第二代抗精神病藥物安全性回顧

1、第二代抗精神病藥物安全性第二代抗精神病藥物安全性回顧回顧2000世界精神病協(xié)會（WPA）將抗精神病藥物分為 第一代抗精神病藥 第二代抗精神病藥 臨床上將前者一般稱為典型抗精神病藥物，后者為非典型抗精神病藥物 第一代抗精神病藥 多巴胺受體阻滯劑 阻斷中樞多巴胺D2受體。第二代抗精神病藥分為 4類藥物 ： 多巴胺D2和5-HT2受體阻滯劑 選擇性多巴胺D2/D3受體阻滯劑 多巴胺D2、5-HT1A受體部分激動和5-HT2A受體拮抗劑 多受體作用藥第二代抗精神病藥物美國上市美國上市藥物藥物中國上市中國上市1989氯氮平19761993維思通19971996奧氮平19991997奎硫平20002001

2、齊拉西酮20062002阿立哌唑20042003維思通長效針劑20062006帕利哌酮緩釋片20092009阿塞那平，伊潘立酮，和帕利哌酮長效針劑第一代抗精神病藥物使用已日趨邊緣化 安全性 隨著研究的進(jìn)展，各種藥物新的的適應(yīng)癥也被越來越多證實(shí)，同樣這類藥物的一些副作用也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，例如，此前曾經(jīng)有研究顯示二代抗精神病藥物可能會給老年癡呆癥患者帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，該類藥物對血糖、血脂等代謝問題的影響也有爭論。美國FDA曾經(jīng)要求一些二代抗精神病藥物針對特定人群添加黑框警示。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量局最新研究顯示，使用維思通、思瑞康、再普樂等二代抗精神病藥物將顯著增加患者因心律失常及其他

3、心臟疾病而猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這一研究成果再度引起人們對二代抗精神病藥物安全性的關(guān)注。國內(nèi)大多臨床用藥還處于依從國外研究和進(jìn)一步的國內(nèi)驗(yàn)證階段，缺少大量循證醫(yī)學(xué)的有力依托。這些問題需要更多的臨床驗(yàn)證去甄別，去指導(dǎo)以后的臨床藥物使用。 安全性 許多試驗(yàn)識別的副反應(yīng)，如EPS、嗜睡、頭昏、口干、性功能障礙、體重改變等，在二代抗精神病藥物的短期耐受性方面起著重要作用，然而仍然存在長期的嚴(yán)重安全問題。包括死亡和嚴(yán)重?fù)p害。 在臨床試驗(yàn)之外服用這些藥物的人群中這些事件的發(fā)生率只有通過負(fù)責(zé)的同行和病例對照研究來評估，還有隨訪時(shí)間2年或2年以上的前-后對照研究。 遺憾的是很少有研究提供了二代抗精神病藥物的對照性的數(shù)據(jù)

4、，很多為服用一種特定的二代藥物的開放性隨訪研究，然而這些研究至少提供了一些數(shù)據(jù)，包括嚴(yán)重長期不良事件的流行病學(xué)，在病人人群中的差異，干預(yù)措施，長期不良事件的定義、后果和測量，和二代藥物之間間接對照。嚴(yán)重副反應(yīng) 死亡率 心血管風(fēng)險(xiǎn) 腦血管不良事件 糖尿病 遲發(fā)性運(yùn)動障礙 粒細(xì)胞缺乏癥 癲癇 惡性綜合征死亡率 在一項(xiàng)2358例老年癡呆患者的病例對照研究中，無論是一代（OR 1.7）還是二代抗精神病藥物(OR 2.2)均能增加患者的死亡率.對二代抗精神病藥物來說，比值比顯示增加死亡率的有氯氮平，奧氮平和利培酮，但只有奧氮平能顯著增加風(fēng)險(xiǎn)(OR 6.7). Trifiro G, Verhamme KM

