羅沙司他膠囊Roxadustat-詳細說明書與重點.docx

1、羅沙司他膠囊Roxadustat【成份】活性成份為：羅沙司他化學名：(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異口奎琳-3-漱基-氨基-乙酸結構式：化學式：C19H16N2O5；結構式：化學式：C19H16N2O5；ch3分子量：352.34；【性狀】20mg:不透明黃色膠囊，膠囊上印有黑色“FG20”字樣，內容物為白色至黃色粉末或顆粒。50mg:不透明紅色膠囊，膠囊上印有黑色“FG50”字樣，內容物為白色至黃色粉末或顆粒?！具m應癥】本品適用于正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血?！疽?guī)格】20mg,50mg【用法用量】本品的起始治療需在專業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進行。推薦劑量：根據體重選擇起

2、始劑量:透析患者為每次100mg(45-60kg)或120mg(，60kg),口服給藥，每周三次(TIW)O研究顯示進食不會顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時間服用羅沙司他。如漏服藥物，勿需補服，繼續(xù)按原計劃服用下次藥物。劑量調整：貧血的癥狀和結局會因年齡、性別和疾病的總體負擔不同而表現不同，醫(yī)生應結合患者的具體臨床情況進行評估。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測1次血紅蛋白(Hb)水羅沙司他的。-葡萄糖昔酸活性。盡管在體外研究提示rUGTlA7和rUGTlA8在羅沙司他代謝中起作用，但考慮到兩者通常位于肝外，且對人

3、肝微粒體進行的關聯分析未能驗證兩者的作用,因而認為兩者可能對羅沙司他在腎臟的葡萄糖昔酸化發(fā)揮作用。消除：給健康受試者服用放射性標記的羅沙司他平均放射性回收率約為96%(50%來自糞便，46%來自尿液)h血漿中的放射性(N83%)大部分來自于原型羅沙司他血漿中未發(fā)現主要代謝物。特殊人群：老年人:與年輕受試者(18-45歲)相比，羅沙司他在老年受試者(N65歲)體內的Cma和AUCint分別升高了15%和23%,這種差異不具有臨床意義。在中國的II期臨床試驗中，65歲以上受試者的平均Hb相對基線的改變、不良事件和羅沙司他平均劑量均與65歲以下受試者相似。肝功能損害患者:與健康受試者相比，中度肝功能

4、損害受試者的羅沙司他Cmax降低了16%,而AUCint升高了23%,這種差異不具有臨床意義。心臟電生理：一項在健康受試者中開展的全面QT間期研究中，羅沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg(最高達510mg)的劑量給藥，結果顯示心率校正后QT間期未延長。【藥物相互作用】CKD患者通常有多種合并用藥。下述為與羅沙司他合用時需予以注意的藥物：磷結合劑、口服鐵：羅沙司他(200mg)與碳酸司維拉姆(2400mg)或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導致血漿羅沙司他曲線下面積(AUC)分別下降67%和46%,最大血藥濃度(Cmax)分別下降66%和52%。應在磷結合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其

5、他含多價陽離子藥物和礦物質補充劑使用前后至少間隔1小時服用羅沙司他。該限制不適用于碳酸錮，因羅沙司他與碳酸鐮合并用藥對羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響?；钚晕教浚号c口服活性吸附炭(Kremezin®)合并用藥對羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。丙磺舒(UGT和。AT1/0AT3抑制劑)：羅沙司他(lOOmg)與丙磺舒(500mg,天2次)合并用藥可導致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應謹慎開始或結束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑(如特立氟胺)、UGT抑制劑(如丙戊酸)以及UGT誘導劑(如利福平)的合并用藥，必要時可考慮

6、調整羅沙司他用藥劑量。他汀類藥物：羅沙司他(200mg)與辛伐他汀(40mg)合并用藥可導致辛伐他汀的AUC和Cmax分別增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代謝物)的AUC和Cmax分別增加1.9和2.8倍。兩者間隔2、4和10小時用藥并不能減少相互作用。羅沙司他(200mg)與瑞舒伐他汀(10mg)合并用藥導致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.9和4.5倍。羅沙司他（200mg）與阿托伐他?。?0mg）合并用藥導致阿托伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.0和1.3倍。與其它他汀類藥物（或OATP1B1轉運底物，如格列苯服）合用，預期也會有相互作用。為了避免他汀類藥物過量和

