安全無(wú)毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法

1、綠色化學(xué)與化工第二章 安全無(wú)毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法 毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì) 利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品 利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 用有相同功效而無(wú)毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì) 消除有毒輔助物質(zhì)的使用Content1、設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則2、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石一、設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則 （1）具有所要求的使用功能，對(duì)人類和環(huán)境無(wú)害。 不能進(jìn)入機(jī)體； 對(duì)機(jī)體的生物化學(xué)和生理過(guò)程不產(chǎn)生有害的影響。（2）分子釋放于環(huán)境后的行為或釋放后結(jié)構(gòu)的變化。 在空氣、水、油中的分散性和在環(huán)境中可能引

2、發(fā)的直接和間接的有害效應(yīng)。（3）2個(gè)關(guān)系：分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系； 分子的結(jié)構(gòu)與生物效能的關(guān)系。1、設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則 （1）外部（External）效應(yīng)原則物質(zhì)分子與人、動(dòng)物、生物和植物機(jī)體減少接觸的可能性。（2）內(nèi)部（Internal）效應(yīng)原則物質(zhì)分子對(duì)人、動(dòng)物、生物和植物機(jī)體產(chǎn)生和預(yù)防中毒的可能性?；瘜W(xué)品安全無(wú)毒的保障： 自身無(wú)毒（原始、轉(zhuǎn)化和代謝毒性） 不容易接觸和吸收外部和內(nèi)部效應(yīng)原則與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì) 盡可能減少在環(huán)境中的擴(kuò)散和分布 揮發(fā)性，小/密度，大/熔點(diǎn)，高； 水溶性，小/脂溶性，大； 殘留性，小/生物降解性，大； 氧化/水解/光解/微生物降解 有

3、毒轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性，盡量避免。 無(wú)毒轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為無(wú)生物活性物質(zhì)的可能性，越大越好。（1）外部效應(yīng)原則1與機(jī)體吸收有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì) 盡可能降低機(jī)體吸收的可能性 揮發(fā)性，小； 油溶性，大； 分子大小，大； 降解性質(zhì)，大； 水解，容易 pH值的影響，大 對(duì)消化酶的敏感性，大（1）外部效應(yīng)原則2對(duì)人、動(dòng)物和水生生物吸收途徑的考慮 盡可能減少生物體吸收的可能性 皮膚吸收； 眼睛吸收； 肺吸收； 腸胃系統(tǒng)吸收； 呼吸系統(tǒng)吸收； 其他特定生物的吸收途徑。（1）外部效應(yīng)原則3吸收途徑不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途徑越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒例子1：NaCN和HCN N

4、aCN 固體或液體，不容易擴(kuò)散 接觸吸收皮膚、眼睛、消化道 劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸 HCN 氣體，非常容易擴(kuò)散 非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng) 劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響例子2：Na2S和H2S Na2S 固體（無(wú)水） ，不容易擴(kuò)散 接觸吸收皮膚、眼睛、消化道 劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸 H2S 氣體，非常容易擴(kuò)散 非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng) 劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響生物聚集（Bioaccumulation） 某些化學(xué)品在某些生物體內(nèi)會(huì)聚集和積累，造成累計(jì)性中毒。 例如：水生生物和魚(yú)類體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度

5、的10010000倍。生物放大（Bio-magnification) 生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學(xué)品的毒性放大，1010000倍。生物聚集和生物放大消除或減少不純物 盡可能減少雜質(zhì)造成的毒性 不同化學(xué)類別的不純物； 有毒或更毒的同系物； 有毒或更毒的幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。（1）外部效應(yīng)原則4增大解毒性能 盡可能提高在生物體內(nèi)的無(wú)毒代謝和轉(zhuǎn)化 增大排泄的可能性； 選擇親水性化合物； 增大物質(zhì)分子與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性，或使分子易于乙酰化； 其他相關(guān)考慮。 增大可生物降解性； 氧化/還原/水解（2）內(nèi)部效應(yīng)原則1避免物質(zhì)的直接毒性 盡可能降低本征毒性 選擇

