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文檔簡介

1、GMP相關(guān)知識培訓(xùn)確認(rèn)與驗證2017年 企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系的目標(biāo)是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。驗證是GMPr基本組成部分。其指導(dǎo)思想是“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標(biāo)準(zhǔn),通過對已狀態(tài)的監(jiān)控,控制整個工藝過程,確保質(zhì)量”。確認(rèn)與驗證的定義: 確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 驗證證明任何操作規(guī)程(或方法)、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 驗證與確認(rèn)的關(guān)系: 驗證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念 確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器 驗證則用于操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 在此意義上,確認(rèn)是驗證的一部分。

2、驗證與確認(rèn)的范圍: 1、采用新的生產(chǎn)處方或工藝前; 2、間隔一定周期后進(jìn)行再確認(rèn)或再認(rèn)證; 3、原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料等發(fā)生主要變更時; 4、設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝以及規(guī)程,檢驗方法發(fā)生變更。驗證與再驗證: 驗證證明任何操作規(guī)程(或方法)、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 再驗證一項生產(chǎn)工藝,一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后,旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗證活動。工藝驗證與工藝優(yōu)選: 工藝驗證證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運行時,能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。 工藝優(yōu)選工藝開發(fā)的一個階段,對

3、工藝條件的優(yōu)化過程。最差條件與挑戰(zhàn)性試驗: 最差條件在SOP范圍內(nèi),由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時,最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大,但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件,如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作,以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。應(yīng)用領(lǐng)域 風(fēng)險管理目標(biāo) 推薦工具 驗證管理 通過過程工藝分析,確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量

4、屬性。驗證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進(jìn)一步分析識別關(guān)鍵參數(shù)此外,新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求,以確??紤]、評估,降低和記錄風(fēng)險 失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識成熟 設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn) 有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。 危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析 工藝驗證 通過工藝關(guān)鍵性分析,識別驗證過程中需注意的高風(fēng)險區(qū)域。這些高風(fēng)險區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。 過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析 清潔驗證 通過清洗流程的風(fēng)險分析識別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。

5、驗證時要重點關(guān)注高風(fēng)險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品,以及基于風(fēng)險的限度安全性因素。 關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn),應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗,并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 驗證狀態(tài)保持的主要手段有: 預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)(設(shè)備) 校驗(設(shè)備) 變更控制(質(zhì)量保證) 生產(chǎn)過程控制(物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制) 產(chǎn)品年度回顧(質(zhì)量保證) 再驗證管理(質(zhì)量保證、驗證管理) 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄,并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)。 第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證

6、總計劃,以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。 第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案,并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。 第一百四十八條確認(rèn)或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實施,并有記錄。確認(rèn)或驗證工作完成后,應(yīng)當(dāng)寫出報告,并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證的結(jié)果和結(jié)論(包括評價和建議)應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。驗證組織及職責(zé): 對于制藥企業(yè)來講,驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求,所以需要成立組織機(jī)構(gòu)并且由專人進(jìn)行管理。驗證的職能機(jī)構(gòu)的職責(zé): 通常驗證機(jī)構(gòu)的職責(zé)包括但不限于: 驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂; 變更控制的審核; 驗證計劃、驗證方案的制訂

7、和監(jiān)督實施; 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證; 企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。驗證文件的管理: 由于驗證文件是重要的GMP文件,所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進(jìn)行管理(包括文件的生效、借閱、復(fù)印、報廢等)。驗證文件的標(biāo)志是驗證資料具備可追溯性的重要手段,同其它質(zhì)量文件一樣,每一文件必須用唯一的編號進(jìn)行標(biāo)志。驗證文件必須經(jīng)專業(yè)人員和相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員審核,質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)簽字。 驗證文件包括: 驗證總計劃 (VMP) 驗證方案 驗證記錄 驗證報告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs) 驗證總計劃( validation Master Plan,VMP): 又稱

8、驗證規(guī)劃,是項目工程整個驗證計劃的概述,是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗證的綱領(lǐng)性文件。 是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況。 闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo),即驗證合格標(biāo)準(zhǔn)和實施計劃。 制定驗證總計劃(VMP)的目的 保證驗證方法的一致性和合理性 界定工藝、設(shè)備,使其處于受控狀態(tài) 是制定驗證程序、方案及報告的基礎(chǔ) 為驗證的有效實施提供保證 作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具驗證總計劃至少包括以下信息: 驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南; 詳細(xì)說明驗證活動中相關(guān)部門的職責(zé); 概述企業(yè)所有的驗證活動; 項目進(jìn)度計劃。驗證總計劃(VMP)

