化療引起的惡心嘔吐機制研究進展及其對策

1、化療引起的惡心嘔吐機制研究進展及其對策【摘要】【摘要】化療引起的惡心嘔吐是化療最常見的不良反應(yīng)，本文就目前國際上對于惡心、嘔吐作用機制的研究進行了綜述，并對惡心、嘔吐研究進展進行了探討和展望，同時綜述了目前常用的治療方法?！娟P(guān)鍵詞】【關(guān)鍵詞】惡心;嘔吐;化療;進展在化療可能引起的各種不良反應(yīng)中，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等最為常見，其他常見的還有血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性等。在臨床應(yīng)用中，化療引起的不良反應(yīng)能否處理得當(dāng)，對于提高患者信心，提高患者對治療的依從性尤為重要，特別在中國，廣大患者往往將能否進食及進食多少作為判斷病情好壞的指標，由此可見對于胃腸道不良反應(yīng)處理的重要性。而在過去的 20 年中

2、，惡心、嘔吐的對癥處理已經(jīng)有了很大的進展，極大減輕了患者的痛苦，但其機制還不明確。1 1 概況概況1.1 惡心與嘔吐的定義 惡心為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺?？砂橛忻宰呱窠?jīng)興奮的癥狀，如皮膚蒼白、出汗、流涎、血壓降低及心動過緩等，常為嘔吐的前奏。一般惡心后隨之嘔吐，但也可僅有惡心而無嘔吐，或僅有嘔吐而無惡心1。嘔吐是通過胃的強烈收縮迫使胃或部分小腸的內(nèi)容物經(jīng)食管、口腔而排出體外的表現(xiàn)。其過程可以分為 3 個階段，即惡心、干嘔與嘔吐。惡心時胃上部放松而胃竇部短暫收縮;嘔吐時胃竇部持續(xù)收縮，賁門開放，腹肌收縮，腹壓增加，迫使胃內(nèi)容物急速而猛烈地從胃反流，經(jīng)食管、口腔而排出體外1?；熞鸬膼盒?、嘔

3、吐(chemotherapy-induced nausea andvomiting,CINV)是指在化療過程中，由化療藥物所導(dǎo)致的惡心、嘔吐。1.2 分類 CINV 根據(jù)嘔吐時間可以分為 3 類2：1.2.1 急性惡心、嘔吐(acute emesis) 指給予化療藥物后 24 h 之內(nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐。在沒有進行預(yù)防性止吐的的情況下,通常在治療后 56 h 達到高峰，該類型的惡心、嘔吐往往比較嚴重。.1.2.2 遲發(fā)性嘔吐(delayed emesis) 指給予化療藥物 24 h 后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。其中 40%50%發(fā)生于化療后 2448 h，有時可持續(xù) 57 天，嚴重程度多較急性嘔吐為輕，

4、但持續(xù)時間往往較長。1.2.3 預(yù)期性嘔吐(anticipatory emesis) 由條件反射引起,多由于既往化療惡心、嘔吐控制不良3,患者見到化療藥物或其他與化療相關(guān)的事物,即出現(xiàn)惡心、嘔吐,隨著近年來各種新型止吐藥的應(yīng)用,該種嘔吐已明顯減少。按照發(fā)生機制亦可以分為:反射性嘔吐,由咽部刺激、胃腸道疾病等所致;中樞性嘔吐,由神經(jīng)系統(tǒng)疾病,諸如顱內(nèi)感染、腦血管疾病以及全身性疾病如尿毒癥、肝昏迷等所致4。2 2 惡心嘔吐的通路及作用位點惡心嘔吐的通路及作用位點2.1 毒性物質(zhì)(包括化療藥物) 作用于腸腔，可以直接作用于腸道黏膜,或者通過血液循環(huán)作用于腸嗜鉻細胞并使腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腹

5、腔迷走傳入神經(jīng)末梢的相關(guān)受體。迷走神經(jīng)纖維投射到背側(cè)腦干(dorsalbrainstem)，多數(shù)投射到孤束核(the nucleus tractus solitarius,NTS)，少數(shù)投射到最后區(qū)(area postrema,AP，嘔吐中樞), 這兩個部位被稱為迷走背核復(fù)合體(dorsal vagal complex),從而引起嘔吐。有趣的是,心肌梗死的時候,迷走傳入神經(jīng)也可被激動,從而引起惡心、嘔吐5,而在肺部迷走神經(jīng)的激動卻不會引起嘔吐,相反,會抑制嘔吐5。 在以狗為模型的實驗中,迷走神經(jīng)切斷術(shù)和內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)可以完全消除 DDP 引起的嘔吐,但單純內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)不可以6,提示 DDP