5、C, Ziere G, Caputi AP, Ch Stricker BH, Sturkenboom MCJM. All-cause mortality associated with atypical and typical antipsychotics in demented outpatients. Pharmacoepidemiology & Drug Safety. May 2007;16(5):538-544. 死亡率 一項(xiàng)研究比較了一代和二代抗精神病藥物在老年患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)在用藥80天內(nèi)，一代藥物的死亡風(fēng)險(xiǎn)比二代增加了37%。二代藥物高劑量（高于中等劑量）比低劑量引

6、起的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。 另外一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)一代藥物比利培酮的死亡率更高。沒有顯示其他二代藥物（氯氮平，奧氮平和喹硫平）死亡率高于利培酮。在以癡呆類型的亞組分析中，一代藥物的阿爾采默病組沒有增加死亡率，其他癡呆患者組死亡率很明顯增加。Wang PW, al. E. Risk of Death in Elderly Users of Conventional vs. Atypical Antipsychotic Medications. NEJM. Dec 2005;353(22):2335-2341Liperoti R, Onder G, Landi F, et al. All-cause mort

7、ality associated with atypical and conventional antipsychotics among nursing home residents with dementia: a retrospective cohort study. J Clin Psychiatry. Oct 2009;70(10):1340-1347.死亡率 一項(xiàng)用醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)的研究，在分裂癥患者中調(diào)查所有死因死亡率。利培酮 (RR 7.2)高于氯氮平(RR 2.7),用治療青光眼或牛皮癬藥物作對照組，利培酮和氯氮平的RR均高于對照組，但利培酮同樣高于氯氮平。 一項(xiàng)綜述，數(shù)據(jù)庫來自以

8、色列Menashe精神衛(wèi)生中心，發(fā)現(xiàn)氯氮平的死亡率(1.78%)低于其他抗精神病藥物(2.13%) ，然而有別的再分析提示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: Cohort study using administrative data. Br Med J. 2002;325(7372):1070-1072. Modai I, Hirschmann S, Rava A

9、, et al. Sudden death in patients receiving clozapine treatment: a preliminary investigation. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(3):325-327. 心血管風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)WHO藥物副反應(yīng)數(shù)據(jù)庫研究氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮和心肌炎、心肌病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)氯氮平的相關(guān)性很顯著，比其他3種藥物的更強(qiáng)。奧氮平、喹硫平、利培酮的相關(guān)性不顯著，除氯氮平之外，3種藥物聯(lián)用時(shí)發(fā)現(xiàn)有微弱的現(xiàn)相關(guān)。 一篇心肌炎、心肌病病例的綜述發(fā)現(xiàn)在1993-1999年間開始服用氯氮平的8000名患者，有

10、23例患有心肌炎或心肌病，有6例死亡。心肌炎發(fā)生于治療早期，而心肌病發(fā)生于治療數(shù)月之后。 Coulter DM, Bate A, Meyboom RH, Lindquist M, Edwards IR. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study. Br Med J. 2001;322(7296):1207-1209. Killian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer DS. Myocarditis an

11、d cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet. 1999;354(9193):1841-1845. 心血管風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)心臟驟停發(fā)生率的研究，發(fā)現(xiàn)利培酮的相對危險(xiǎn)度高于氯氮平。心臟驟停和室性心律失常的每千人年發(fā)生率氯氮平為，利培酮為。和服用治療青光眼或牛皮癬藥物組相比，RR值相似，但利培酮高于氯氮平。 在一項(xiàng)隨訪3年以上的研究，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑比一代抗精神病藥物有更低的幾率患上心肌感染/缺血性心臟病(OR -2.17)或室性心律失常(OR -3.45)，而氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮與一代抗精神病藥物無差別。利培酮的心律失常危險(xiǎn)比較低

12、(OR -1.96)。齊拉西酮新發(fā)高血壓的幾率高于一代抗精神病藥物(OR 1.91)。Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: Cohort study using administrative data. Br Med J. 2002;325(7372):1070-1072. Moller HJ, Gagiano CA, Addington DE, Von Knorring L, Torre