7、他汀類藥物對骨骼肌的可能影響（如肌痛、肌病以及罕見的橫紋肌溶解癥），建議與羅沙司他合并用藥時應考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測他汀類藥物的不良反應。吉非羅齊（CYP2C8和OATP1B1抑制劑）：羅沙司他（100mg）與吉非羅齊（600mg,天2次）合并用藥可導致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應謹慎開始或結束羅沙司他與吉非羅齊、其他。ATP1B1抑制劑（如環(huán)抱素）、CYP2C8抑制劑（如氯毗格雷）以及CYP2C8誘導劑（如利福平）的合并用藥，必要時可考慮調整羅沙司他用藥劑量。羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時會增加羅沙司他血漿暴露量，有導致Hb水平上升過快的潛在風險。通過定

8、期監(jiān)測Hb水平及相應調整劑量可減少該風險。關于丙磺舒和吉非羅齊在CKD患者人群中的使用，請參閱其說明書。奧美拉哇（胃酸抑制劑）：羅沙司他與奧美拉哩合并用藥對羅沙司他的AUC和Cmax未顯示有臨床意義的影響，預期羅沙司他與其他質子泵抑制劑無相互作用。CYP450的抑制/誘導作用：與羅沙司他合并用藥對經CYP2B6（安非他酮）、CYP2C8（羅格列酮）或CYP2C9（S-華法林）酶代謝的藥物的AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。當羅沙司他和通過CYP酶代謝的藥物合并使用時預期無明顯臨床相互作用（CYP代謝抑制）o體外實驗顯示臨床相關濃度下，羅沙司他無CYP酶誘導作用。在CYP450酶體外抑制實

9、驗中，評估了羅沙司他對多種CYP酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5）的作用。結果顯示羅沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制劑，Ki值分別為110sl6和140|jmol/Lo羅沙司他能非競爭性抑制CYP2A6和3A4/3A5,Ki值分別為340和460|jmol/Lo羅沙司他對CYP1A2、2D6和2E1幾乎無直接抑制作用（IC50>500himol/L）o雖然未在人體中評估羅沙司他對CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的藥物代謝動力學的影響，但因未觀察到羅沙司他與CYP2C8、2C9和2B6

10、的探針底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用，因而羅沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。平，直至其達到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測1次Hbo應根據Hb水平對羅沙司他的劑量進行調整，以使Hb水平達到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對輸血的需求。建議根據患者當前的Hb水平及過去4周內Hb的變化，每4周進行一次劑量調整。推薦的羅沙司他劑量調整方法見表lo.羅沙詞他吊M調整方法過去4周Hb的變化（嘰）WWWft時Hb水平(g/L)<105105-<12012O-C13O*130<-10f無變化暫停給藥，監(jiān)瀏Hb,當10*10無變化Hb120g/L時，降低一個>10無變化

11、階梯劑恢艮給有縮略詞:T二劑量增加:1二劑量減少話：劑量增加和減少:按預設的劑量階梯增加和減少（！）劑量，劑量階梯如下：2040、50、70100120150和200mg.例如，在70mg的基礎上增加劑量，則新劑量為100mg;在150mg的基礎上減少劑量，則新劑量為120mg,建議最大劑量為25mg/kg.Hb開高過快時的劑量調整：如果患者的Hb在2周內增加20g/L且Hb值90g/L,則劑量應降低-一個階梯。Hb升高過快時，建議在4周內僅降低一次劑量。特殊人群老年患者：65歲以上患者無需調整起始劑量。兒童患者：18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立。肝功能損害患者:輕度或中度

12、肝功能損害患者無需調整起始劑量。目前尚未在嚴重肝功能損害的患者中研究羅沙司他的安全性與有效性?！静涣挤磻颗R床試驗中的不良反應：本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能由羅沙司他引起的不良反應及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個藥物臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。安全性數據概述：截至2018年7月，羅沙司他在全球（包括中國）已完成41項臨床試驗（包括I期、II期和II期），研究中共2333名受試者接受了羅沙司他治療，其中803名為健康受試者，518名為非透析CKD受試者

13、，1012名為透析CKD受試者。共893名受試者用藥6個月，213名受試者用藥年。在中國，安全性數據來自2項II期臨床試驗和2項III期臨床試驗，包括一項在CKD非透析受試者中進行的II期研究FGCL.4592-047（N二91）、一項在CKD透析受試者中進行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)s一項在CKD非透析受試者中進行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“項在CKD透析受試者中進行的II期研究FGCL-4592-806(N=305)o在這些臨床試驗中，共554名受試者接受了羅沙司他治療，其中229名受試者用藥6個月，102名受試者用藥年。II期研究中，受