6、引起的嘔吐主要通過作用于腹腔迷走傳入纖維起作用,當(dāng)然,不能完全除外嘔吐中樞的作用6。在迷走背核復(fù)合體中存在大量可能在嘔吐機制中扮演重要角色的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括神經(jīng)激肽-1 受體、5-羥色胺 3(5-HT3)受體、多巴胺 2 受體，可分別與 P 物質(zhì)、5-羥色胺、多巴胺結(jié)合。5-HT 作用于 5-HT3 受體，是目前研究比較清楚的,也是最重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)，在早期的研究中,發(fā)現(xiàn)有些遞質(zhì)可以增加 5-HT 的釋放,比如乙酰膽堿(作用于 M3 受體)、去甲腎上腺素(作用于腎上腺素受體)、組胺(作用于 H3 受體)、5-HT(作用于 5-HT3 受體);有些可以減少 5-HT 的釋放,比如-氨基丁酸(

7、作用于-氨基丁酸 B受體)、5-HT(作用于 5-HT4 受體)、去甲腎上腺素(作用于2 腎上腺素受體)、血管活性肽(VIP)和生長抑素7。就作用方式來說,5-HT 似乎通過旁分泌的方式作用于迷走神經(jīng)末梢的可能性更大。具體神經(jīng)遞質(zhì)的敘述見后,包括 P 物質(zhì)等。2.2 最后區(qū)(area postrema) 又常被稱為嘔吐中樞,催吐化學(xué)感受區(qū)(chemoreceptor trigger zone,CTZ)8,屬于室周器官,位于第四腦室底的尾端,在此處,血腦屏障較為薄弱,也有的教科書認為此處缺乏血腦屏障9,因此可以受到血液或者腦脊液中刺激物的影響,并引起嘔吐，其具體機制尚不十分明確。動物實驗中,嗎啡

8、和多巴胺激動劑可以作用于此處引起嘔吐5，10,嗎啡通過作用于 CTZ 的多巴胺 D2 受體引起嘔吐,此種嘔吐可以通過靜脈或腦室內(nèi)注射甲氧氯普胺抑制10;對于 5-HT3 在此處的作用,仍然存在爭議, Fukui 等5以狗為模型的實驗中,將 5-HT3 阻滯劑(ICS205930)注入第四腦室,對 DDP 引起的嘔吐沒有作用,同時,低劑量的 5-HT3 阻滯劑靜脈注射可以抑制嘔吐。Higgins 等7以雪貂為模型的實驗中將 5-HT 阻滯劑注入最后區(qū),可以抑制由 DDP 引起的嘔吐,且用量較腹腔注射和靜脈注射為低。2.3 其他 被正式提出的還有高級神經(jīng)中樞，比如杏仁核11-13。2.4 嘔吐信號

9、的傳出 需要與腦干中的核團相協(xié)調(diào),尤其是小細胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(parvicellular reticular formation)、孤束核、 Btzinger 復(fù)合體。傳出神經(jīng)包括食管、胃和小腸的迷走傳出神經(jīng),支配腹肌的脊髓運動神經(jīng)元,膈肌的運動神經(jīng)元。自主傳出神經(jīng)也支配心、肺、唾液腺、皮膚,這也解釋了嘔吐的一些前驅(qū)癥狀。3 3 關(guān)于通路的一些思考關(guān)于通路的一些思考臨床上一般將胃腸道毒性反應(yīng)分為 4 個等級:惡心、暫時性嘔吐、嘔吐需治療、難控制的嘔吐14，更習(xí)慣將惡心看作是發(fā)生嘔吐的必經(jīng)之路,當(dāng)然也可僅有惡心而無嘔吐，或僅有嘔吐而無惡心。隨著 5-HT 阻滯劑等藥物的臨床應(yīng)用,嘔吐得到了比較好的控制

