臨床藥代動力學(xué)

1、臨床藥代動力學(xué)第一頁，共28頁。問 題 提 出問 題 提 出1 1、面對患者，醫(yī)生必須回答的問題、面對患者，醫(yī)生必須回答的問題2 2、面對藥物，患者必須回答的問題、面對藥物，患者必須回答的問題第二頁，共28頁。呋塞米：呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氫氯噻嗪氫氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%3 3、面對參數(shù)，你必須回答的問題、面對參數(shù)，你必須回答的問題4 4、面對我，你不難回答的問題、面對我，你不難回答的問題第三頁，共28頁。時時 間間血漿藥物濃度血漿藥物

2、濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射體內(nèi)藥物濃度隨時體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥設(shè)計和完善給藥方案。方案。臨床藥代動力學(xué)臨床藥代動力學(xué)第四頁，共28頁。基本假設(shè)基本假設(shè)效應(yīng)效應(yīng)藥物濃度藥物濃度100%第五頁，共28頁。Part I藥代動力學(xué)參數(shù)的含義和計算藥代動力學(xué)參數(shù)的含義和計算第六頁，共28頁。AUC0 指藥物從零時間至所有原形指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥藥物全部消除這一段時間的藥-時曲時曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的線

3、下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量總量藥藥- -時曲線下面積時曲線下面積（AUCAUC）第七頁，共28頁。BAAUC0計計 算算 方方 法法方法一：方法一：根據(jù)根據(jù) A、B、 、 各值計算各值計算方法二：方法二：梯形面積法（梯形面積法（trapezoidal rule）第八頁，共28頁。TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2第九頁，共28頁。AUC0：以最小二乘法先求以最小二乘法先求 ，再按，再按下式算出下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1

4、)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)第十頁，共28頁。n 單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除n正確估算藥物從正確估算藥物從體內(nèi)消除速度體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)的唯一參數(shù)總清除率總清除率（CLCL, Total body c1earance, Total body c1earance）0AUCDCL第十一頁，共28頁。清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時的最重要清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時的最重要藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃

5、度范圍。藥物的清除維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)和給藥速度相等時，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全：生物利用度完全： 給藥速度給藥速度 = CL Css 第十二頁，共28頁。半半 衰衰 期期（Half-LifeHalf-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時間，反映藥物消除過程。T1 /2 0.693/T1/2停停藥后體內(nèi)殘留量藥后體內(nèi)殘留量150%312.553.125第十三頁，共28頁。分分 布布 容容 積積（Volume of distributionVolume of distribution）假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體

6、液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示0AUCDVd( =CL/Vd)第十四頁，共28頁。多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 第十五頁，共28頁。AUC (Css,av之上）之上）AUC (Css,av之下）之下）濃度濃度給藥間隔時間（給藥間隔時間（h)AUCssAUC (單劑量單劑量)AUC (1,t)小時小時濃度濃度Css,ma

7、xCss,min第十六頁，共28頁。多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 第十七頁，共28頁。Part II給藥方案的制定給藥方案的制定第十八頁，共28頁。一、給藥方案的制定一、給藥方案的制定確定靶濃度（確定靶濃度（Cp） 找出找出CL和和Vd的正常值的正常值 校正校正CL和和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）根據(jù)體重、肝腎功能等） 確定負(fù)荷量（確定負(fù)荷量

8、（DL）和維持量（和維持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL (1-e-）,R=Cp CL) 觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)觀察患者的血藥濃度和效應(yīng) 根據(jù)血藥濃度修正根據(jù)血藥濃度修正CL和和Vd 調(diào)整維持量（調(diào)整維持量（DM），），完善治療方案完善治療方案第十九頁，共28頁。問問 題題 D DL L 為多少？為多少？ 給藥速度為多少？給藥速度為多少？ 每每隔多少小時給藥一次合適？隔多少小時給藥一次合適？例例 題題 6868kgkg患者使用某藥，已知該藥的患者使用某藥，已知該藥的F F值為值為100%100%，CpCp為為15 15 mg/Lmg/L， CL CL為為0.65 0.65

9、 ml/min/kgml/min/kg，VdVd為為0.5 0.5 L/kg,L/kg,該藥的治療窗為該藥的治療窗為10-2010-20mg/Lmg/L, ,第二十頁，共28頁。 D DL L D DL L=Cp =Cp Vd/F Vd/F W W = =15 15 mg/L mg/L 0.5 0.5 L/kg L/kg 68kg68kg =510 m =510 mg g 第二十一頁，共28頁。 給藥速度給藥速度 R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h第二十二頁，共28頁。 給藥間隔給藥間隔 Css,max=F D/ Vd(1-e

10、- ) ) . ( =CL/Vd) =1 480mg/ 34L(1-e- ) ) =23.14 mg/LCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) =9.03 mg/L若每隔若每隔12小時給藥小時給藥1次次:第二十三頁，共28頁。給藥間隔給藥間隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7 給藥間隔給藥間隔 第二十四頁，共28頁。二、藥物劑量個體化二、藥物劑量個體化 不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬 （OTCOTC） 需要劑量個體化：個體差異大、治療窗窄需要劑量個體化：個體差異大、治療

11、窗窄 （抗高血壓藥物、地高辛等）（抗高血壓藥物、地高辛等） 第二十五頁，共28頁。三、臨床評估與血藥濃度監(jiān)測（三、臨床評估與血藥濃度監(jiān)測（）A、藥物治療時，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，藥物治療時，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：度，如：抗高血壓藥抗高血壓藥降血糖藥降血糖藥 血壓血壓血糖血糖第二十六頁，共28頁。B、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染血藥血藥濃度濃度給藥方給藥方案案TDM組組織織器器官官C、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,量效量效關(guān)系不明顯關(guān)系不明顯？第二十七頁，共28頁。四、四、T1/2與給藥方案與給藥方案 T1/2小于小于30min TITI低（肝素）采用靜脈輸注低（肝素）采用靜脈輸注 TITI高（青霉素）高（青霉素）6-86-8小時給藥一次小時給藥一次 T1/20.58小時之間，主要考慮小時之間，主要考慮Ti和給藥方便和給藥方便 TITI低：每個低：每個T T1/21/2或更短的時