14、試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW;ll期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIWo中國已完成的臨床試驗中的不良反應：FGCL-4592-806是一項關于羅沙司他治療接受透析的CKD受試者貧血的有效性和安全性的隨機、開放、陽性對照(阿法依泊汀)的III期研究。受試者以2:1的比例隨機接受口服羅沙司他或阿法依泊汀治療。包括26周的初始治療期和26周治療擴展期(僅納入隨機分配接受羅沙司他的受試者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治療期內報告的發(fā)生率及嚴重程度N3級的的不良反應(使用19.1版MedDRA詞

15、典對不良事件進行編碼，按系統器官分類和首選術語列出)。報告與羅沙司他治療相關的不良事件的發(fā)生率較低(5%),且多數為1-2級。這些不良事件與CKD患者已知的并發(fā)癥一致。a:不良反應的定義是研究者判定為與研究藥物相關或可能相關的不良事件。b:2例胸部不適均為非心源性。C:發(fā)生率1%且嚴重程度23級的不良反應(根據CTCAE分級標準)。d:ALT升高和AST升高均為暫時性的，除1例嚴重程度為3級外，其余均為1-2級。其中4例ALT最大值3ULN,4例ALT最大值3ULN,AST升高程度均3ULN。平均在1周后出現改善，在沒有其他治療的情況下4周后恢復，此處所有7例AST升高的受試者均同時已被計人8

16、例ALT升高不良反應中。對基線至研究結束的平均轉氨酶值進行分析未發(fā)現羅沙司他組轉氨酶有升高趨勢。e:研究中不同中心對高鉀血癥AE報告標準不一，對基線至研究結束的血鉀值進行分析未發(fā)現血鉀水平有升高趨勢，考慮高鉀血癥為CKD常見并發(fā)癥，尚不能確定高鉀血癥與羅沙司他的相關性。f：研究中不同中心對高血壓AE報告標準不一，對受試者基線后的血壓變化進行分析顯示，羅沙司他組平均血壓(平均動脈壓)沒有升高。也沒有增加降壓藥物使用。尚不能確定高血壓與羅沙司他的相關性。g：阿法依泊汀組不良反應的嚴重程度為3級。在參加FGCL-4592-806研究擴展治療期(1周-52周)的111名受試者中，報告發(fā)生率21%的不良

17、反應包括5(4.5%)例高血壓、4(3.6%)例高鉀血癥、3(2.7%)ALT升高、2(1.8%)例腹部不適、2(1.8%)例乏力、2例(1.8%)AST次升高和2(1.8%)例血糖升高,與26周初始治療期相似。FGCL-4592-808是在未接受透析的CKD受試者中進行的一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究。受試者以2:1的比例隨機接受羅沙司他或安慰劑治療。同樣包括26周初始治療期和26周的治療擴展期。初始治療期分為8周的雙盲治療期和18周的開”放治療期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周雙盲安慰劑對照治療期內報告的發(fā)生率的不良反應（使用19.1版MedDRA詞典對不良事件進行

18、編碼，按系統器官分類和首選術語列出）。a:不良反應的定義是研究者判定為與研究藥物相關或可能相關的不良事件。b:l例胸部不適為非心源性C:羅沙司他組的ALT升高和AST升高均為暫時性的，平均持續(xù)時間為4周，嚴重程度為1-2級。羅沙司他組有1例ALT升高程度3ULN,但4ULN,在無其他治療的情況下恢復。對基線至研究結束的平均轉氨酶值進行分析未發(fā)現羅沙司他組轉氨酶有升高趨勢。報告AST升高的受試者與報告ALT升高的受試者有重疊。d:研究中不同中心對高鉀血癥AE報告標準不一，對基線至研究結束的血鉀值進行分析未發(fā)現血鉀水平有升高趨勢，考慮高鉀血癥為CKD常見并發(fā)癥，尚不能確定高鉀血癥與羅沙司他的相關性