9、所包含的內(nèi)容: 批準(zhǔn)頁和目錄 介紹和目的 設(shè)施和工藝描述 人員、計劃和時間表 驗證委員會成員職責(zé) 工藝控制因素 需驗證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng), 合格標(biāo)準(zhǔn) 文件,如驗證方案和報告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOPs) 培訓(xùn)及其要求,使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn) 分析方法的驗證; 計算機(jī)系統(tǒng)驗證; 下次驗證的間隔周期; 下次驗證的間隔時間; 新工藝的周期驗證; 意外事件(不利因素),例如,動力停止,計算機(jī)的損壞和修復(fù),過濾器的完整性檢驗失?。?關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn); 確保系統(tǒng)布局方法的文件,例如:培訓(xùn)記錄,原數(shù)據(jù)的保留記錄,校驗記錄,驗證方案,驗證報告等 相關(guān)的SOPs列表 計劃

10、和日程 驗證的場地分析方法的驗證; 計算機(jī)系統(tǒng)驗證; 下次驗證的間隔周期; 下次驗證的間隔時間; 新工藝的周期驗證; 意外事件(不利因素),例如,動力停止,計算機(jī)的損壞和修復(fù),過濾器的完整性檢驗失?。?關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn); 確保系統(tǒng)布局方法的文件,例如:培訓(xùn)記錄,原數(shù)據(jù)的保留記錄,校驗記錄,驗證方案,驗證報告等 相關(guān)的SOPs列表 計劃和日程 驗證的場地驗證方案: 應(yīng)該能夠清楚地描述出驗證程序。 至應(yīng)少應(yīng)該包括: 重要的背景信息,驗證目的,范圍 人員職責(zé),運行操作SOP的描述 設(shè)備(包括驗證前后的校驗) 相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程,驗證類型和頻率應(yīng)該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù) 附錄、

11、驗證原料記錄規(guī)格。 驗證方案應(yīng)在審核并得到批準(zhǔn)后實施。驗證報告: 應(yīng)反映驗證方案的要素 內(nèi)容至少包括: 簡介概述驗證總結(jié)的內(nèi)容和目的。 系統(tǒng)描述 對所驗證的系統(tǒng)進(jìn)行簡要描述,包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。 相關(guān)的驗證文件 將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引,以便必要時進(jìn)行追溯調(diào)查。 人員及職責(zé) 說明參加驗證的人員及各自的職責(zé),特別是外部資源的使用情況。 驗證的實施情況 預(yù)計要進(jìn)行哪些試驗,實際實施情況如何。 驗證合格的標(biāo)準(zhǔn) 可能的情況下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級別),應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處,以便復(fù)核。 驗證實施的結(jié)果 各種驗證試驗的主

12、要結(jié)果。 偏差及措施 闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結(jié)論 明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄,并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo):(一)設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求;(二)安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn);(三)運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn);(四)性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn);(五)工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。確認(rèn):

13、確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認(rèn)的過程應(yīng)有邏輯性、系統(tǒng)性,應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計階段。 根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作,可能僅要求安裝確認(rèn)(IQ)和運行確認(rèn)(OQ),因為設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后應(yīng)按照常規(guī)計劃進(jìn)行維護(hù)、監(jiān)控和校準(zhǔn)。 主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進(jìn)行IQ、OQ和PQ 確認(rèn)期間,應(yīng)準(zhǔn)備操作、維護(hù)和校驗的所有SOP。 應(yīng)對操作人員進(jìn)行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。 設(shè)計確認(rèn):應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。安裝確認(rèn): 應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。 在安裝確認(rèn)過程中,應(yīng)核對采購標(biāo)準(zhǔn)、圖紙、手冊、備件清