13、s-Plank JF, Gaussares C. Long-term treatment of chronic schizophrenia with risperidone: An open- label, multicenter study of 386 patients. Int Clin Psychopharmacol. 1998;13(3):99-106. 心血管風(fēng)險(xiǎn) 用弗雷明漢心臟研究模型，對來自CATIE1125名患者的10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)。10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)的校正平均變化奧氮平為+0.5%，喹硫平為+0.3%，利培酮和齊拉西酮為-0.6%。奧氮平的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于利培酮。 用圣安東

14、尼奧心臟病研究和弗雷明漢心臟研究模型評估心血管風(fēng)險(xiǎn)，阿立哌唑被發(fā)現(xiàn)10年冠心病的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)低于“標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療”組。因?yàn)檠芯繘]有隨機(jī)分配患者到特定的抗精神病藥物組，作為對二代藥物之間的差異化分析，這項(xiàng)分析結(jié)果不夠穩(wěn)定。Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, et al. Antipsychotic effects on estimated 10-year coronary heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr Res. Oct 2008;105(1-3):175-187. Blonde L, K

15、an HJ, Gutterman EM, et al. Predicted risk of diabetes and coronary heart disease in patients with schizophrenia: aripiprazole versus standard of care. J Clin Psychiatry. May 2008;69(5):741-748. 腦血管不良事件 2003年美國FDA發(fā)布了安全警報(bào)：老年癡呆相關(guān)精神病的利培酮試驗(yàn)中的腦血管不良事件（中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作）報(bào)告。加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了利培酮和奧氮平的安全警報(bào).奧氮平的警報(bào)依據(jù)是由奧氮平的生產(chǎn)商

16、進(jìn)行的5項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)的分析結(jié)果，利培酮警報(bào)依據(jù)是由利培酮的生產(chǎn)商進(jìn)行的4項(xiàng)試驗(yàn)的分析結(jié)果。這些試驗(yàn)只有一部分被發(fā)表。腦血管不良事件 一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究了癡呆患者抗精神病藥物應(yīng)用和腦血管不良事件之間的關(guān)系。這項(xiàng)綜述囊括了一些隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析，觀察性研究和數(shù)據(jù)庫分析。研究發(fā)現(xiàn)無論在隨機(jī)試驗(yàn)中還是在隨機(jī)和觀察性證據(jù)之間，均有相沖突的研究結(jié)論。 老年癡呆患者中與非典型抗精神病藥物應(yīng)用有關(guān)的腦血管不良事件的發(fā)生率，有2項(xiàng)試驗(yàn)直接對比了不同二代抗精神病藥物，在奧氮平，利培酮和喹硫平之間均未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)差異。Mazzucco S, Cipriani A, Barbui

17、C, Monaco S. Antipsychotic drugs and cerebrovascular events in elderly patients with dementia: a systematic review. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. Jul 2008;8(8):776-783. Finkel S, Kozma C, Long S, et al. Risperidone treatment in elderly patients with dementia: relative risk of cerebrovascular

18、events versus other antipsychotics. Int Psychogeriatr. Dec 2005;17(4):617-629. Layton D, Harris S, Wilton LV, Shakir SA. Comparison of incidence rates of cerebrovascular accidents and transient ischaemic attacks in observational cohort studies of patients prescribed risperidone, quetiapine or olanza

19、pine in general practice in England including patients with dementia. Journal of Psychopharmacology Vol 19(5) Sep 2005, 473-482. 2005. 腦血管不良事件 一項(xiàng)研究比較奧氮平、利培酮和一代抗精神病藥物之間中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)具有差異。 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二代抗精神病藥物和一代藥物相比顯著增加腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)(OR 1.42)。利培酮風(fēng)險(xiǎn)明顯高于氟哌啶醇，但氯氮平，奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇相比無差異。Herrmann N, Mandani, M., Lanctot, K.