19、。e研究中個別受試者出現暫時性的鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度降低，考慮是藥物刺激造血使鐵利用增加所致。f：終末期腎臟病例CKD5受試者在篩選時:eGFR為10mL/min/1.73m2,符合終末期腎病的診斷標準。2周后隨機時,eGFR降至9mL/min/1.73m2,第5周隨訪時eGFR降至6mLmin/1.73m2,研究者報告為終末期腎病AE.研究用藥并未因AE中斷?？紤]為CKD疾病的進展。131例受試者（羅沙司他組87例，安慰劑組44例）進入開放初始治療期接受易沙司他治療。在FGCL-4592-808研究的26周初始治療期內，報告發(fā)生率N1%的不良反應包括4（3.1%）例高血壓、2（1.6%）例

20、失眠、5例（3.9%）高鉀血癥、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周擴展治療期內報告的不良反應與初始治療期相似。國外已完成的臨床試驗中的安全性數據。國外在透析患者中已完成4項II期臨床試驗，如表4所示。1517-CL-0307是一項在日本接受過ESAs治療的血透CKD患者中進行的多中心、隨機對照臨床試驗，研究中對照組為達依泊汀。表5列出了1517-CL-0307研究中報告的發(fā)生率N1%及嚴重程度，3級的不良反應（使用19.1版MedDRA詞典對不良事件進行編碼，按系統器官分類和首選術語列出）a:不良反應的定義是研究者判定為與研究藥物相關或可能相關的不良事件。b:發(fā)生率1%且嚴重程度2

21、3級的不良反應（根據CTCAE分級標準）。在1517-CL-0302.1517-CL-0308和1517-CL-0312三項單臂試驗中共納入294名受試者。研究者判定為與研究藥物相關或可能相關且報告發(fā)生率的不良事件有嘔吐（6例，2.04%）、腹瀉（6例,2.04%）、便秘（6例，2.04%）.血管通路部位閉塞（6例,2.04%）、腹部不適（5例，1.70%）、脂肪酶升高（5例，1.70%）、惡心（4例，1.36%）、瘙癢（4例，1.36%）和高血壓（3例,1.02%）o特別關注的不良事件：心血管事件已經有報道紅細胞生成刺激劑（ESAs）可能增加CKD患者心血管事件的風險。本節(jié)對羅沙司他臨床試驗

22、中的心血管不良事件進行了描述。心血管事件包括了研究中報告術語為心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成和嚴重高血壓的不良事件。中國已完成的臨床試驗中的心血管不良事件在透析受試者中共進行了2項隨機臨床試驗。在II期試驗FGCL-4592-048中，74名受試者接受了羅沙司他治療;在II期試驗FGCL-4592806的為期6個月的初始治療期中，有204名受試者接受了羅沙司他治療，其中的111名受試者又繼續(xù)接受羅沙司他治療至一年。在非透析受試者中共進行了2項隨機臨床試驗。在II期試驗FGCL-4592-047中，61名受試者接受了羅沙司他治療;在II期試驗FGCL-4592-808中，128名受試者

23、接受了羅沙司他治療6個月。與文獻報道發(fā)生率比較，羅沙司他臨床試驗中報告的心血管事件發(fā)生率并未高于ESAs類藥物。這些臨床試驗中的心血管事件發(fā)生率列于表6。已發(fā)表的ESAs在CKD貧血患者中進行的臨床試驗中報告的心血管事件發(fā)生率列于表7.EY=病人暴露年，計算方法為PEY二心血管事件數1（受試者數*平均隨訪時間）。僅納入了ESAs組受試者的數據，ESAs包括阿法依泊?。╡poetinalfa）.達依泊?。╠arbepoetinalfa域聚之二醇化ESA（peginesatide）o國外已完成的臨床試驗中的心血管不良事件：在日本透析患者中已完成的4項II期臨床試驗中（1517-CL-0302、15

24、17-CL-0307.1517-CL-0308試驗治療期為6個月,1517-CL-0312試驗治療期為1年,接受羅沙司他治療的受試者444例），報告了2（0.5%）例心肌梗死.5（1.1%）例心力衰竭、6（1.4%）例腦血管意外、6（1.4%）例血栓形成無嚴重高血壓報告，所有事件的發(fā)生率均5%o【禁忌】以下患者禁用羅沙司他妊娠期和哺乳期女性已知對本品活性成分或任何輔料過敏的患者【注意事項】血紅蛋白水平監(jiān)測：在CKD患者中,血紅蛋白水平不應超過用法用量建議的目標值上限。過高血紅蛋白水平可能增加靜脈血栓栓塞、血管通路血栓形成的風險。服用本品治療期間，應根據Hb水平對羅沙同他的劑量進行調整，使Hb水

