非典型抗精神病藥的制備

1、非典型抗精神病藥利培酮 奧氮平富馬酸喹硫平齊拉西酮阿立哌唑1、 背景：精神分裂癥是一種精神疾病，以陽性癥狀如妄想，幻覺和混亂的自言自語，陰性癥狀包括冷漠，退縮，快感缺乏和漠視。其他癥狀包括抑郁焦急癥狀和侵略性維度癥狀如敵意，言語和身體的攻擊沖動。第一種傳統(tǒng)的抗精神病藥物是氯丙嗪（6a），在1952誕生。它的目的是作為一種抗組胺劑，但是無心插柳，發(fā)現(xiàn)具有抗精神病藥物的性質。隨后，后被證明是一種有效的多巴胺D2受體拮抗劑（K= 3 nm）但其它藥物的性質引起不必要的副作用。氟哌啶醇（6b）已經(jīng)發(fā)展成為一個更有效的和選擇性的拮抗劑。在中腦邊緣通路的D2受體阻斷劑被認為是降低精神分裂癥的陽性癥狀。事實

2、上，氟哌啶醇對陽性系統(tǒng)是非常有效的；然而，它在治療精神分裂癥的神經(jīng)認知赤字缺乏和陰性癥狀是無效的。此外，服用的藥物通常會導致錐體外系副作用（EPS）包括帕金森病癥狀，心不安，運動障礙和肌張力障礙。因此，傳統(tǒng)的抗精神病藥介導D2受體拮抗劑不僅是他們的治療效果，但也有一些副作用。隨著新的非典型抗精神病藥物的發(fā)現(xiàn)，舊的傳統(tǒng)抗精神病藥不再用于第一線治療，但仍然可以有效用于二線或附加的處理。 氯丙嗪 氟哌啶醇氯氮平（7）被認為是第一個非典型抗精神病藥。非典型抗精神病藥物，有時也被稱為多巴胺拮抗劑（SDAS），與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比減少了EPS，也被認為對陰性，認知和情感癥狀的精神分裂癥有效。所有非典型

3、抗精神病藥是對5-羥色胺5-HT2A和多巴胺D2受體的有效的拮抗劑；然而，它們也可以作用于其他受體包括多個5-羥色胺受體(5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2C, 5-HT3，5-HT6，5-HT7)去甲腎上腺素系統(tǒng)1、2，膽堿能系統(tǒng)（MI）和組胺受體（HI）。確定這些次要的藥理特性哪些是協(xié)同增加效果，哪些是導致副作用。它被普遍接受的是一種非典型抗精神病藥應結合至少5-HT2A和D2受體拮抗作用，以增強的療效與減少副作用。多巴胺拮抗劑，而不是傳統(tǒng)的抗精神病藥物（多巴胺受體拮抗劑沒有與5-HTza對抗），通過中腦皮層的途徑增加多巴胺的釋放。這對治療精神分裂癥陰性癥狀的非典型抗精神病藥

4、物提高療效提供了一種可能的解釋。此外，在黑質紋狀體通路的5-HT2A拮抗被認為減少EPS和遲發(fā)性運動障礙，因為這條途徑的多巴胺的釋放調節(jié)血清素。如果5 -羥色胺不存在黑質紋狀體神經(jīng)元5-HT2A受體，然后多巴胺就會釋放。氯氮平（7）是在1975從市場退出，因藥物引起的粒細胞缺乏癥，一種降低白細胞數(shù)目致命的血液疾病，這發(fā)生在大約2-3 %的病人中。氯氮平治療的其他副作用包括鎮(zhèn)靜（HI），體重增加（5-HTzc）和體位性低血壓（Al）。氯氮平在1990重新出現(xiàn)和現(xiàn)在降級為二線治療對病人的血細胞計數(shù)進行廣泛的監(jiān)測。然而，多年來它已經(jīng)證明它對治療難治性精神分裂癥療效和一些人仍然認為它是治療難治性患者的

5、黃金良藥。7、 氯氮平 8、佐替平 9、施立碟利培酮（1），奧氮平（2），喹硫平（3）和齊拉西酮（4）是目前被認為一線治療精神病的四種藥物和突出的詳細介紹。走向市場的最新的抗精神病藥物是阿立哌唑。它有一個稍微不同的作用機制與非典型抗精神病藥，它是一個D2受體部分激動劑而不是一個完整的拮抗劑。這些藥物具有獨特的藥理和臨床資料；因此，臨床醫(yī)生必須考慮藥物給病人的益處和風險因素。利培酮（1）對D2，5-HTzc 、A1受體具有高親和力和對a1受體很高親和力受體。利培酮是非典型抗精神病藥物中最有可能的引起的催乳素升高，但比奧氮平和喹硫平有一個較低的體重增加。利培酮具有較窄的治療范圍，因為高于6毫克/天