6、一類無(wú)毒的物質(zhì) 選擇功能團(tuán) 避免使用有毒功能團(tuán)； 讓有毒結(jié)構(gòu)在生物化學(xué)過(guò)程中消去； 對(duì)有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽； 改變有毒基團(tuán)的位置。（2）內(nèi)部效應(yīng)原則2避免生物活化 盡可能避免生物代謝和轉(zhuǎn)化的增毒效應(yīng) 不使用已知生物活化途徑的分子； 強(qiáng)親電性或親核性基團(tuán)； 不飽和鍵； 其他分子結(jié)構(gòu)特征。 對(duì)可生物活化的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。（2）內(nèi)部效應(yīng)原則3加大宣傳力度，使安全有效的化學(xué)品的思想深入人心；確立安全有效化學(xué)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性、技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行能；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品的仔細(xì)研究和分析；毒理學(xué)研究中強(qiáng)化機(jī)理研究和構(gòu)效關(guān)系研究；改革化學(xué)教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化學(xué)人才；化學(xué)界和工業(yè)界的相互結(jié)合與參與。2、建立設(shè)計(jì)

7、安全有效化學(xué)品的基石 物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系（Structure-Activity Relationships, 簡(jiǎn)稱SAR） 效（Activity）：化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命機(jī)體造成的生物化學(xué)影響或稱毒性。 物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計(jì)的基石。構(gòu)效關(guān)系復(fù)合型綠色化學(xué)人才的培養(yǎng)模式化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學(xué)人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué)人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲(chóng)劑化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲(chóng)劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效1、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)借助藥學(xué)原理，應(yīng)用于非醫(yī)用化學(xué)品：減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；利用構(gòu)效關(guān)系消除毒

8、性；利用后代謝原理消除毒性；利用等效的無(wú)毒物質(zhì)代替有毒物質(zhì)。二、設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法（1）化學(xué)品的毒性三種致毒途徑：接觸（Exposure）致毒；生物吸收致毒；物質(zhì)的固有毒性致毒。產(chǎn)生毒性的根源： 分子中的部分結(jié)構(gòu)（基團(tuán)）毒性載體（Toxicophore）與細(xì)胞生物分子活性位的相互作用。1、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)接觸相化學(xué)品毒性的發(fā)生過(guò)程接觸 吸收、分散、代謝、排泄 與目標(biāo)組織中的生物分子相互作用毒效毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相接觸動(dòng)力學(xué)（ Exposure-kinetics)：有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)過(guò)程。毒性動(dòng)態(tài)學(xué)（Toxicokinetics）：有毒化學(xué)品在細(xì)胞膜或器官膜中的輸運(yùn)過(guò)程。

9、A. 吸收：化學(xué)品從接觸處進(jìn)入血液的過(guò)程。 腸胃系統(tǒng)吸收； 肺吸收； 皮膚吸收。 人體的細(xì)胞膜脂類物質(zhì)； 人體的血液水性溶液。 有毒化學(xué)品易吸收的條件：良好的水溶性和脂溶性。（1）化學(xué)品的毒性1物理化學(xué)因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、狀態(tài)（氣液固）、分解常數(shù)、粒子大小等生物化學(xué)因素 接觸途徑 表面積/m2 吸收壁壘厚/m 血液流動(dòng)速度/ (L/min) 皮膚 1.8 1001000 0.5 腸胃 200 812 1.4 肺 140 0.20.4 5.8影響吸收和膜滲透的物理化學(xué)和生物化學(xué)因素B分散：有毒物質(zhì)吸收進(jìn)入人體后在體內(nèi)的擴(kuò)散過(guò)程。 決定于血液流動(dòng)速度和從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度

10、。通常很快。 有毒物質(zhì)吸收后主要集中于心臟、肝、腎、大腦等器官。B. 分散 排泄：人體有區(qū)分有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的食物和無(wú)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。無(wú)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)會(huì)以盡可能大的速度釋放出來(lái)。 代謝：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更容易排泄的物質(zhì)的酶催化過(guò)程（Metabolism或Biotransformation）。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機(jī)制。 生物活化（Bioactivation），代謝過(guò)程中把無(wú)毒的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。注意!C. 代謝 毒性動(dòng)態(tài)學(xué)：有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過(guò)程及其引發(fā)的生物化學(xué)事件和生物物理事件（細(xì)胞的正常生物