20、Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1113-1115. Percudani M, Barbui C, Fortino I, Tansella M, Petrovich L. Second-Generation Antipsychotics and Risk of Cerebrovascular Accidents in the Elderly. Journal of Clinical Psychopharmacology Vol 25(5) Oc

21、t 2005, 468-470. 2005. 腦血管不良事件 有一項(xiàng)研究分析了使用抗精神病藥物的患者和未使用者的腦血管不良事件的住院風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)無論是二代抗精神病藥物還是一代藥物的使用總體上均未增加風(fēng)險(xiǎn)。然而，在有腦血管事件發(fā)作史的患者中，奧氮平(OR 3.71)，氯氮平、喹硫平(OR 4.63)均能增加風(fēng)險(xiǎn)，利培酮、一代藥物則無。 一項(xiàng)來自14000例使用抗精神病藥物的老年患者的研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物沒有增加腦血管不良事件的住院風(fēng)險(xiǎn)。喹硫平、奧氮平、利培酮的風(fēng)險(xiǎn)率相似，和氟哌啶醇相比沒有顯著增加風(fēng)險(xiǎn)率。Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, et al. Cereb

22、rovascular Events Among Elderly Nursing Home Patients Treated With Conventional or Atypical Antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry Vol 66(9) Sep 2005, 1090-1096. 2005. Barnett MJ, Wehring H, Perry PJ. Comparison of risk of cerebrovascular events in an elderly VA population with dementia betw

23、een antipsychotic and nonantipsychotic users. J Clin Psychopharmacol. Dec 2007;27(6):595-601. 糖尿病 一含14項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)奧氮平(RR 1.28)、氯氮平(RR 1.39)、喹硫平(RR 1.28)比一代藥物增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。利培酮 (RR 1.16) 但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 一項(xiàng)病例對照研究，在至少30天的住院治療后，有和沒有接受首次抗糖尿病治療處方的患者，和一代抗精神病藥物相比，氯氮平(OR 2.06)和喹硫平(OR 3.16)增加了風(fēng)險(xiǎn)，而利培酮或奧氮平則否。Smith M, Hopkins

24、D, Peveler RC, Holt RIG, Woodward M, Ismail K. First- v. second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. Jun 2008;192(6):406-411. Citrome L, Jaffe A, Levine J, Allingham B, Robinson J. Relationship between antipsychotic m

25、edication treatment and new cases of diabetes among psychiatric inpatients. Psychiatr Serv. Sep 2004;55(9):1006-1013. 糖尿病 6項(xiàng)共63000例患者的研究，服用奧氮平至少約12個(gè)月導(dǎo)致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比利培酮增加16%。糖尿病酮癥酸中毒 一項(xiàng)研究回顧性分析首次服用二代抗精神病藥物的糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)?；颊叻靡环N藥物至少6個(gè)月，結(jié)果每1萬人發(fā)生病例為：氯氮平，奧氮平，喹硫平，利培酮，藥物連用。 超過51000的患者用奧氮平或利培酮，僅有816名患者在服用氯氮平，超過7000名

26、患者服用喹硫平。logistic回歸分析對藥物，年齡，種族，診斷，糖尿病，糖尿病治療進(jìn)行了控制，發(fā)現(xiàn)年齡，服藥前的糖尿病，和藥物（奧氮平和利培酮）這些變量作用重大。奧氮平和利培酮相比。 Ramaswamy K, Kozma CM, Nasrallah H. The relationship between duration of exposure and development of diabetic ketoacidosis in patients treated with olanzapine versus risperidone. Paper presented at: American

27、 College of Neuropsychopharmacology 42nd Annual Meeting; December 7-11, 2003; Puerto Rico. 遲發(fā)性運(yùn)動障礙 在2項(xiàng)SOHO研究中，利培酮6、36個(gè)月的TD的發(fā)生率顯著大于奧氮平。歐洲SOHO研究的再分析提示利培酮(3%)和氯氮平(3.3%)遲發(fā)型運(yùn)動障礙的新發(fā)生率相似，但氯氮平組樣本量非常小以至于和奧氮平之間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遲發(fā)性運(yùn)動障礙 Eli Lilly對奧氮平與氟哌啶醇比較的匯總分析發(fā)現(xiàn)，8個(gè)月的中等程度的暴露，遲發(fā)型運(yùn)動障礙的新發(fā)生率為7.1%。 粒細(xì)胞缺乏癥癲癇 研究報(bào)告氯氮平暴露的14

