高同型半胱氨酸血癥在老年癡呆中的作用

1、高同型半胱氨酸血癥在老年癡呆中的作用老年癡呆即阿爾茨海默病(Alzheimers disease , AD) ，是一種常見的慢性進行性神經精神功能衰退性疾病。主要癥狀為進行性記憶力和認知力減退、言語障礙、精神運動異常等。AD 發(fā)病機制目前還不清楚,可能與多種因素有關,包括早老素等遺傳基因的突變、腦內乙酰膽堿含量減少、細胞內鈣代謝紊亂、免疫炎癥反應、雌激素學說和神經細胞凋亡等。近年大量研究發(fā)現(xiàn),高同型半胱氨酸血癥與AD 的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。近年大量研究發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病(Alzheimers disease , AD) 患者存在高同型半胱氨酸血癥,它與AD 的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系,其病理

2、機制與tau 蛋白過度磷酸化、A的沉積、氧化應激增加、海馬回萎縮、腦血管病變以及大腦神經元的直接損傷等有關。 同型半胱氨酸(Hcy) 的生化特性與代謝Hcy 來源于飲食攝取的蛋氨酸,正常人體含量很少。Hcy 在細胞內的代謝途徑有3 條: (1) 轉硫化途徑,即Hcy 與絲氨酸縮合為胱硫醚。此途徑由胱硫醚O合成酶催化,以維生素B6 為輔酶,縮合成胱硫醚和水。胱硫醚可被裂解為半胱氨酸和O酮丁酸。(2)再甲基化途徑,即Hcy 重新甲基化為蛋氨酸。此途徑由蛋氨酸合成酶催化,以維生素B12 為輔酶,Hcy 與5O甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。而5O甲基四氫葉酸是由5 ,10O二甲基四氫葉酸在二甲基四

3、氫葉酸還原酶催化下還原而來的。(3)直接釋放到細胞外。血漿Hcy 正常值為515mol·L - 1 ,高同型半胱氨酸血癥指Hcy 高于正常均值2 倍。判定高同型半胱氨酸血癥常用的簡易標準是輕度1630mol·L - 1 ,中度31100mol·L - 1 ,重度> 100mol·L - 1 。 高Hcy 在AD 發(fā)病中的作用近期一項前瞻性的研究表明,高同型半胱氨酸血癥是癡呆及AD 獨立的、且強有力的危險因素。在排除了AD 的一般危險因素后,隨著Hcy 的濃度升高AD 的患病風險逐漸增加。研究者監(jiān)測了1 092 名非癡呆患者的基礎血漿Hcy 水平,并

4、在以后的幾年中對這一人群的AD 發(fā)生情況進行跟蹤,在調整了其他的AD危險因素后發(fā)現(xiàn),血漿Hcy 水平超過14mol·L - 1 者發(fā)生AD 的危險性增加2 倍,而且高Hcy 水平似乎是個階梯性的危險因素,血漿Hcy 每升高5mol·L - 1 發(fā)生AD 的風險增加40 %。同時,AD 患者體內Hcy 水平的穩(wěn)定性表明,Hcy 的升高不是由神經元退行性變或AD相關行為所造成的。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),高Hcy 的AD 患者比低Hcy 者在3 年內神經細胞萎縮的速度明顯加快。Hcy 主要是通過以下機制參與AD 的發(fā)生： 1. tau 蛋白過度磷酸化tau 蛋白是一種能與微管蛋白結合

5、并對微管的形成起促進和穩(wěn)定作用的蛋白,稱為微管相關蛋白。微管是神經細胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道,是細胞骨架的重要成分。由于參與調節(jié)tau 蛋白磷酸化的蛋白激酶和磷解酶間復雜的平衡關系紊亂,tau 蛋白高度磷酸化,形成成對螺旋絲(PHF) ,并以纖維絲團形式堆積在神經元內,形成神經原纖維纏結(NFTs) 和老年斑(SPs) ,使軸漿運輸紊亂,神經元功能喪失,產生退行性變3 。tau 蛋白高磷酸化是癡呆發(fā)展中的關鍵性因素,這已得到基因學的支持。在家族性神經系統(tǒng)退行性疾病患者中,大多存在tau 基因突變、高磷酸化tau蛋白絲狀沉積物,而沒有淀粉樣斑塊4 。tau 蛋白的去磷酸化作用必須有蛋白磷