11、化學(xué)功能的破壞）。 不可逆中毒：毒物分子與細(xì)胞大分子形成共價(jià)鍵。 可逆中毒：氫鍵等其它弱化學(xué)作用。D. 毒性動(dòng)態(tài)學(xué)（Toxicodynamics）A. 減少腸胃吸收：增大顆粒度或保持非離子化形式；增大油溶性，降低水溶性；設(shè)計(jì)成分子量500，熔點(diǎn)150C的物質(zhì)或處于固態(tài)；調(diào)變?nèi)〈?，使分子在pH2時(shí)強(qiáng)離子化；使用含硫酸根的分子。（2）通過(guò)分子修飾減少吸收1B. 減少肺吸收：降低揮發(fā)性，高沸點(diǎn)，低蒸氣壓；低水溶性，高油溶性，高熔點(diǎn)，大顆粒度。C. 減少皮膚吸收：盡可能使用固體物質(zhì)；增大極性或水溶性，降低油溶性；增大顆粒度或分子量。（2）通過(guò)分子修飾減少吸收2A. 含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理 親電性

12、物質(zhì)會(huì)與生物大分子的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合而中毒，導(dǎo)致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。 哺乳動(dòng)物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器官）。（3）依據(jù)毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品親電物質(zhì)的致毒過(guò)程親電化學(xué)物質(zhì)非親電化學(xué)物質(zhì)代謝親電化學(xué)物質(zhì)與自然防御系統(tǒng)提供的親核物質(zhì)作用非毒性、水溶性物質(zhì)排泄與非“犧牲性”親核大分子作用中毒一些商用化學(xué)物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒效鹵化烴RXXCl, Br, I, F取代反應(yīng)癌癥,-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成反

13、應(yīng)癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化合物加成反應(yīng)變種，睪丸損傷異氰酸酯NCONCS加成反應(yīng)癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都CHCHO降低分子的親電性 例子： 丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生Michael加成反應(yīng) 甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，不發(fā)生Michael加成反應(yīng)B. 設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)1CH2CHCOOCH2CH3CH2COOCH2CH3CH3掩蔽法：把親電基團(tuán)掩蔽起來(lái)，使用時(shí)再去掉掩蔽劑，減少生產(chǎn)、運(yùn)輸和保存過(guò)程的危險(xiǎn)性 例子1：異氰酸酯，形成酮虧，使用時(shí)加熱生成異氰酸酯B. 設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)2RNH

14、COON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3HeatRNHCOOCH3例子2：乙烯砜，纖維活性染料，以硫酸酯形式出售RSO2CH2CH2OHH2SO4RSO2CH2CH2OSO3H強(qiáng) 堿RSO2CHCH2硫 酸 酯乙 烯砜生物活化代謝反應(yīng)細(xì)胞色素P450催化的氧化反應(yīng)4-烷基酚的生物活化：對(duì)甲基化醌的生成C. 生物活化引發(fā)親電性的毒性機(jī)理及設(shè)計(jì)OHCHR1R2P450OCHR1R2OHR1R2親 核試 劑肝中毒細(xì)胞 色素親 核試劑原則： 盡量避免使用取代基處于OH對(duì)位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是對(duì)甲基酚的0.1和0.02倍。 取代基與苯環(huán)相連的C上無(wú)氫原子。烯醇結(jié)構(gòu)（CCCOH）

15、可以在醇脫氫酶作用下生成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性。烯醇化合物的代謝環(huán)烯醇：代謝產(chǎn)物同樣有毒CH2CHCH2OHALDHCH2CHCHO肝細(xì)胞 親 核劑肝中毒OHALDHOOHALDHOOHHALDHO醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，代謝產(chǎn)物毒性更大。烯醇化合物的代謝1位烯基、芳香取代的醇與硫酸發(fā)生II相反應(yīng)生成非常活潑的親電物種，會(huì)發(fā)生SN1生物親核反應(yīng)，毒性很大。CHCHCH2OHALDHCHCH2OII reactionCHCHCH2OSO3CH CHCH2+烯醇化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)原則 避免讓不飽和的CC雙鍵與OH基相連，且又與至少連有一個(gè)H原子的C原子相連； 避免芳環(huán)結(jié)構(gòu)與烯醇