28、18名患者中，有41名(2.9%)患者在服用氯氮平時(shí)發(fā)生了癲癇，累計(jì)癲癇發(fā)生率隨著暴露時(shí)間的延長而增加，3年達(dá)到9%。與每日峰劑量有關(guān)， 600 mg/d發(fā)生率為4.4%，300-599mg/d為，300 mg/d為1%。 在瑞典，對服用氯氮平的患者進(jìn)行13年的隨訪發(fā)現(xiàn)，98名患者中有4名(4.2%)在用氯氮平治療期間發(fā)生過一次癲癇大發(fā)作。Devinsky O, Honigfeld G, Patin J. Clozapine-related seizures. Neurology. 1991;41(3):369-371. Lindstrom LH. A retrospective study

29、on the long-term efficacy of clozapine in 96 schizophrenic and schizoaffective patients during a 13-year period. Psychopharmacology Vol 99(Suppl) 1989, 84-86. 1989. 惡性綜合征總結(jié) 雖然觀察性研究提供了單一藥物嚴(yán)重副作用的流行病學(xué)估計(jì)，但幾乎沒有研究提供任何單一副反應(yīng)事件的對照性數(shù)據(jù)。由于所依賴的觀察性研究設(shè)計(jì)存在高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚，研究證據(jù)的總體說服力低，對研究的解釋應(yīng)該慎之又慎。 死亡死亡 -在老年患者中，現(xiàn)有的研究未發(fā)現(xiàn)在二代藥物之

30、間存在差異，作為一個(gè)死亡風(fēng)險(xiǎn)或許低于一代藥物；對于分裂癥患者各種原因的致死風(fēng)險(xiǎn)的對照性證據(jù)不足以得出病藥物之間差異的結(jié)論。已發(fā)現(xiàn)奧氮平、喹硫平、奧氮平和傳統(tǒng)抗精神病藥物相比較時(shí)，能增加風(fēng)險(xiǎn)；已發(fā)現(xiàn)二代藥物引起猝死的風(fēng)險(xiǎn)大于不用抗精神病藥，并且存在量-效關(guān)系；盡管一項(xiàng)美國食品和藥品管理局的分析發(fā)現(xiàn)所有二代藥物在癡呆相關(guān)精神病老年患者均能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，但其他對于死亡的證據(jù)為非對照性的?？偨Y(jié) 腦血管事件腦血管事件-實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示奧氮平和利培酮可以增加老年癡呆相關(guān)精神病患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。觀察性研究證據(jù)沒有提示明確的增加風(fēng)險(xiǎn)，沒發(fā)現(xiàn)奧氮平、利培酮、喹硫平、之間存在風(fēng)險(xiǎn)的差異。 心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)-一項(xiàng)大型不良事件數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)氯氮平和心肌炎或心肌病明確相關(guān)，而奧氮平、喹硫平和利培酮并非如此；有證據(jù)提示利培酮比氯氮平引起心臟驟停和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，阿立哌唑引起心肌病或冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比較低，齊拉西酮能增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)（和傳統(tǒng)抗精神病藥物相比）；來自CATIE的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，奧氮平和利培酮相比更能增加冠心病10年風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估，高風(fēng)險(xiǎn)增加發(fā)生在有高危人群。總結(jié) 糖尿病糖尿病-觀察性研究證據(jù)提示奧氮平比利培酮增加新發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；在接觸早期風(fēng)險(xiǎn)最大；并未支持氯氮平與喹硫平、利培酮、奧氮平相比哪個(gè)更能增加風(fēng)險(xiǎn)；阿塞那平，伊潘立酮，帕利哌