25、平維持在100-120g/L范圍。在開始本品治療或調整劑量后，應每2周檢測一次Hb水平，直至其達到并穩(wěn)定在目標范圍內，隨后可每4周一次進行監(jiān)測。若Hb在4周內升高幅度超過20g/L,應采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療（詳見用法用量“劑量調整"部分）。血壓監(jiān)測:在臨床試驗中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎疾病、透析等因素的影響，藥物相關性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間應對血壓進行監(jiān)測。臨床試驗中排除了高d壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應慎用本品。嚴重肝損害的患者:本品在重度肝功能受損的患者（

26、ChildPughC級）中的有效性和安全性尚未確立。對于重度肝功能受損的患者，治療需在仔細評估患者的風險/獲益后進行。在劑量調整期間應對患者嚴密監(jiān)測。羅沙司他不應與ESAS同時使用。運動員慎用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦：羅沙司他尚未在孕婦中開展臨床試驗。動物中進行的生殖毒性研究顯示羅沙司他會降低胚胎及幼仔的體重，因此妊娠期女性禁用羅沙司他，育齡期女性及男性患者的女性配偶在服藥期間及末次服藥后7天內應采取高效的避孕措施。哺乳期婦女：目前尚不知羅沙司他能否通過人乳分泌。一項大鼠實驗顯示羅沙司他能通過乳汗面分泌，并可導致幼存死亡率升高、生長緩慢、發(fā)育延遲，因此哺乳期女性禁用羅沙司他。【兒童用藥】

27、18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立?！纠夏昊颊哂盟帯?5歲以上患者無需根據年齡調整劑量。對FGCL-4592-806和FGCL-4592-808研究中N65歲和65歲的受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量進行了分析。結果顯示，65歲和65歲受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量無明顯差異。【藥物過量】尚未確立羅沙司他的人體最大耐受劑量。研究中健康受試者最高劑量為單劑5mg/kg（最高510mg）,CKD貧血患者最高為每次400mg,每周三次。用藥過量可導致藥物作用增強，如Hb水平上升過快或心率加快，包括心動過速。用藥過量時應采取對癥治療和支持治療。如Hb水平過高，應暫停羅沙司他治療

28、。血液透析對羅沙司他無明顯消除作用。【臨床試驗】Ill期透析研究FGCL-4592-806:806研究是一項隨機、多中心、開放性、陽性對照研究，證明了羅沙司他在既往接受過阿法依泊汀治療且正在接受透析（血液透析或腹膜透析）的CKD惠者中糾正和1維持Hb水平的有效性和安全性。共入組305例CKD患者，基線H6水來為90120g/L.（平均約為104g/L）,以2:1的比例隨機分配接受口服羅沙司他膠囊（204例患者域注射用阿法依泊汀（101例患者）治療。羅沙司他膠囊起始劑量按公斤體重給藥，起始劑量為100mg（45.60kg）或120mg（260kg）,每周3次。接受阿法依泊汀的受試者繼續(xù)按隨機分組

29、前的阿法依泊汀劑量治療，治療期為26周。羅沙司他膠囊組的受試者還包括26周的擴展期治療，共52周。兩組患者的基線特征無明顯差異?；€Hb水平相似（羅沙司他組為104.2g/L，阿法依泊汀組為104.7g/L）,基線H<100g兒的思者比例亦相似。兩組患者的CKD病史平均為9.3年，接受透析的時長為A.4-4.5年。入組前兩組息者的每周阿法依泊汀劑量相似，約為7600IUo89%惠者接受血透，其余為股透。入組忠者的年齡范圍為18-74歲。在性別、身高、體重和體質指數方面，兩組均無明顯差別。主要終點是第23周至第27周血紅蛋白平均值相對基線的平均改變。該分析使用從中心實驗室獲得的血紅蛋白值。

30、基線血紅蛋白為研究藥物首次給藥前評估的最后3次中心實驗室血紅蛋白值平均值。共304例患者納入全分析集（FAS）人群（羅沙司他組204例，阿法依泊汀組100例），294例患者納入符合方案集（PPS）人群（羅沙司他組196例，阿法依泊汀9組8例）.在FAS人群中，羅沙司他達到非劣效標準，但未達到優(yōu)效標準-0018）?；€Hb值相似（約104g/L）的情況下，羅沙司他組患者的Hb升高幅度在第2周即顯著優(yōu)于阿法依泊汀組（利血寶）,并持續(xù)至研究結束（見表8和圖l）o在PPS人群中，羅沙司他同時達到非劣效和優(yōu)效標準，羅沙司他組Hb水平的改善顯著優(yōu)于阿法依泊汀組（p=0.037）羅沙司他組接受26周治療的患