16、羥基碳原子相連。方法：用其它基團(tuán)取代醇羥基C原子上的H原子；用體積大的烷基取代不飽和烷基。炔丙基醇：與烯丙基醇的代謝作用相似。烯烴和炔烴末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細(xì)胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。RCHCH2RCH2OP450RR1CH2R1CHCHCH2OHHHR1R2P450OR1R2OHR1R2OXR1R2H烯烴和炔烴當(dāng)不飽和鍵不在末端而處于分子中間時(shí)，其毒性要小得多。RCHRCHOP450RR1CH2R1CHCHOHRCHOC炔烴也有類似的反應(yīng)：烯烴和炔烴設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)原則： 盡可能避免末端不飽和鍵； 使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙

17、基和炔丙基； 盡可能避免末端C原子上連有鹵素。D. 包含自由基的機(jī)理自由基：含有未成對(duì)電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。 許多化學(xué)物質(zhì)經(jīng)人體代謝后可產(chǎn)生自由基，代謝過(guò)程的許多活性物種就是自由基。例如：細(xì)胞色素P450氧化過(guò)程的關(guān)鍵步驟就是自由基的生成。 化學(xué)品在代謝過(guò)程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化學(xué)品有很大的潛在危險(xiǎn)性。（4）利用毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子A. 用甲苯代替苯 苯會(huì)在肝中發(fā)生一系列氧化反應(yīng)，生成高親電性的代謝產(chǎn)物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。OxidationOHCCH2CH2CH2CH2CHO肝中毒白血病甲苯氧化的產(chǎn)物是苯甲酸，穩(wěn)定、無(wú)毒。CH3Oxidat

18、ionCOOHB. 設(shè)計(jì)更安全的二醇醚 二醇醚：溶劑、剎車(chē)油、汽油添加劑、乳膠漆和清潔劑等。 乙二醇單甲醚和單乙醚引發(fā)生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒； 乙二醇單丁醚毒性小一些，但會(huì)殺死血紅細(xì)胞。 二醇醚的毒性來(lái)自代謝產(chǎn)物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。ROCH2CH2OHALDH, ACDHROCH2COOHR=CH3, C2H5, C4H9B. 設(shè)計(jì)更安全的二醇醚設(shè)計(jì)方法：阻止物質(zhì)代謝為烷氧基取代酸。 將醇OH基連接的C原子改為仲C原子，避免氧化為酸，毒性顯著降低。 對(duì)其功效無(wú)影響。說(shuō)明：分子結(jié)構(gòu)微小的變化就能去除分子的毒性。ROCH2CH(CH3)OHP450RCH=O + HOCH2CH(CH3)

19、OH無(wú)毒ROCH(CH3)CH2OHALDHROCH(CH3)COOH有 毒C. 設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷：工業(yè)常用溶劑，過(guò)度接觸造成神經(jīng)中毒。致毒機(jī)理：2,5位的C原子被細(xì)胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴氨酸堿基殘基氨基結(jié)合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進(jìn)一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能。CH3(CH2)4CH3P450OxidationCH3COCH2CH2COCH3H2NLysProteinNCH3CH3LysProteinC. 設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷致毒的核心問(wèn)題是生成-二酮。設(shè)計(jì)原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。 2,5

20、-二甲基己烷的沸點(diǎn)比正己烷高40C，應(yīng)用受限制。P450Oxidation(CH3)2CHCH2CH2CH(CH3)2HOCH2C(CH3)(OH)CH2CH2CH(CH3)2 +HOCH2CH(CH3)CH2CH2(OH)(CH3)2 構(gòu)效關(guān)系：物質(zhì)的特征結(jié)構(gòu)會(huì)使分子具有內(nèi)在的生化性質(zhì)，引發(fā)生化效應(yīng)（藥效、毒性等）。 藥品：具有某種生化功能（藥效）的特征分子結(jié)構(gòu)稱為“藥效基團(tuán)”（Pharacophore）。 化學(xué)品：希望其不具有生物效應(yīng)（毒性），分子中的某種結(jié)構(gòu)毒性載體（Toxicophore）。 化合物分子中的特殊結(jié)構(gòu)部位與細(xì)胞生物分子活性位的相互作用。 化合物的毒性以及該類化合物中不同結(jié)