10、,可同時,對于惡心的控制卻始終差強人意,提示在惡心的發(fā)病機制中,除了目前已知的通路和受體以外,還有其他受體或者通路存在。但因為動物惡心行為的界定比較困難,尚存在爭議,從而給該方面的研究帶來很大困難。同時,其他一些嘔吐類型,比如預(yù)期性嘔吐等,似乎并沒有涉及腦外通路。提示可能存在多種通路,或并行或串行,只有所有這些通路均被阻斷了,才能比較好地抑制嘔吐。4 4 目前已知的神經(jīng)遞質(zhì)及其代表藥物目前已知的神經(jīng)遞質(zhì)及其代表藥物4.1 多巴胺、組胺、毒蕈堿受體及受體阻滯劑 多巴胺受體阻滯劑包括氯丙嗪、多潘立酮、胃復(fù)安(甲氧氯普胺)等。組胺受體阻滯劑包括異丙嗪等,毒蕈堿受體阻滯劑包括東莨菪堿等。這些也是最早應(yīng)

11、用的止吐藥物。甲氧氯普胺的作用很有特點,在常規(guī)劑量(0.150.30mg/kg),對 DDP 引起的嘔吐沒有作用,但對脫水嗎啡引起的嘔吐有抑制作用，已經(jīng)證明這是阻滯了多巴胺 D2 受體所致;而在高劑量(2 mg/kg)也可以阻滯 5-HT3 受體,且可以抑制 DDP 引起的嘔吐,毒性反應(yīng)包括輕度嗜睡、腹瀉、可逆的錐體外系反應(yīng)15-16。在多巴胺受體亞型中,嘔吐機制不涉及 D1 和 D4 受體,但與 D3 受體有關(guān)16-17。4.2 5-HT、5-HT3 及其受體阻滯劑 是目前臨床止吐治療的主力軍,得到廣泛應(yīng)用的 5-HT3 受體阻滯劑有 5 種:昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(g

12、ranisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、托烷司瓊(tropisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)。其中前 4 種對化療引起的急性嘔吐效果較好,而對于遲發(fā)性嘔吐效果則差很多。帕洛諾司瓊有別于前 4 種,有著更長的半衰期(大約 40 h)和更好的受體親和力。5-HT3 受體分布于中樞(最后區(qū)，孤束核)和外周(迷走傳入神經(jīng))18-20，但 5-HT 與 5-HT3 受體在外周迷走傳入神經(jīng)的結(jié)合占主導(dǎo)地位5,21。在北美進行的一項應(yīng)用中致吐性藥物的臨床試驗中,帕洛諾司瓊對于急性和遲發(fā)性嘔吐的控制均優(yōu)于多拉司瓊。在 Eisenberg 等22進行的臨床實驗中,應(yīng)用以

13、DDP 為基礎(chǔ)的高致吐性藥物,以嘔吐的完全緩解(無嘔吐、無解救治療)作為評價終點,對于急性嘔吐,帕洛諾司瓊劑量在 3 g/kg 以上組 CR 率均超過40%(3、10、30、90 g/kg 組的 CR 率分別為 46%、40%、50%、46%),對于遲發(fā)性嘔吐,10 或 30 g/kg 組在進行化療后的 7 天內(nèi)仍保持了大約 1/3 的 CR。對于延遲性嘔吐,帕洛諾司瓊組只是比昂丹司瓊組稍高。在該實驗中,有 2/3 的患者同時應(yīng)用了地塞米松,在這些患者中,合并應(yīng)用帕洛諾司瓊組對于延遲性嘔吐的 CR 率明顯高于合并應(yīng)用昂丹司瓊組(42%vs.28.6%)。另有文獻則認為在進行化療后 24 h,為

14、了防止延遲性嘔吐而應(yīng)用 5-HT3 阻滯劑,無論從臨床證據(jù)抑或是從花費效益比來說,均不可取23-24。目前所有的文獻均表明 5-HT3 的不良反應(yīng)是可以良好耐受的,包括輕度的頭痛、暫時的轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘?；谝陨细鹘M實驗的有效率,很明顯,5-HT 不會是惟一的遞質(zhì)。然而,有沒有這種可能,5-HT 的存在只是增加了迷走神經(jīng)對于其他物質(zhì)的敏感性,比如嗜鉻細胞釋放的 P 物質(zhì)或者由于抗腫瘤治療導(dǎo)致的細胞死亡所釋放的物質(zhì)尚不得而知。4.3 P 物質(zhì)及神經(jīng)激肽 1 受體阻滯劑 迄今為止,已分離出 3 種速激肽,即 P物質(zhì)、神經(jīng)激肽 A、神經(jīng)激肽 B,可分別與神經(jīng)激肽 1 受體、神經(jīng)激肽 2 受體、神經(jīng)激

