非典型抗精神病藥的制備

1、非典型抗精神病藥利培酮 奧氮平富馬酸喹硫平齊拉西酮阿立哌唑1、 背景：精神分裂癥是一種精神疾病，以陽性癥狀如妄想，幻覺和混亂的自言自語，陰性癥狀包括冷漠，退縮，快感缺乏和漠視。其他癥狀包括抑郁焦急癥狀和侵略性維度癥狀如敵意，言語和身體的攻擊沖動。第一種傳統(tǒng)的抗精神病藥物是氯丙嗪（6a），在1952誕生。它的目的是作為一種抗組胺劑，但是無心插柳，發(fā)現(xiàn)具有抗精神病藥物的性質(zhì)。隨后，后被證明是一種有效的多巴胺D2受體拮抗劑（K= 3 nm）但其它藥物的性質(zhì)引起不必要的副作用。氟哌啶醇（6b）已經(jīng)發(fā)展成為一個更有效的和選擇性的拮抗劑。在中腦邊緣通路的D2受體阻斷劑被認(rèn)為是降低精神分裂癥的陽性癥狀。事實

2、上，氟哌啶醇對陽性系統(tǒng)是非常有效的；然而，它在治療精神分裂癥的神經(jīng)認(rèn)知赤字缺乏和陰性癥狀是無效的。此外，服用的藥物通常會導(dǎo)致錐體外系副作用（EPS）包括帕金森病癥狀，心不安，運動障礙和肌張力障礙。因此，傳統(tǒng)的抗精神病藥介導(dǎo)D2受體拮抗劑不僅是他們的治療效果，但也有一些副作用。隨著新的非典型抗精神病藥物的發(fā)現(xiàn)，舊的傳統(tǒng)抗精神病藥不再用于第一線治療，但仍然可以有效用于二線或附加的處理。 氯丙嗪 氟哌啶醇氯氮平（7）被認(rèn)為是第一個非典型抗精神病藥。非典型抗精神病藥物，有時也被稱為多巴胺拮抗劑（SDAS），與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比減少了EPS，也被認(rèn)為對陰性，認(rèn)知和情感癥狀的精神分裂癥有效。所有非典型

3、抗精神病藥是對5-羥色胺5-HT2A和多巴胺D2受體的有效的拮抗劑；然而，它們也可以作用于其他受體包括多個5-羥色胺受體(5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2C, 5-HT3，5-HT6，5-HT7)去甲腎上腺素系統(tǒng)1、2，膽堿能系統(tǒng)（MI）和組胺受體（HI）。確定這些次要的藥理特性哪些是協(xié)同增加效果，哪些是導(dǎo)致副作用。它被普遍接受的是一種非典型抗精神病藥應(yīng)結(jié)合至少5-HT2A和D2受體拮抗作用，以增強的療效與減少副作用。多巴胺拮抗劑，而不是傳統(tǒng)的抗精神病藥物（多巴胺受體拮抗劑沒有與5-HTza對抗），通過中腦皮層的途徑增加多巴胺的釋放。這對治療精神分裂癥陰性癥狀的非典型抗精神病藥

4、物提高療效提供了一種可能的解釋。此外，在黑質(zhì)紋狀體通路的5-HT2A拮抗被認(rèn)為減少EPS和遲發(fā)性運動障礙，因為這條途徑的多巴胺的釋放調(diào)節(jié)血清素。如果5 -羥色胺不存在黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元5-HT2A受體，然后多巴胺就會釋放。氯氮平（7）是在1975從市場退出，因藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥，一種降低白細(xì)胞數(shù)目致命的血液疾病，這發(fā)生在大約2-3 %的病人中。氯氮平治療的其他副作用包括鎮(zhèn)靜（HI），體重增加（5-HTzc）和體位性低血壓（Al）。氯氮平在1990重新出現(xiàn)和現(xiàn)在降級為二線治療對病人的血細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行廣泛的監(jiān)測。然而，多年來它已經(jīng)證明它對治療難治性精神分裂癥療效和一些人仍然認(rèn)為它是治療難治性患者的

5、黃金良藥。7、 氯氮平 8、佐替平 9、施立碟利培酮（1），奧氮平（2），喹硫平（3）和齊拉西酮（4）是目前被認(rèn)為一線治療精神病的四種藥物和突出的詳細(xì)介紹。走向市場的最新的抗精神病藥物是阿立哌唑。它有一個稍微不同的作用機制與非典型抗精神病藥，它是一個D2受體部分激動劑而不是一個完整的拮抗劑。這些藥物具有獨特的藥理和臨床資料；因此，臨床醫(yī)生必須考慮藥物給病人的益處和風(fēng)險因素。利培酮（1）對D2，5-HTzc 、A1受體具有高親和力和對a1受體很高親和力受體。利培酮是非典型抗精神病藥物中最有可能的引起的催乳素升高，但比奧氮平和喹硫平有一個較低的體重增加。利培酮具有較窄的治療范圍，因為高于6毫克/天