14、單、供應(yīng)商詳情。 控制和測量裝置應(yīng)經(jīng)校驗。運行確認(rèn): 應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件能按運行標(biāo)準(zhǔn)操作。 應(yīng)設(shè)計測試以證明在整個正常運行范圍內(nèi)及其運行條件的上下限(包括最差條件)時都能正常運行。 應(yīng)測試運行控制、報警、開關(guān)、顯示以及其他運行要素。 應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法而進(jìn)行的測量。性能確認(rèn): 應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時間段的測試結(jié)果以證明一致性。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前,應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下,應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注

15、冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證方法: 前驗證 Ø 指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證Ø 適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝 同步驗證Ø 指在工藝常規(guī)運行的同時進(jìn)行的驗證Ø 一般為前三批產(chǎn)品,為連續(xù)的三個全批量Ø 風(fēng)險大,比較少用 回顧性驗證Ø 對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗證,建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎(chǔ)上Ø 常用于非無菌生產(chǎn)工藝第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證。必要時,還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。 第

16、一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后,應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證,確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。再驗證的分類: 強(qiáng)制性再驗證 改變性再驗證 定期再驗證影響驗證狀態(tài)的變更包括: 起始物料的變更(包括物理性質(zhì),如密度、粘度,或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布); 起始物料生產(chǎn)商的變更: 將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所(包括廠房的變更和影響工藝的安裝); 內(nèi)包裝材料的變更(如用塑料替代玻璃); 生產(chǎn)工藝的變更; 設(shè)備變更(如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機(jī)器或裝置有較大的改動以及故障); 生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更(如區(qū)域重新布局,或

17、采用新的水處理方法); 出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢; 基于新知識而出現(xiàn)的新情況,如新技術(shù); 改變配套支持系統(tǒng); 檢驗方法的變更。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 明確了對清潔驗證的要求。強(qiáng)調(diào)了為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力,應(yīng)進(jìn)行清潔驗證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料,合理的確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的,能夠被證實的。 強(qiáng)調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每

18、種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下,還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。強(qiáng)調(diào)應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間,以及已清潔設(shè)備可保留的時間,并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。要求:1.建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP),其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。 2.建立書面的清洗方法驗證通則要求。 清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)(合格標(biāo)準(zhǔn))、再驗證的時間。 3.對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗證之前,應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃,其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法(包括分析方法

19、的靈敏度)。 4.按驗證計劃進(jìn)行驗證工作,記錄驗證結(jié)果。 5.做出最終的驗證報告,報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn),并說明該清洗方法是否有效。 清潔規(guī)程的要點:l 消毒(消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量);l 裝配:按說明書、示意圖要求裝配;l 干燥:明確清洗后干燥的方式和參數(shù);l 檢查:符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn);清洗SOP的制定: 制定SOP是清潔驗證的先決條件 參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程,規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序,保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗,并獲得相同的清潔效果。(可重復(fù)的方式是很重要的) 為了證明方法是經(jīng)過驗證的,成功的,至少要對清潔程序進(jìn)行三次連續(xù)的應(yīng)用。分析方法: 應(yīng)確定用來測定殘

20、留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。 分析技術(shù)的進(jìn)展,使得生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出,這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。常用儀器方法:檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測 物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。 方法驗證還包括檢測限度,精密度,線性范圍,回收率試驗。取 樣:通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設(shè)備表面直接取樣; 2、另一種方法用沖洗溶液法。 兩種方法結(jié)合使用效果好。清潔中使用清潔劑問題:在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會提供具體成分,這使用戶難以判斷殘留

21、物。 對于產(chǎn)品殘留,企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。 但是,清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留,不是生產(chǎn)過程的一個部分,僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在(或者使用很嚴(yán)格的分析方法檢測殘留很低)。 清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則,就要選擇另外一種不同的清 潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。 不得使用類、類有機(jī)溶劑作為清潔劑(致癌并對環(huán)境有害)。清潔劑的殘留怎樣做?假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗,我們可以參照純化水測電導(dǎo)率來控制, 如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來做就可以了(標(biāo)準(zhǔn)濃度(10ppm)的Na2CO3溶液,看電導(dǎo)率

22、是多少,假設(shè)是11us/cm,那咱們就把限度定為小于11us/cm);建立殘留限度的標(biāo)準(zhǔn) 1、 殘留物濃度限度10×106 2、 最低日治療劑量的1/1000 3、 微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)對某些抗過敏成分(例如,青霉素,頭孢菌素)和高效物質(zhì)(例如,雌性類固醇,雄性類固醇和細(xì)胞毒素)的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。 事實上這就意味著對于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。 限度和接受標(biāo)準(zhǔn):(1)目測檢測:潔凈、干燥、 無嗅l 在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度;l 在每次清洗完成后都必須進(jìn)行檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)行記錄;l 應(yīng)該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標(biāo)準(zhǔn);注意: 在進(jìn)行無嗅