15、肽 3 受體結(jié)合25-26。2003 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準阿瑞吡坦(aprepitant,神經(jīng)激肽 1 受體阻滯劑)用于高度致吐化療方案所致惡心、嘔吐。關(guān)于 P 物質(zhì)與神經(jīng)激肽 1 受體的相互作用還有很多未知的方面。目前,雪貂、豬、狗等的動物實驗揭示了 P 物質(zhì)作用的范圍廣泛,作用位點包括前庭系統(tǒng)、嘔吐中樞、腹腔迷走傳入神經(jīng)27。 有報道認為，其止吐作用是中樞性的28。Hesketh 等29比較了在用 DDP 進行化療的患者中,神經(jīng)激肽 1 受體阻滯劑、5-HT3 受體阻滯劑以及兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效。在整個觀察中(DDP 應(yīng)用后 7天),應(yīng)用神經(jīng)激肽 1 受體阻滯劑的患者嘔吐的控制率非常

16、好。然而在第一個 24h 內(nèi),應(yīng)用 5-HT3 受體阻滯劑發(fā)生嘔吐的患者人數(shù)較少。而大部分 NK1 受體阻滯劑治療失敗發(fā)生在應(yīng)用 DDP 后 812 h,5-HT3 受體阻滯劑治療失敗則相對平均地發(fā)生于各個時段。同時接受 2 種抗嘔吐藥物的患者癥狀控制明顯好于單用一種。提示 5-HT3 主要介導(dǎo)了早期的嘔吐過程。其后,P 物質(zhì)作用于 NK1 受體則成為主導(dǎo)。而在其后 Hesketha 等30進行的另外一項隨機雙盲對照研究中，阿瑞吡坦組療效明顯好于標準治療組(昂丹司瓊+地塞米松)，CR 為 72.7%vs.52.3%。King 等31進行的動物實驗則提示 NK3 受體阻滯劑對于 DDP 引起的嘔

17、吐或相關(guān)的進食和飲水減少沒有作用,且與劑量無關(guān)。4.4 其他 地塞米松在臨床的應(yīng)用已經(jīng)有很長的歷史,多與其他止吐藥聯(lián)合應(yīng)用,已有證據(jù)表明地塞米松對于急性和延遲性嘔吐均有作用32-35，但對其作用機制仍然知之甚少。其他諸如安定等鎮(zhèn)靜藥物也有其應(yīng)用的空間，此處可具體參考 NCCN 的止吐指南。值得一提的是沙利度胺,這個曾經(jīng)用于治療妊娠嘔吐的藥物,目前發(fā)現(xiàn)其有抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫等作用,但對于其為何能夠治療妊娠嘔吐及其止吐機制卻仍然一無所知。5 5 思考思考經(jīng)過近幾十年的研究,對于嘔吐的治療,尤其是化療引起的嘔吐,已經(jīng)取得了很大進步,但仍沒能夠完全做到止吐,這提示除了目前所知的 5-HT 和 P

18、物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)外,仍有其他神經(jīng)遞質(zhì)的參與,而這些神經(jīng)遞質(zhì)可以是引起嘔吐的,也可以是抑制嘔吐的,或許在正常人體,本身就存在止吐與致吐的平衡。從生物進化角度來說,嘔吐作為人體的一種自我保護機制,難以去完全抑制它,而只能減輕,因為其機制可能牽扯若干種或者數(shù)十種機制(途徑),一條途徑被抑制了,則另外的途徑就會相應(yīng)地代償。所以,雖然目前的致吐治療已經(jīng)有了很大進步,但還有太多的未知領(lǐng)域?！緟⒖嘉墨I】【參考文獻】1 陳文彬，潘祥林.診斷學(xué)M.7 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:35-36.2 Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nau

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