6、引起劑量依賴性EPS。奧氮平（2）是一個封閉氯氮平的三環(huán)核苯環(huán)被噻吩環(huán)取代。奧氮平具有高親和力的5-HTA，5- HT2c，HI和MI受體和D2和AL中度親和力。奧氮平是高度相關的體重增加（僅次于氯氮平）。奧氮平也導致一更高的劑量些EPS。喹硫平（3）對D2和5-HT2A受體有最低的親和力；因此，最好效果要求高劑量。喹硫平導致體重增加，但低于奧氮平。其他副作用包括鎮(zhèn)靜，頭暈，低血壓。齊拉西酮（4）為D2受體的高親和力，但更高的親和性對5-HT2C和5-HT2A受體。不像其他非典型抗精神病藥物，齊拉西酮也有較強的5-HT1B/1D拮抗劑和5-HT1A受體部分激動活性，以及適中的SRI/NRI活動

7、。這種受體側面表明，齊拉西酮可能會緩解一些抑郁/焦慮癥狀的精神分裂癥的是有用的。齊拉西酮對HI和A1受體中等親和力和可以忽略對M1受體的親和力。齊拉西酮是比其他非典型抗精神病藥物更有可能增加間歇性QTc，但它似乎對體重的最低影響。澤坦平（8）、舍吲哚（9）也屬于這一類的非典型抗精神病藥物；然而他們不常用。在日本1982 澤坦平被引進并在1998在英國批準使用，但是它仍然是美國不批準。它已與增加藥物性驚厥發(fā)作以及明顯的體重增加的風險，這限制了它的使用。舍吲哚是由Abbott 1996介紹和被證明對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀的治療是有效的。然而，舍吲哚最近已經(jīng)退出了市場，因為它會導致顯著延長對間歇

8、性QTc，從而可能導致室性心律失常稱為尖端DES。阿立哌唑（5）是在約30%的內(nèi)在活動中一個D2受體部分激動劑。因此，它作為突觸前自身受體激動劑，有一個高的受體儲備，并對DZ突觸后受體拮抗劑，其中的內(nèi)源性多巴胺水平顯著存在，沒有受體儲備”。30%內(nèi)在活動的阿立哌唑防止D2受體上升70%以上，這是高于65%但 低于80%D2占用是所需的臨床反應，會觀察EPS。這部分激動劑機制一致，阿立哌唑在紋狀體D2受體占用90%以上，未觀察到EPS。阿立哌唑可以被認為是非典型的因為它是個拮抗劑對5-HT2A受體。這也是5-HT1A受體的部分激動劑，可能會提供一些好處對精神分裂癥陰性癥狀。初步的臨床研究表明，阿

9、立哌唑的耐受性良好，沒有明顯的誘導EPS，體重增加，QT間期延長的血漿催乳素水平或增加。它仍然可以看到阿立哌唑對病人是有效的。仍然發(fā)現(xiàn)許多關于精神分裂癥的病理生理機制，非常需要藥用化學家開發(fā)更多的選擇性藥物，減少副作用和解決臨床上的限制性認知障礙的癥狀。2、 利培酮的合成：關于利培酮的美國專利在1989詹森發(fā)布和公開的合成方案1中所示。通過在POCl3存在2-氨基吡啶和2-乙酰基丁內(nèi)酯回流制備利培酮右邊的片段。在醋酸中后續(xù)加氫，得到四氫吡啶嘧啶酮以及一些脫氯副產(chǎn)物的。左手片段芳基哌啶的合成，酰氯11與間二氟苯進行弗里德爾克?；磻玫?2。12乙?；邴}酸水溶液水解。由此產(chǎn)生的苯酰哌啶在乙醇和

10、羥胺回流制得肟13，在KOH水溶液回流處理環(huán)化成1,2 -苯并異惡唑14。在Na2CO、KI和DMF中兩個片段以烷基化哌啶14和烷基氯化10合成產(chǎn)品。產(chǎn)品從DMF/i-PrOH結晶制得46%的利培酮（1）。西班牙專利利培酮類似的合成（1）使用類似的合成轉換，但在不同的序列（方案2）。反應的2 -氨基吡啶和2-乙?；?nèi)酯在聚磷酸160C制備15醇，然后氫化成16后在氯化亞砜轉換 10氯化物。苯酰吡啶19制備備以類似的方式如圖1。與方案1相反的是，烷基化19和10先轉換1,2 -苯并異惡唑制備63%20。苯并異惡唑最后一步形成利培酮（1）。最近，在印度從RPG生命科學的一組報道理應改進合成利培酮