6、引起劑量依賴性EPS。奧氮平（2）是一個封閉氯氮平的三環(huán)核苯環(huán)被噻吩環(huán)取代。奧氮平具有高親和力的5-HTA，5- HT2c，HI和MI受體和D2和AL中度親和力。奧氮平是高度相關(guān)的體重增加（僅次于氯氮平）。奧氮平也導(dǎo)致一更高的劑量些EPS。喹硫平（3）對D2和5-HT2A受體有最低的親和力；因此，最好效果要求高劑量。喹硫平導(dǎo)致體重增加，但低于奧氮平。其他副作用包括鎮(zhèn)靜，頭暈，低血壓。齊拉西酮（4）為D2受體的高親和力，但更高的親和性對5-HT2C和5-HT2A受體。不像其他非典型抗精神病藥物，齊拉西酮也有較強的5-HT1B/1D拮抗劑和5-HT1A受體部分激動活性，以及適中的SRI/NRI活動

7、。這種受體側(cè)面表明，齊拉西酮可能會緩解一些抑郁/焦慮癥狀的精神分裂癥的是有用的。齊拉西酮對HI和A1受體中等親和力和可以忽略對M1受體的親和力。齊拉西酮是比其他非典型抗精神病藥物更有可能增加間歇性QTc，但它似乎對體重的最低影響。澤坦平（8）、舍吲哚（9）也屬于這一類的非典型抗精神病藥物；然而他們不常用。在日本1982 澤坦平被引進(jìn)并在1998在英國批準(zhǔn)使用，但是它仍然是美國不批準(zhǔn)。它已與增加藥物性驚厥發(fā)作以及明顯的體重增加的風(fēng)險，這限制了它的使用。舍吲哚是由Abbott 1996介紹和被證明對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀的治療是有效的。然而，舍吲哚最近已經(jīng)退出了市場，因為它會導(dǎo)致顯著延長對間歇

8、性QTc，從而可能導(dǎo)致室性心律失常稱為尖端DES。阿立哌唑（5）是在約30%的內(nèi)在活動中一個D2受體部分激動劑。因此，它作為突觸前自身受體激動劑，有一個高的受體儲備，并對DZ突觸后受體拮抗劑，其中的內(nèi)源性多巴胺水平顯著存在，沒有受體儲備”。30%內(nèi)在活動的阿立哌唑防止D2受體上升70%以上，這是高于65%但 低于80%D2占用是所需的臨床反應(yīng)，會觀察EPS。這部分激動劑機制一致，阿立哌唑在紋狀體D2受體占用90%以上，未觀察到EPS。阿立哌唑可以被認(rèn)為是非典型的因為它是個拮抗劑對5-HT2A受體。這也是5-HT1A受體的部分激動劑，可能會提供一些好處對精神分裂癥陰性癥狀。初步的臨床研究表明，阿

9、立哌唑的耐受性良好，沒有明顯的誘導(dǎo)EPS，體重增加，QT間期延長的血漿催乳素水平或增加。它仍然可以看到阿立哌唑?qū)Σ∪耸怯行У摹Ｈ匀话l(fā)現(xiàn)許多關(guān)于精神分裂癥的病理生理機制，非常需要藥用化學(xué)家開發(fā)更多的選擇性藥物，減少副作用和解決臨床上的限制性認(rèn)知障礙的癥狀。2、 利培酮的合成：關(guān)于利培酮的美國專利在1989詹森發(fā)布和公開的合成方案1中所示。通過在POCl3存在2-氨基吡啶和2-乙?；?nèi)酯回流制備利培酮右邊的片段。在醋酸中后續(xù)加氫，得到四氫吡啶嘧啶酮以及一些脫氯副產(chǎn)物的。左手片段芳基哌啶的合成，酰氯11與間二氟苯進(jìn)行弗里德爾克?；磻?yīng)得到12。12乙?；邴}酸水溶液水解。由此產(chǎn)生的苯酰哌啶在乙醇和

10、羥胺回流制得肟13，在KOH水溶液回流處理環(huán)化成1,2 -苯并異惡唑14。在Na2CO、KI和DMF中兩個片段以烷基化哌啶14和烷基氯化10合成產(chǎn)品。產(chǎn)品從DMF/i-PrOH結(jié)晶制得46%的利培酮（1）。西班牙專利利培酮類似的合成（1）使用類似的合成轉(zhuǎn)換，但在不同的序列（方案2）。反應(yīng)的2 -氨基吡啶和2-乙?；?nèi)酯在聚磷酸160C制備15醇，然后氫化成16后在氯化亞砜轉(zhuǎn)換 10氯化物。苯酰吡啶19制備備以類似的方式如圖1。與方案1相反的是，烷基化19和10先轉(zhuǎn)換1,2 -苯并異惡唑制備63%20。苯并異惡唑最后一步形成利培酮（1）。最近，在印度從RPG生命科學(xué)的一組報道理應(yīng)改進(jìn)合成利培酮

