第十一章疾病產生的分子基礎

1、2022-3-71第十一章第十一章 疾病產生的分子基礎疾病產生的分子基礎2022-3-72l人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關蛋白質及其復合物的結構、功能都涉及到有關蛋白質及其復合物的結構、功能和相互作用異常。和相互作用異常。l疾病本質是蛋白質功能紊亂，是各種原因引起疾病本質是蛋白質功能紊亂，是各種原因引起蛋白質質和量的改變。蛋白質質和量的改變。2022-3-73l基因結構的改變；基因結構的改變；l受細胞調節(jié)因素或其它因素影響使基受細胞調節(jié)因素或其它因素影響

2、使基 因表達發(fā)生改變；因表達發(fā)生改變；l外來的致病基因；外來的致病基因；l蛋白質翻譯后加工及降解發(fā)生變化。蛋白質翻譯后加工及降解發(fā)生變化。疾病產生的分子機制疾病產生的分子機制2022-3-74第一節(jié)第一節(jié) 基因結構改變與疾病基因結構改變與疾病 一、基因突變一、基因突變 二、基因突變的遺傳學效應二、基因突變的遺傳學效應 三、結構基因變異導致的疾病三、結構基因變異導致的疾病 四、調控序列變異導致基因表達水平變化四、調控序列變異導致基因表達水平變化2022-3-75自發(fā)性自發(fā)性復制錯誤復制錯誤堿基脫落或部分脫落堿基脫落或部分脫落活性氧族活性氧族物理因素物理因素紫外線紫外線電離輻射電離輻射化學因化學因

3、素素烷化劑烷化劑堿基類似物堿基類似物修飾劑修飾劑DNADNA突變的原因突變的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合2022-3-76一、基因突變的類型1.點突變點突變是單個堿基的替換是單個堿基的替換2.缺失缺失是一個或多個核苷酸的丟失是一個或多個核苷酸的丟失3.插入插入是一個或多個核苷酸的增加是一個或多個核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變是一段核苷酸序列染色體位置的改變5.基因突變還分為基因突變還分為配子突變配子突變與與體細胞突變體細胞突變6.動態(tài)突變動態(tài)突變指串聯(lián)重復拷貝數(shù)隨世代的傳遞指串聯(lián)重復拷貝數(shù)隨世代的傳遞 而改變而改變2022-3-77脆性脆性X綜合癥綜合癥強

4、直性肌營養(yǎng)不良強直性肌營養(yǎng)不良 3 非翻譯區(qū)非翻譯區(qū)CTG拷貝拷貝 數(shù)過度增加；數(shù)過度增加；Huntington舞蹈病舞蹈病 編碼區(qū)編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過拷貝數(shù)過 度增加；度增加；Friedreich共濟失調癥共濟失調癥 內含子內含子CAA拷貝數(shù)過拷貝數(shù)過 度增加。度增加。CCG拷貝數(shù)過度增加拷貝數(shù)過度增加2022-3-78脆性X綜合征 “CCG”重復發(fā)生在重復發(fā)生在FMR1（脆性（脆性X智力低下基智力低下基因因1）的）的5非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。 850拷貝拷貝 (正常人正常人) 52200拷貝拷貝 (攜帶者攜帶者) 2001000拷貝拷貝 (患者患者)2022-3-7

5、9（一）遺傳密碼突變（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學效應二、基因突變的遺傳學效應1. 錯義突變錯義突變 (missense mutation)2. 無義突變無義突變 (nonsense mutation)3. 同義突變同義突變 (consense mutation)4. 移碼突變移碼突變 (frame-shift mutation)2022-3-7101. 錯義突變（錯義突變（missense mutation）指）指DNA改變改變后后mRNA中相應密碼子發(fā)生改變中相應密碼子發(fā)生改變,編碼另一種編碼另一種氨基酸氨基酸,使蛋白質中的氨基酸發(fā)生改變。使蛋白質中的氨基酸發(fā)生改變。 有些錯義突變

6、不影響蛋白質或酶的生物有些錯義突變不影響蛋白質或酶的生物活性活性,不表現(xiàn)出明顯的表型效應。不表現(xiàn)出明顯的表型效應。2022-3-7112. 無義突變無義突變 (nonsense mutation)l UUA( UUA(亮氨酸亮氨酸) UAA) UAAl UAC( UAC(酪氨酸酪氨酸) UAG) UAGUAG、UGA、UAA終止密碼子終止密碼子2022-3-7123. 同義突變同義突變(synonymous mutation)：密碼子：密碼子發(fā)生改變發(fā)生改變, 所編碼的氨基酸不變。所編碼的氨基酸不變。例如：例如：CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸2022-3-7134. 移碼突變移碼突變CT

7、G ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCTCTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失帶來的無義突變插入或缺失帶來的無義突變 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser2022-3-714（二）基因突變影響（二）基因突變影響 hnRNA