21、構(gòu)引起的毒性差異稱為構(gòu)效關(guān)系。2、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的的化學(xué)品 構(gòu)效關(guān)系的作用： 根據(jù)分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和化物的藥效或毒性； 利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物，增加藥效，降低毒性。構(gòu)效關(guān)系的作用例子1：壬基酚聚氧化乙烯醚 清潔劑、油墨中的發(fā)泡劑和表面活性劑。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=1429，嚴(yán)重心臟壞死； n29，無(wú)心肌病變。（1）利用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品例子2：縮水甘油醚（Glycidyl Ethers），合成試劑。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子n=79，口服或呼吸引起睪丸損傷；n1113，無(wú)病變。CH2OCHOCH2CH3n 例子3

22、：1,2,4-三唑-3-硫酮（1,2,3-Triazole-3-Thione) 含有CN基團(tuán)，“毒性基團(tuán)”，對(duì)甲狀腺有毒； 阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機(jī)能減退?？捎糜谥委熂谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)。 機(jī)理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過(guò)氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應(yīng)，唑類物質(zhì)抑制甲狀腺過(guò)氧化酶的作用。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：與取代基類型和位置有極大關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子取代1,2,4-三唑-3-硫酮的結(jié)構(gòu)與毒性一般結(jié)構(gòu)R1R2R3相對(duì)毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6NNNR2R3R1S12345例子4：羧酸

23、 有機(jī)合成原料，合成中間體、增塑劑、催化劑、保鮮劑等。 藥效：2-丙基戊酸，抗驚厥藥。 毒性：肝中毒、畸胎作用等。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子(C)CCCCOOHn432當(dāng)2位C上全為H原子，或全為烷基取代基而無(wú)H原子時(shí)，毒性較?。?位C與3位C之間或3位C與4位C之間有雙鍵時(shí)，毒性較小。毒性較小的羧酸結(jié)構(gòu)CH2COOHCR2R1COOH(R1, R1, R-alkyl)CCOOHCRCCCH2COOHCCCR2R1COOH定量構(gòu)效關(guān)系（QSARs）：關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種物理化學(xué)性質(zhì)的關(guān)系式。把化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為描述物理化學(xué)性質(zhì)的參數(shù)，而這些物理化學(xué)性質(zhì)又與生物反應(yīng)活性相關(guān)的。

24、 常用回歸式：log(1/p) = a (x)2 + b (x) + c (y) + d p為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度； x和y為描述生物活性的物理化性性質(zhì)； a、b、c、d為系數(shù)。 作用：定量預(yù)測(cè)化合物的毒性（藥效）。 美國(guó)國(guó)家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構(gòu)效關(guān)系，計(jì)算程序（ECOSAR），42類化學(xué)品，100多個(gè)回歸方程。（2）利用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 基團(tuán)貢獻(xiàn)法（Group Contribution Method）模型：又稱碎片貢獻(xiàn)法（Fragments Contribution Method）模型，是定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系中最常用的方法。根據(jù)Langmuir 1925年提

25、出的獨(dú)立作用原理建立起來(lái)。 獨(dú)立作用原理：一種物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)或功效可以看成是物質(zhì)分子中各種結(jié)構(gòu)或基團(tuán)的獨(dú)立貢獻(xiàn)（作用）的加合。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 基團(tuán)貢獻(xiàn)法原理：某一活性組分是組成分子的1個(gè)或n個(gè)碎片或二級(jí)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，而同一碎片所能作出的貢獻(xiàn)在不同的化合物中是相同的，與他所處的化合物無(wú)關(guān)。 依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機(jī)理關(guān)系3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系基團(tuán)貢獻(xiàn)法的實(shí)現(xiàn)： 有足夠量的一系列測(cè)量值（訓(xùn)練系列）可用于建造模型； 可分辨一系列結(jié)構(gòu)碎片與活性之間的關(guān)系，從而理性化地解釋其作用?；鶊F(tuán)貢獻(xiàn)法的應(yīng)用： 定量預(yù)測(cè)未知物的構(gòu)效關(guān)系。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)