31、者中，將近90%在最后4周的平均Hb維持在N100g/L水平。26周時羅沙司他平均劑量為73mgTIWo約96%完成52周護展期治療的羅沙司他組患者在治療結束時維持Hbl00g/Lo52周時羅沙司他平均劑量53mgTIWo在隨機前接受穩(wěn)定劑量ESA治療但基線Hb<100g/L的ESA低反應患者中，在羅沙司他治療26周后,94.4%患者的HbN100g/L,83.3%患者的HbN110g/L。按基線C-反應蛋白（CRP,種炎癥標志物）進行的亞組分析顯示，任何CRP水平下羅沙司他均能有效升高和維持Hb水平，且所用的劑量沒有明顯差異。而阿法依泊汀對于炎癥患者效果較差（盡管接受了更高劑量的阿法依

32、泊汀，CRP水平較高患者的Hb水平仍較低;見圖2）o羅沙司他和阿法依泊汀的療效差異在炎癥患者（CRP升高亞組）中更顯著，p=0.0047。鐵水平:接受羅沙司他治療的患者鐵利用改善，表現為平均血清鐵水平、平均轉鐵蛋白和總鐵結合力（TIBC）水平高于阿法依泊汀組。盡管羅沙司他組Hb水平升高優(yōu)于阿法依泊汀組，但其乎均轉鐵蛋白飽和度（TSAT）和鐵蛋白水平下降幅度卻較小。不管基線鐵狀態(tài)如何，羅沙司他均可達到治療目標。接受羅沙司他治療時無需常規(guī)使用靜脈鐵劑。膽固醇水平:與阿法依泊汀組比較，羅沙司他組平均總膽固醇水平在早期出現下降，且持續(xù)至治療結束（p<0.00CH）。羅沙司他降低膽固醇的作用不依賴

33、于降脂藥物。（他汀類藥物）且與其有疊加作用（圖3）o羅沙司他可使兩個亞組（合并/不合并使用他汀類藥物）的平均總膽固醇水平都下降，而阿法依泊汀組在不合并使用他汀類藥物治療患者中平均總膽固醇水平無下降。【藥理毒理】1. 藥理作用：羅沙司他為低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑。羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3,在Hep3B細胞系衍生株1G6細胞中可導致低氧誘導因子-a（HIF-a）的快速且可逆的活化可誘導Hep3B細胞促紅細胞生成素（EP。）水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導貧血模型大鼠的血紅蛋白和紅細胞壓積。2. 毒理研究遺傳毒性：羅沙司他Ames試驗

34、、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗結果為陰性。生殖毒性:大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經口給予羅沙司他5、15、30mg/kg,雄鼠于交配前14天至試驗結束每周給藥三次，雌鼠于交配前14天至交配期間每周給藥三次、妊娠第0天至第7天每天給藥一次。30mg/kg劑量時雄性大鼠附睪和精囊重量降低，但生育力未受影響;雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時死胎數、著床后丟失率升高;30、15mg/kg時親代雌雄性大鼠附睪和精囊重量降低但生育力未受影響;雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時死胎數、著床后丟失率升高;30、15mg/kg時親代雌雄大鼠可見脾臟增大、脾臟重量和系數升高，雌鼠還可見肝臟重量升高。大鼠胚胎胎仔毒性試驗中，大鼠于妊娠第7天至第17天經口給予羅沙司他5、15、30mg/kg/天，30mg/kg劑量組孕鼠給藥前期體重降低、給藥期間攝食量下降，同時胎仔體重下降、雄性胎仔胎盤平均重量升高、頸肋變異發(fā)生率升高。兔胚胎胎仔毒性試驗中，兔于妊娠第7天至第17天經口給予羅沙司他15、35、100mg/kg/天，35、lOOmgkg劑量時流產率升高，胎仔未見明顯異常。大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經口給予羅沙司他5、10、20mgkg/天，20mg/kg劑量引起母體（F0代）哺乳期攝食量和體重降低、紅細胞壓積明顯升高