6、酸酶2A(PP2A) 異質三聯(lián)體的參與。近期的研究表明,產生高磷酸化是由PP2A活性下降所致而非激酶活性的升高。在人神經培養(yǎng)基中加入PP2A 的抑制劑可引起tau 蛋白高磷酸化反應,導致神經軸突出現(xiàn)退行性變。Hcy 參與細胞內的甲基循環(huán)并起關鍵性作用。Hcy 是蛋白質代謝過程中蛋氨酸向半胱氨酸轉化的中間產物,蛋氨酸經再甲基化途徑生成SO腺苷蛋氨酸SAM,繼續(xù)轉硫化途徑生成SO腺苷同型半胱氨酸(SAH) ,SAH 隨即水解生成核苷和Hcy ,此為可逆反應,平衡偏向于核苷及Hcy 的生成。SAH 是幾乎所有甲基轉移酶的競爭性抑制劑。Hcy 濃度升高可致SAH 增多從而使細胞內甲基化作用降低,而SA

7、M 依賴性甲基化作用在PP2A 異質三聯(lián)體的形成中起重要作用。甲基化反應減少導致PP2A 異質三聯(lián)體形成減少,引起tau 蛋白的高磷酸化。此外,有關鼠大腦的研究表明,隨著年齡的增長PP2A 的表達會有一定的下降,而且在AD 患者中海馬回PP2A 的表達顯著下降。因此,認為Hcy 經由tau 蛋白的高磷酸化反應而與AD 發(fā)生聯(lián)系。 2.淀粉樣蛋白沉積AD 患者腦組織內淀粉樣蛋白(A) 的沉積明顯增多,并形成大量SPs。A沉積可能是所有因素導致AD 的共同途徑。實驗表明,A可引起神經元壞死、凋亡和淀粉樣變,而且A是老年斑的主要組成成分。A由O淀粉樣蛋白前體(APP) 水解產生,在海馬細胞、大腦皮質

8、、層錐體細胞內均能發(fā)現(xiàn)APPmR2NA。發(fā)生APP 基因突變及過表達時,可以擾亂自身的調節(jié)機制,當APP 表達超過其正常途徑的代謝能力時,則APP 通過其他途徑如溶酶體途徑分解,產生大量A,從而在AD 形成的病理過程中發(fā)揮作用。一般認為,A神經毒性機制可能為:A肽形成A 纖維,促使細胞外自由基生成,引起細胞膜脂質過氧化物生成增多,破壞細胞膜功能,使細胞膜通透性增加,細胞外鈣離子進入細胞內,激活鈣依賴性蛋白酶、脂酶、激酶,使細胞內自由基生成增多,這些均能損傷細胞器。Kruman 等7 近期的一項實驗發(fā)現(xiàn),在缺乏葉酸和蛋氨酸或是在高Hcy 的環(huán)境中培養(yǎng)的海馬神經元細胞遭到破壞,O淀粉肽增多,誘導細

9、胞死亡。此外,還發(fā)現(xiàn)在高Hcy 環(huán)境中培養(yǎng)的神經細胞,其DNA 的可逆性破壞明顯增多,同時在缺乏葉酸和蛋氨酸或是存在O淀粉肽的環(huán)境中培養(yǎng)的神經細胞并無DNA 破壞增多的現(xiàn)象,然而,如在O淀粉肽環(huán)境中再加入Hcy 或除去葉酸和蛋氨酸則DNA 破壞增多且為不可逆破壞。Kru2man 認為,O淀粉肽可引起可逆的氧化破壞,甲基供體缺乏及Hcy 會影響神經細胞獲取嘌呤和胸腺嘧啶核苷修補被氧化破壞的DNA。3.氧化應激作用AD 患者超氧化物歧化酶活性增強,腦葡萄糖O6O磷酸脫氫酶增多,谷氨酰胺合成酶活性減弱,脂質過氧化物酶增多,這些都會導致氧化應激增加,自由基淤積。自由基損傷生物膜造成細胞內環(huán)境紊亂,導致

10、細胞老化、死亡;損傷線粒體造成氧化磷酸化障礙;損傷脂類產生過氧化,使核糖核酸失活,造成DNA 和RNA交聯(lián),觸發(fā)DNA 突變。過氧化脂質分解時可產生丙烯醛等醛類,這些醛類與磷酸及蛋白結合形成脂褐素,沉積于腦導致智力障礙。McCaddon 等8 ,9 提出,蛋氨酸代謝中氧化作用的加強是高Hcy 血癥引起認知功能障礙、導致AD 的機制。在一項包括50 名AD 患者和57名健康者的研究中,血谷胱甘肽水平在兩組中是相似的,但在AD 患者中,血谷胱甘肽水平越低認知能力越差,AD 患者血Hcy 和半胱氨酸水平較對照組偏高。因此,研究者認為在AD 患者體內Hcy 轉硫基形成半胱氨酸的反應及再甲基化形成蛋氨酸