11、（方案3）。21在HCl水溶液加氫，促進有效的還原且無脫氯副產(chǎn)物。此外，隨后的烷基化14和10的反應在諸如nazc03無機堿存在水的條件下進行的。據(jù)推測，在水溶液中的無機堿溶解度的增加可用于酸性副產(chǎn)物的有效中和（HCl），導致利培酮降解較少，得到更高產(chǎn)量和純度的（1）。Teva制藥工業(yè)最近公布的一項專利申請關于幾個新的晶體形式的制備（多晶）的利培酮（L），即，A，B和E（方案4）。晶體形式會對藥物的藥物特性有很大的影響。例如，不同的多晶型物的溶解度可能相差很大。通過10和14在異丙醇、nazco3和KI存在下回流9小時，制備化合物1。從異丙醇和丙酮重結晶提供高純度的60-63%A型利培酮。這些

12、反應和再結晶條件，避免使用的二甲基甲酰胺，這是很難去除。B型利培酮可由三氯甲烷/環(huán)己烷重結晶或溶解在鹽酸水溶液中加入1水碳酸鈉為沉淀形成的。E型利培酮可以溶解在異丙醇，然后加入水來促進沉淀法制備。3、 奧氮平的合成查克拉巴蒂和同事在英國的禮來公司已經(jīng)報道了最初發(fā)現(xiàn)和合成奧氮平的方案（方案5和6）。通過將硫、丙醛和三乙胺添加到丙二腈的DMF溶液合成噻吩22。噻吩22氨基陰離子進行了芳香親核取代鄰硝基氟苯制備成23。硝基組被氯化亞錫減少和由此產(chǎn)生的苯胺環(huán)與氰基形成脒24。最后，N-甲基哌嗪和24的混合物在DMSO /甲苯回流制備奧氮平（2）。方案5方案6另外，用氰基乙酸甲酯取代丙二腈形成3-甲氧羰

13、基噻吩25（方案6）?；衔?5在方案5與鄰硝基氟苯反應形成26和氫化硝基產(chǎn)生27。在TiC14100下1小時粗二氨基酯與N-甲基哌嗪進行反應產(chǎn)生中間酰胺28，這是加熱回流48小時對閉環(huán)產(chǎn)生2。岑在上海研究院醫(yī)藥行業(yè)最近發(fā)表的奧氮平的合成（方案7）。噻吩22與鄰氯硝基苯在氫氧化鋰的存在下產(chǎn)生23。硝基減少和隨后環(huán)閉合成24。哌嗪加到脒24后再經(jīng)甲基化產(chǎn)生29%奧氮平（2）。最近公布的幾項專利聲稱找到奧氮平的幾個不同的水合物和多態(tài)晶體形式的制備方法。瑞迪博士實驗室最近披露了奧氮平的一水合物及二水合物的制備。24和N-甲基哌嗪混合在DMSO和甲苯回流加熱，然后冷卻（方案8）。加入水和過濾沉淀和水洗

14、滌。得到的固體被放置在真空下在30至50“C形成一水合物或在環(huán)境溫度形成二水合物。粗奧氮平或其水合物晶體在 CH 2 Cl 2再結晶形成1晶型，而在乙酸乙酯再結晶形成2晶型。3、 富馬酸喹硫平的合成喹硫平的初始合成是1987由warawa和migler（現(xiàn)在阿斯利康）公開發(fā)出ICI專利（方案9）。二氫二苯蒎酮31根據(jù)Schmutz的方法制備。用苯硫氧化物對鄰氯硝基苯的氯取代，后用雷尼鎳對硝基加氫形成苯胺29。由29與光氣在甲苯中形成異氰酸酯30。在硫酸回流30環(huán)閉合形成核心三環(huán)結構31。31在二甲基苯胺和三氯氧磷中形成亞氨基氯 32。32和1-（2-羥乙氧基）乙基哌嗪的混合物在二甲苯回流形成喹硫平，后轉換為富馬酸鹽3。巴克和科普蘭稍微改進了制備3工藝（方案10）。29 與卞川三氯反應得到氨基甲酸酯33。33在聚磷酸100“C環(huán)閉為31。亞氨基氯32形成如方案9，與哌嗪在甲苯回流制備34。在碘化鈉和碳酸鈉的存在哌嗪34用2-氯乙氧基乙醇 進行烷基化產(chǎn)生喹硫平，分離富馬酸鹽3。在布達佩斯的一家公司最近報道，找到喹硫