8、剪剪接接 基因突變發(fā)生在基因突變發(fā)生在 hnRNA 一級結構上一級結構上特定的剪接位點，形成新的剪接位點或使特定的剪接位點，形成新的剪接位點或使正常剪接位點消失，導致正常剪接位點消失，導致 hnRNA 剪接錯剪接錯誤，產生異常的誤，產生異常的 mRNA，最終產生異常的，最終產生異常的蛋白表達產物，導致疾病發(fā)生。蛋白表達產物，導致疾病發(fā)生。2022-3-715真核生物基因的剪接位點：真核生物基因的剪接位點： 由內含子的由內含子的55端端“GT”GT”和和33端端“AG”AG”，及內含子和外顯子內的其它調控元件共同決定。及內含子和外顯子內的其它調控元件共同決定。EXON1INTRON1EXON2E

9、XON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing ?是是否否2022-3-716CFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing2022-3-717三、結構基因變異導致的疾病 結構基因變異導致蛋白質的一級結構改結構基因變異導致蛋白質的一級結構改變，進而改變蛋白質的理化性質。變，進而改變蛋白質的理化性質。2022-3-7181. 血紅蛋白病血紅蛋白病 (

10、hemoglobinopathy) （一）蛋白質結構變化引起的疾?。ㄒ唬┑鞍踪|結構變化引起的疾病 是一組由于血紅蛋白是一組由于血紅蛋白(Hb)遺傳缺陷引起的疾病。遺傳缺陷引起的疾病。l異常血紅蛋白?。褐榈爱惓Ｑt蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y構異常；白肽鏈結構異常；l地中海貧血：珠蛋白肽地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成障礙。鏈合成障礙。2022-3-719鐮刀形細胞貧血癥鐮刀形細胞貧血癥2022-3-7202. 2. 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征為低密度一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征為低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）-膽固醇水平明顯升高，可出現(xiàn)黃色膽固醇水平明顯升高，可

11、出現(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥。瘤和動脈硬化癥。 病因：肝臟表面特異性的病因：肝臟表面特異性的LDL-受體數(shù)目減少或受體數(shù)目減少或缺乏，導致肝臟對血循環(huán)中缺乏，導致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力膽固醇的清除能力下降，進而引起血循環(huán)中下降，進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇水平升高。膽固醇水平升高。2022-3-7211.配體結合配體結合 結構域結構域2.EGF前體前體 結構域結構域3.含糖基含糖基 結構域結構域4.跨膜結構域跨膜結構域5.胞液結構域胞液結構域LDL LDL 受體受體ABNH2 Cys1 2 3 4 5 6 7CCOOH2022-3-722（二二）蛋白質合成量變化引起的疾病）蛋白質合

12、成量變化引起的疾病2022-3-723 珠蛋白基因的表達在時空上受到珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調控遺傳因素精確調控, 表現(xiàn)為以下特點：表現(xiàn)為以下特點：l 組織特異性組織特異性l 發(fā)育階段特異性發(fā)育階段特異性l 協(xié)同性協(xié)同性2022-3-724-地貧基因缺失類型地貧基因缺失類型2022-3-725珠蛋白基因突變抑制珠蛋白基因突變抑制珠蛋白合成，引起珠蛋白合成，引起-地貧地貧l第第17位賴氨酸密碼子位賴氨酸密碼子AAG (Lys) TAG,發(fā)生無義突變發(fā)生無義突變,引引起起0地貧地貧;l珠蛋白基因的編碼順序內插入或缺失珠蛋白基因的編碼順序內插入或缺失1、或個、或個核苷酸核苷酸,會使突

13、變點以后的讀碼框遭到破壞會使突變點以后的讀碼框遭到破壞,往往造成往往造成-珠蛋珠蛋白肽鏈合成提前終止，而引起白肽鏈合成提前終止，而引起0地貧。地貧。2022-3-726四、調控序列變異導致基因表達水平變化四、調控序列變異導致基因表達水平變化 順式作用元件的基因突變，會降低順式作用元件的基因突變，會降低珠蛋白基因的轉珠蛋白基因的轉錄錄, ,使使珠蛋白合成減少珠蛋白合成減少, ,引起引起+ +- -地貧。地貧。TATA盒盒：-32（CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。CAAT盒盒：-101、-92、-88、-87、-86等位點的點突變。等位點的點突變。CAATTATACAP P

14、olyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS2022-3-727l啟動子和外顯子啟動子和外顯子1之間大于之間大于10kb的缺失的缺失;l另一種是啟動子和外顯子另一種是啟動子和外顯子1之間大于之間大于6kb的缺失。的缺失。兩種突變都使兩種突變都使LDL受體基因的表達能力完全喪失。受體基因的表達能力完全喪失。LDL受體啟動子變異受體啟動子變異2022-3-728 一些內含子的變異也會影響蛋白質的一些內含子的變異也會影響蛋白質的合成合成, ,使體內相應蛋白質含量減少或缺失。使體內相應蛋白質含量減少或缺失。 ApoB100 基因內含子第一個堿基會發(fā)基因內含子第一個堿基會

