核苷酸代謝藥學(xué)生物化學(xué)

1、核苷酸代謝藥學(xué)生物化學(xué) 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細(xì)胞自身合成。人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。需物質(zhì)。概述概述2l 核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶3作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶組成輔酶活化中間代

2、謝物活化中間代謝物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)4第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成Synthesis of Purine Nucleotides5l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP6 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)n 補救合成途徑補救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系

3、列酶促反應(yīng)，合成嘌簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。呤核苷酸。7從頭合成為嘌呤主要合成方式。肝是體內(nèi)從頭合成為嘌呤主要合成方式。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成n 哺乳動物合成部位哺乳動物合成部位1 1、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。都能合成嘌呤堿。 8n 嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基

4、甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊?n 合成過程合成過程 先合成先合成IMP（核糖核酸、非脫氧?。ê颂呛怂?、非脫氧?。?再在再在IMP的基礎(chǔ)上合成的基礎(chǔ)上合成AMP和和GMP10AMP(腺苷單核苷酸)GMP(鳥苷單核苷酸)IMP(次黃嘌呤核苷酸)AMP(腺苷單核苷酸)GMP(鳥苷單核苷酸)IMP(次黃嘌呤核苷酸)l以5-R-P為骨架（5-R-P需要先活化為1-焦磷酸-5-磷酸核糖，PRPP），與氨基酸或者一碳單位及二氧化碳逐個進行反應(yīng)，合成IMP。IMP(次黃嘌呤核苷酸)5-磷酸核糖(R-5-P)+ +以5-R-

5、P為骨架，與氨基酸或者一碳單位及二氧化碳逐個進行反應(yīng)，合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶15HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖1-焦

6、磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺Glu IMP的合成過程的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶17環(huán)化18IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程19n 嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊?0腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶21AMPA

7、DPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶22 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需5個個ATP，6個高能磷酸鍵。個高能磷酸鍵。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1個個ATP。232 2、從頭合成的調(diào)節(jié)、從頭合成的調(diào)節(jié)- -選修選修R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTP

8、ATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)24腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)n 參與補救合成的酶（骨髓、腦）參與補救合成的酶（骨髓、腦）26腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPR

9、T鳥嘌呤鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成過程合成過程( (堿基堿基+ +磷酸核糖、骨髓、腦磷酸核糖、骨髓、腦) )27AMPn 合成過程（堿基核糖合成過程（堿基核糖+ +磷酸）（骨髓、腦）磷酸）（骨髓、腦）腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP28AMP(腺苷單核苷酸)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADP補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。補救合成。29IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMP

10、GMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH330（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物?；蛉~酸等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氮雜絲氨酸等（結(jié)構(gòu)類似谷（結(jié)構(gòu)類似谷氨酰胺）氨酰胺）氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤等氨甲蝶呤等31次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP) 6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的

11、結(jié)構(gòu)32甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX第二節(jié)第二節(jié)嘧啶核苷酸的合

12、成嘧啶核苷酸的合成Synthesis of Pyrimidine Nucleotides3435一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑與補救合成兩條途徑( (一一) )嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單n 合成部位合成部位主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液n 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 36n 嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸37n 合成過程合成過程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷

13、氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸38CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別3940 胞嘧啶核苷酸的合成胞

14、嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi41- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-42嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + AT

15、P胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP43n嘧啶類似物嘧啶類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)44n某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物45UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5-FU4647在核苷二磷酸水平上進行在核苷二磷酸水平上進行（N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基）49 dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原

16、酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP51核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶第三節(jié)第三節(jié)核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝Catabolism of Nucleotides52核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖53嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化黃嘌呤氧化酶酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶54n 痛風(fēng)癥的治療機制痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇55嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