23、檢查時考慮到產(chǎn)品的安全問題。(2)化學(xué)殘留可接受限度: 濃度限度:十萬分之一(10ppm) 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一(10ppm),最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī),食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。 實驗室通常配備的儀器如HPLC,紫外可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到10×106 以上,因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗。 設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg),因殘留物濃度最高為10×106,即10mgkg,則殘留物總量最大為B×10×10610B(mg);單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的

24、與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積,設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2),則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。 千分之一殘留限度的計算 MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量; Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量; MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量; Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。 數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先,一般認(rèn)為藥物的十分之 一處方劑量是無效的;其次是安全因子;再次是耐受因子。 L1 人體最大可允許的殘留量 方法1:L1=NOEL 活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法2: 日治療劑量(TD)乘以安全因子(SF) L1 = TD*SF

25、 外用產(chǎn)品 :SF=1/101/100 口服產(chǎn)品:SF=1/1001/1000 新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品:SF=1/10001/10000v L2 最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量 L2= L1*(LDR) =BS LDR=BS(產(chǎn)品組中批量)/HDD(最大日服用劑量)的最小值 v L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積,一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設(shè)備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率 驗證結(jié)果應(yīng)>60%,在計算時可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *(SS/SES)*SR棉簽取樣可接受限度L3 (L1*(LDR)*SS*SR= SES(3) 微

26、生物殘留清洗的微生物驗證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗證同步進(jìn)行。棉簽擦拭法:洗出液取樣或壓痕法采樣;淋洗液法:取定量的淋洗液過濾后,取濾膜培養(yǎng)。設(shè)備的放置時間和連續(xù)使用時間: 設(shè)備使用后到開始清潔的最長放置時間 設(shè)備清洗后到開始使用的最長放置時間 考察項目: 微生物指標(biāo) 產(chǎn)品外觀 降解產(chǎn)物 第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 強(qiáng)調(diào)工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性,確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。 驗證檢查中常見的問題及缺陷: 無專職驗證機(jī)構(gòu),組織管理不到位,日常的驗證管理工作無專人負(fù)責(zé)。 驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性。 驗證文件無系統(tǒng)編號,可追溯性差。 驗證文件不完整,原始記

27、錄和原始資料未以文件形式歸檔,驗證數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行匯總評價,無偏差漏項記錄與調(diào)查,無再驗證的規(guī)定,無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。 驗證文件內(nèi)容不全,如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。 驗證方案制訂的不合理,可操作性差。 驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求,進(jìn)行適宜的驗證項目考察。 驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格;驗證實施過程中使用記錄、表格的內(nèi)容與方案中的內(nèi)容不一致 驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求進(jìn)行適宜的驗證項目考察。 驗證方案、記錄和報告沒有進(jìn)行整理歸檔;驗證記錄與驗證方案要求不相符合 個別驗證數(shù)據(jù)填寫不準(zhǔn)確或數(shù)據(jù)缺乏真實性。 對驗證數(shù)據(jù)未進(jìn)行總匯統(tǒng)計分析。 驗證記錄內(nèi)容填

28、寫不全,缺少原始性,如驗證實施時間、操作過程記錄、相應(yīng)的驗證數(shù)據(jù)等。 驗證過程發(fā)生偏差時,無偏差處理的相關(guān)補(bǔ)充說明和記錄。 驗證實施時未嚴(yán)格按照驗證方案的內(nèi)容進(jìn)行,且未進(jìn)行變更說明。 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證方案制定內(nèi)容不完善,缺少參數(shù)監(jiān)測示意圖。 空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄,沒有確定合適的警戒限和行動限,無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖;高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻力未確認(rèn)。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)監(jiān)測頻次與驗證文件規(guī)定不一致。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈度部分測試項目原始記錄不全,如沉降菌測試記錄無房間編號、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù);塵埃粒子數(shù)測試值未進(jìn)行UCL值計算。 工藝用水系統(tǒng)驗證無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖

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