11、（方案3）。21在HCl水溶液加氫，促進(jìn)有效的還原且無脫氯副產(chǎn)物。此外，隨后的烷基化14和10的反應(yīng)在諸如nazc03無機堿存在水的條件下進(jìn)行的。據(jù)推測，在水溶液中的無機堿溶解度的增加可用于酸性副產(chǎn)物的有效中和（HCl），導(dǎo)致利培酮降解較少，得到更高產(chǎn)量和純度的（1）。Teva制藥工業(yè)最近公布的一項專利申請關(guān)于幾個新的晶體形式的制備（多晶）的利培酮（L），即，A，B和E（方案4）。晶體形式會對藥物的藥物特性有很大的影響。例如，不同的多晶型物的溶解度可能相差很大。通過10和14在異丙醇、nazco3和KI存在下回流9小時，制備化合物1。從異丙醇和丙酮重結(jié)晶提供高純度的60-63%A型利培酮。這些

12、反應(yīng)和再結(jié)晶條件，避免使用的二甲基甲酰胺，這是很難去除。B型利培酮可由三氯甲烷/環(huán)己烷重結(jié)晶或溶解在鹽酸水溶液中加入1水碳酸鈉為沉淀形成的。E型利培酮可以溶解在異丙醇，然后加入水來促進(jìn)沉淀法制備。3、 奧氮平的合成查克拉巴蒂和同事在英國的禮來公司已經(jīng)報道了最初發(fā)現(xiàn)和合成奧氮平的方案（方案5和6）。通過將硫、丙醛和三乙胺添加到丙二腈的DMF溶液合成噻吩22。噻吩22氨基陰離子進(jìn)行了芳香親核取代鄰硝基氟苯制備成23。硝基組被氯化亞錫減少和由此產(chǎn)生的苯胺環(huán)與氰基形成脒24。最后，N-甲基哌嗪和24的混合物在DMSO /甲苯回流制備奧氮平（2）。方案5方案6另外，用氰基乙酸甲酯取代丙二腈形成3-甲氧羰

13、基噻吩25（方案6）?；衔?5在方案5與鄰硝基氟苯反應(yīng)形成26和氫化硝基產(chǎn)生27。在TiC14100下1小時粗二氨基酯與N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生中間酰胺28，這是加熱回流48小時對閉環(huán)產(chǎn)生2。岑在上海研究院醫(yī)藥行業(yè)最近發(fā)表的奧氮平的合成（方案7）。噻吩22與鄰氯硝基苯在氫氧化鋰的存在下產(chǎn)生23。硝基減少和隨后環(huán)閉合成24。哌嗪加到脒24后再經(jīng)甲基化產(chǎn)生29%奧氮平（2）。最近公布的幾項專利聲稱找到奧氮平的幾個不同的水合物和多態(tài)晶體形式的制備方法。瑞迪博士實驗室最近披露了奧氮平的一水合物及二水合物的制備。24和N-甲基哌嗪混合在DMSO和甲苯回流加熱，然后冷卻（方案8）。加入水和過濾沉淀和水洗

14、滌。得到的固體被放置在真空下在30至50“C形成一水合物或在環(huán)境溫度形成二水合物。粗奧氮平或其水合物晶體在 CH 2 Cl 2再結(jié)晶形成1晶型，而在乙酸乙酯再結(jié)晶形成2晶型。3、 富馬酸喹硫平的合成喹硫平的初始合成是1987由warawa和migler（現(xiàn)在阿斯利康）公開發(fā)出ICI專利（方案9）。二氫二苯蒎酮31根據(jù)Schmutz的方法制備。用苯硫氧化物對鄰氯硝基苯的氯取代，后用雷尼鎳對硝基加氫形成苯胺29。由29與光氣在甲苯中形成異氰酸酯30。在硫酸回流30環(huán)閉合形成核心三環(huán)結(jié)構(gòu)31。31在二甲基苯胺和三氯氧磷中形成亞氨基氯 32。32和1-（2-羥乙氧基）乙基哌嗪的混合物在二甲苯回流形成喹硫平，后轉(zhuǎn)換為富馬酸鹽3。巴克和科普蘭稍微改進(jìn)了制備3工藝（方案10）。29 與卞川三氯反應(yīng)得到氨基甲酸酯33。33在聚磷酸100“C環(huán)閉為31。亞氨基氯32形成如方案9，與哌嗪在甲苯回流制備34。在碘化鈉和碳酸鈉的存在哌嗪34用2-氯乙氧基乙醇 進(jìn)行烷基化產(chǎn)生喹硫平，分離富馬酸鹽3。在布達(dá)佩斯的一家公司最近報道，找到喹硫