26、法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象：具有特征的分子結(jié)構(gòu)和電子特征的物質(zhì)，不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)，Langmuir稱之為電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象。 電子等排物：是這樣一些物質(zhì)和基團(tuán)，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 Burger的電子等排物定義：分子軌道理論 除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質(zhì)的分子、原子、取代基等。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品電子等排物舉例(1) H, F(2)COOH,SOONH(3) OH

27、,NH2(4)CH3SHCl,(5)CH2NHOSSiH2,(6)NCHS,電子等排物舉例in cyclostructures(7) CHCHNHOS,COOCONHCOCH2,(8)CONHNHCNCNNHNH,(9)電子等排物舉例苯、吡啶和噻吩苯、噻吩和吡啶是電子等排物，盡管它們的結(jié)構(gòu)并不完全相同，它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。苯和噻吩的沸點(diǎn)十分相近（81C)。原因：CHCH與N和S是電子等排結(jié)構(gòu)。應(yīng)用：電子等排的化合物可能具有相似的生物活性； 通過(guò)等電排結(jié)構(gòu)的置換，可能給某化合物賦予某些生物活性，增強(qiáng)或降低某些方面的生物活性。NS電子等排

28、物舉例苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無(wú)致癌活性CH3H12Cyclo-oxidationCH3F12Non cyclo-oxidation原因：7-甲基苯并蒽在代謝過(guò)程中會(huì)在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應(yīng)受阻。電子等排物舉例乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無(wú)毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50) 25mg/kg原因：在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個(gè)必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個(gè)基

29、本生化過(guò)程。氟乙酸與乙酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會(huì)阻礙鳥(niǎo)頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。電子等排物置換法應(yīng)用舉例抗?jié)兯廂溄前罚∕etiamide）：降低腸胃道的酸分泌，但其硫脲結(jié)構(gòu)有致毒作用。塞麥替酊（Cimetidine）：將麥角胺分子中的硫脲結(jié)構(gòu)用氰基胍（Cyanoquanidine）取代，去除麥角胺的毒性，成為最常用的抗?jié)兯?。NNHCH3CH2SCH2CH2NHNHOMetiamideNNHCH3CH2SCH2CH2NHNHNCNCimetidine電子等排物置換法應(yīng)用舉例偶氮染料中心原子Cr：色彩好、染

30、色速度快，6價(jià)鉻，強(qiáng)致癌物質(zhì)Fe電子等排置換Cr：同樣的色彩和染色速度，無(wú)毒ONNSO2NH2OMNNSO2NH2OO電子等排物置換法應(yīng)用舉例殺蟲(chóng)劑MTI-800：烈性殺蟲(chóng)劑，對(duì)魚(yú)有毒性，LD50 3mg/LOFOSi原子電子等排取代一個(gè)C原子，殺蟲(chóng)效率有所降低（MTI-800的0.20.6倍），但毒性顯著降低，濃度為50mg/L時(shí)觀察不到魚(yú)死亡。OSiFO“軟”藥劑：具有生理活性、治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療后很快轉(zhuǎn)化為無(wú)毒物質(zhì)的藥物，也稱為“后代謝設(shè)計(jì)”（Retrometabolic Design）。 原理：具有所需治療效力，能在單步代謝（非氧化代謝）過(guò)程中轉(zhuǎn)化為可排泄的無(wú)毒物質(zhì)。 化學(xué)品設(shè)計(jì)的應(yīng)用：烷基化試劑和DDT的替代物。5、“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)鹽酸十六烷基吡啶：有效的防腐劑，對(duì)哺乳動(dòng)物有嚴(yán)重毒性，老鼠LD50 108mg/kg“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)舉例鹽酸十六烷基吡啶NCH3(CH2)12CH2CH2CH2Cl-+新藥劑：防腐結(jié)構(gòu)不變