腫瘤化療藥物的新動(dòng)向及近期投入國內(nèi)臨床的抗癌藥物

1、    腫瘤化療藥物的新動(dòng)向及近期投入國內(nèi)臨床的抗癌藥物        摘要對(duì)近年腫瘤化療研究的熱點(diǎn)加以概述，并對(duì)近期應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物奧沙利鉑、氟胞苷 、多西紫衫醇的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納。關(guān)鍵詞腫瘤化療奧沙利鉑氟胞苷多西紫衫醇 腫瘤綜合治療中，以化療為主的腫瘤內(nèi)科治療地位日益突出。目前腫瘤治療主要存在兩大主 要障礙：化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常的組織細(xì)胞。尤其是增殖較快的細(xì) 胞，產(chǎn)生毒副作用，劑量限制性成為腫瘤化療的障礙。如同細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，腫

2、 瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物亦產(chǎn)生抗藥性，尤其是多藥抗藥性(MDR)成為腫瘤化療失效的主要原因。 為克服以上兩大障礙，近年的腫瘤化療研究集中在以下幾個(gè)方面：開發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)和新作 用機(jī)制的抗腫瘤藥物。研究領(lǐng)域包括腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號(hào)傳導(dