圖1出血轉(zhuǎn)化臨床分類（二）出血轉(zhuǎn)化影像學(xué)分類根據(jù)ECASS研究，又將出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行了影像學(xué)分類（見圖 2）: HI-1 :沿著梗死灶邊緣小的斑點(diǎn)狀密度增高的出血點(diǎn); HI-2 :梗死灶內(nèi)較大的融合的出血點(diǎn)，無占位效應(yīng);PH-1 :血腫體積不大于梗死區(qū)域的30%，伴有輕微的占位效應(yīng);PH-2 :血腫體積不大于梗死區(qū)域的30%，伴有明顯的占位效應(yīng)。圖2出血轉(zhuǎn)化影像學(xué)分類HI-1 （ A）； HI-2 （ B）; PH-1 （ C）； PH-2 （ D）（三）血管再通腦出血分類2015年，腦梗死血管再通治療后的腦出血海德堡分型（ HBC），依據(jù)影像學(xué)檢查的分型：

5、出血轉(zhuǎn)化（1a、1b、1c）; 局限于梗死區(qū)域的腦實(shí)質(zhì)出血； 梗死區(qū)外腦實(shí)質(zhì)的出血或顱內(nèi) -顱外出血三型（ 3a、 3b、 3c、 3d）。（四）溶栓后出血的時(shí)間一般是在什么時(shí)候呢？溶栓后繼發(fā)性顱內(nèi)出血多發(fā)生在溶栓治療后 4h 內(nèi)；ECASS III研究顯示SICH多發(fā)生在36h內(nèi)，36h后溶栓繼發(fā)性出血可能性極低；自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為 5%。診斷出血轉(zhuǎn)化的 7 個(gè)步驟1 、治療后 48h 復(fù)查影像學(xué)，根據(jù)臨床腦出血狀況復(fù)查影像學(xué)；2 、影像學(xué)判斷由獨(dú)立人員采用盲法判斷；3、腦出血按照解剖部位進(jìn)行描述；4、區(qū)分癥狀性腦出血（ sICH ）還是無癥狀性腦出血（ aICH ）；5、確定臨床癥狀惡

6、化和影像學(xué)相關(guān)性，分為：確定、很可能、可能的、不可能；6、其中“確定”和“很可能”報(bào)告為CH，“可能”或“不可能”報(bào)告為CH ;7、 判定腦出血與干預(yù)治療之間的相關(guān)性：靜脈或動脈溶栓后24h 內(nèi)發(fā)生 的；腦出血發(fā)生在血管內(nèi)治療腦區(qū)；造影相關(guān)的并發(fā)癥。其中相關(guān)性也分 為：確定的、很可能的、可能的、不可能四種。靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)后對預(yù)后的影響（一）癥狀性出血轉(zhuǎn)化（ sICH）NINDS：死亡率為 45% ；PH-2 ：ECASS 研究顯示對患者長期預(yù)后不利；PH-1 ：ECASS 研究顯示僅影響近期預(yù)后；HT-1 ：ECASSII 研究顯示良好結(jié)局。（二）無癥狀性出血轉(zhuǎn)化（ aICH ）薈萃 NI

7、NDS 、 ECASSII、 Atiantis A and B Trials 顯示 3 個(gè)月預(yù)后無影響。靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素有哪些呢?薈萃分析納入55項(xiàng)靜脈溶栓危險(xiǎn)因素研究（n=65264 ）顯示：年齡、高NIHSS評分、高血糖是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；薈萃分析納入中國人的14項(xiàng)靜脈溶栓危險(xiǎn)因素研究 （n=2548 ）顯示：年 齡、房顫、卒中病史、服用抗血小板藥物病史、較高的NIHSS評分、血壓、血糖水平是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；薈萃分析納入11項(xiàng)研究（n=7194 ）顯示：腦白質(zhì)疏松是 sICH獨(dú)立預(yù)測 因子；薈萃分析納入8個(gè)研究（n=2601 ）顯示：腦微出血灶超過 10個(gè)對

8、出血 轉(zhuǎn)化可能會有影響（總結(jié)見圖3）。臨床因素生化標(biāo)記物影像學(xué)改變?nèi)芩▌?俐屋、用藥譴 稔時(shí)司窗、祥臘栓#J）卒中嚴(yán)童程度斑糖闢史高血壓心衰、罟袁史血箱升離紅細(xì)融夢皋質(zhì)金屬菠白酶升高鈣結(jié)合畫白升高早朗纖維殞白原降解賽血病 CT上早期欣血性改孌星線CT大面積梗室*水將、占 ”斶嘶円VI上血直潘注少伽倔輟壞 mrj±育微出血或白質(zhì)疏松圖3 rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測評分溶栓后出血（HAT）評分是一種實(shí)用、快速且易于操作的評分標(biāo)準(zhǔn)：基線 血壓、NIHSS評分、CT掃描梗塞面積，可以對溶栓后腦出血進(jìn)行合理的 風(fēng)險(xiǎn)分層；SEDAN評分（06分）：基線血糖、早期入院時(shí)

9、 CT掃描、年齡、入院 時(shí)NIHSS評分（10分，得分=1 ）、梗塞體征（是=1分）、（高）密 度腦動脈征（是 =1 ）。推導(dǎo)隊(duì)列中 sICH 的絕對風(fēng)險(xiǎn)分別為 05 的評分， 對應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分別為 1.4%、 2.9%、 8.5%、 12.2% 、 21.7%和 33.3% 。如何預(yù)防溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化？血液學(xué)檢查：凝血功能、血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能、血糖；病情嚴(yán)重程度評價(jià)：NIHSS評分25分或昏迷；劑量不能超過 0.9mg/kg ；稱體重，準(zhǔn)確計(jì)算所需劑量；溶栓后 24h 內(nèi)不用抗血小板藥物和抗凝藥物。選擇 rt-PA 作為溶栓藥物： 相對纖溶特異性： 半衰期短、 代謝快； 多個(gè) RC

10、T 廣泛證實(shí)，安全可靠；把握治療時(shí)間窗： 4.5h （越早越好）；控制血壓：SBP> 185mmHg , DBP > IIOmmHg 為禁忌；控制高血糖：血糖v 2.7mmol/l 或22.2mmol/l 為禁忌。溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制與 rt-PA 本身結(jié)構(gòu)是有關(guān)系的： rt-PA 具有酶活性，高效激活血栓纖溶酶 原為纖溶酶，發(fā)揮溶栓功能；溶栓后 rt-PA 滯留血腦屏障（ BBB ）及其多靶點(diǎn)作用，增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)； 再灌注損傷：腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率與血管再通時(shí)間呈顯著正相關(guān)；缺血 時(shí)間延長引起一系列復(fù)雜瀑布級聯(lián)反應(yīng)，破壞BBB，使血液有害成分滲入腦組織，形成惡性循環(huán)；BBB 通透性增加：動物研究證實(shí) rt-PA 可激活 PDGF-CC ，損害 BBB 完整 性，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制，可能為我們研究溶栓后出血轉(zhuǎn)化的干預(yù)方 面，提供相應(yīng)的靶點(diǎn)，例如：聚焦 rt-PA 加重血腦屏障破壞機(jī)制、 MMP 抑制劑、自由基清除劑、炎癥抑制劑等。溶栓出血轉(zhuǎn)后的抗栓治療怎么選擇呢？中外指南一致推薦急性期多數(shù)患者首選含阿司匹林的抗板治療； 國內(nèi)外指南對高危 TIA 和輕型缺血性卒中早期推薦雙聯(lián)抗板治療； 阿