11、的反應受到干擾,這是Hcy 的主要代謝途徑。當Hcy 再甲基化反應被抑制時SAM隨之減少,因此,血Hcy 濃度隨之升高,形成高Hcy 血癥。這就與AD 患者體內強氧化環(huán)境中維生素B12依賴性蛋氨酸合成酶的不穩(wěn)定性及轉硫基反應增多、SAM減少是一致的。研究者認為強氧化環(huán)境可導致谷胱甘肽的耗竭,這可能就是AD 患者隨著病情發(fā)展體內谷胱甘肽濃度下降的原因。4.Hcy 對大腦神經元的直接損傷有研究發(fā)現(xiàn),在細胞培養(yǎng)中,即無血管因素參與時,Hcy 對大腦皮層神經元有直接的毒性作用,其機制可能有3 種:Hcy 可通過激發(fā)細胞感受器的超敏反應引起鈣內流,細胞內強氧化環(huán)境導致tau 蛋白高度磷酸化;通過提高谷氨

12、酸鹽的興奮毒性損傷神經元;Hcy 還會增強A的神經毒性。將神經細胞暴露于A和Hcy 中培養(yǎng)時,A和Hcy 可產生協(xié)同作用使細胞凋亡。研究者認為,即使是輕度的高Hcy 血癥也會對神經衰變有顯著作用。5.Hcy 與腦血管病變AD 常與腦梗死同時發(fā)生。在過去10 年中流行病學研究發(fā)現(xiàn),腦血管病的危險因素與認知功能損傷及AD 有關,尤其是在老年患者。對AD 患者的尸解也發(fā)現(xiàn)癡呆與腦梗死有相關性。一個有關年齡與AD 的縱向研究表明,有腦梗死的AD 患者癡呆程度更嚴重;同型半胱氨酸是腦梗死的獨立危險因素。因此,認為高Hcy 血癥通過誘導腦血管病變而與AD 發(fā)生聯(lián)系。6.Hcy 與早期顳葉改變近期一項有關A

13、D 患者高Hcy 血癥與大腦顳葉中央回萎縮的研究15 表明,在社區(qū)人群中海馬回寬度與血漿Hcy 濃度有關。這些個體是經智力測試篩選、無臨床記憶力障礙的志愿者,在排除了年齡、性別、血壓、血肌酐水平等其他身體狀況指標后,隨著血Hcy 濃度升高海馬回寬度明顯減小。研究者認為海馬回萎縮是記憶缺損的最重要的原因,而高Hcy 血癥對海馬回具有破壞作用。7.Hcy 與DNA 修補缺陷有學者認為,當損傷的DNA 不能被修復時,細胞由有絲分裂轉為修補的行為會觸發(fā)其凋亡。在AD患者腦皮質發(fā)現(xiàn)了控制細胞分裂的蛋白,即細胞周期蛋白E 及B ,它們分別代表細胞重新進入分裂周期和G2 周期。有研究者懷疑AD 患者高Hcy

14、 血癥可能與蛋白的表達有關,海馬神經元表達周期蛋白E 的患者體內血漿Hcy 濃度較不表達者高,而Hcy 與周期蛋白B 無此相關性。他們猜想高Hcy 血癥可誘導產生細胞分裂蛋白,而這種蛋白在無細胞分裂環(huán)境中可引起細胞死亡。也有人認為,在高Hcy 血癥環(huán)境中細胞分裂蛋白是DNA 修補失敗的標志及由修補轉向凋亡的結果。臨床應用與治療方向AD 已成為當今社會嚴重威脅老年人生命的殺手疾病之一。攻克AD、提高老年人的生活質量是當今生物醫(yī)學研究領域的重大課題之一。Hcy 與AD 關系的研究進展為我們對AD 的早期診斷及早期干預和治療提供了可能。AD 的診斷一般在病情發(fā)生后很長時間才能確定,高Hcy 血癥使AD 的診斷提前,國外對一群AD 患者為期8 年的跟蹤研究驗證了這一觀點。Hcy 在體內不能合成,是蛋氨酸循環(huán)的中間產物。目前認為,血漿Hcy 水平取決于遺傳和環(huán)境雙方面因素的相互作用。從Hcy 的代謝途徑看,對Hcy 水平影響較大的為胱硫醚合成酶、甲基轉移酶和5 ,10O亞甲基四氫葉酸還原酶這3 種關鍵酶以及葉酸、維生素B6 、維生素B12等輔助因子。通過增加葉酸、維生素B6 、維生素B12的攝入可有效降低血漿Hcy 水平,有助于降低AD 的發(fā)病率或延緩病情的進展。一般來說,降低空腹Hcy 水平主要依靠葉酸,維生素B12 有輕度作用,降低