15、發(fā)生生GGT T突變突變, ,會影響會影響ApoB100 mRNA 正常正常剪切。剪切。2022-3-729第二節(jié)第二節(jié) 細胞間信號異常與疾病細胞間信號異常與疾病 人體各細胞間通過激素、神經遞質、旁人體各細胞間通過激素、神經遞質、旁分泌信號等保持細胞間的聯(lián)系，調節(jié)彼此的分泌信號等保持細胞間的聯(lián)系，調節(jié)彼此的代謝。基因表達也受到細胞間信號的調控。代謝?；虮磉_也受到細胞間信號的調控。2022-3-730AFP 接受異常細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的接受異常細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的重要因素重要因素l胚胎發(fā)育過程中胚胎發(fā)育過程中, AFP增強子激活增強子激活,而沉寂子處于抑制狀而沉寂子處于抑制狀態(tài)。態(tài)

16、。l胎兒出生后胎兒出生后, AFP沉寂子處于活化狀態(tài)沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強子的啟阻礙增強子的啟動效應。動效應。l異常細胞增殖信號作用異常細胞增殖信號作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌基因等癌基因表達異常增加表達異常增加,其表達產物與其表達產物與 AFP基因順式作用元件結合基因順式作用元件結合,激活激活AFP基因表達?；虮磉_。2022-3-731粉塵刺激粉塵刺激 肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞活化肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞活化 分泌分泌TGF-1 刺激成纖維細胞刺激成纖維細胞 促細胞分裂和促細胞分裂和ECM蛋白基因表達蛋白基因表達 ECM 增加增加 矽肺發(fā)生矽肺發(fā)生由于長期吸入大

17、量含游離二氧化硅粉塵可引由于長期吸入大量含游離二氧化硅粉塵可引起以肺纖維化為主要病變的疾病起以肺纖維化為主要病變的疾病2022-3-732第三節(jié) 細胞內因素導致基因 表達異常引起疾病l異常的細胞內信號異常的細胞內信號 持續(xù)高血糖引起的糖尿病心肌病持續(xù)高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖高血糖 DAG PKC激活激活 ACE活化活化 Ang 心肌重塑、心肌肥大。心肌重塑、心肌肥大。2022-3-733lDNA甲基化異常甲基化異常 hCG5 轉錄起始區(qū)低甲基化轉錄起始區(qū)低甲基化非滋養(yǎng)非滋養(yǎng)層細胞層細胞hCG與受體結合與受體結合激活激活cAMP信信號轉導途徑號轉導途徑 惡性腫瘤發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生2022-

18、3-734 白化病白化病 Albinism 第四節(jié)第四節(jié) 翻譯后加工運輸障礙與疾病翻譯后加工運輸障礙與疾病2022-3-735酪氨酸酶與酪氨酸酶與型泛發(fā)性白化病型泛發(fā)性白化病l 酪氨酸酶催化結構域點突變可以使酪氨酸酶酪氨酸酶催化結構域點突變可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失活性降低甚至消失, ,黑色素合成減少或不能合成黑色素合成減少或不能合成, ,導致導致型泛發(fā)性白化病型泛發(fā)性白化病; ;l 酪氨酸酶催化結構域以外的點突變導致色素酪氨酸酶催化結構域以外的點突變導致色素缺失缺失, ,蛋白質不能正確折疊，不能從內質網(wǎng)輸出蛋白質不能正確折疊，不能從內質網(wǎng)輸出而滯留在內質網(wǎng)而滯留在內質網(wǎng), ,無法完成其成

19、熟及運輸過程。無法完成其成熟及運輸過程。2022-3-736蛋白轉運異常蛋白轉運異常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高爾基體高爾基體 黑色素體黑色素體P蛋白基因突變蛋白基因突變黑色素合成障礙黑色素合成障礙引起引起型泛發(fā)性型泛發(fā)性白化病白化病內質網(wǎng)內質網(wǎng)酪氨酸酶與酪氨酸酶與型型泛發(fā)性白化病泛發(fā)性白化病2022-3-737蛋白質降解途徑蛋白質降解途徑 l 溶酶體途徑：降解細胞吞入的蛋白質溶酶體途徑：降解細胞吞入的蛋白質l 泛素泛素-蛋白酶體途徑：降解胞內泛素化的蛋白質蛋白酶體途徑：降解胞內泛素化的蛋白質 泛素泛素(ubiquitin, Ub) E1(特異性泛素激活酶特異性泛素激活酶) E2(泛素結合酶泛素結合酶), E3(泛素連接酶泛素連接酶) 蛋白酶體蛋白酶體(proteasome) 第五節(jié) 蛋白質降解異常與疾病2022-3-738泛素泛素蛋白酶體途徑蛋白酶體途徑2022-3-739 泛素泛素- -蛋白酶體系統(tǒng)活性被異常抑制或激活均蛋白酶體系統(tǒng)活性被異常抑制或激活均可導致機體紊亂?？蓪е聶C體紊亂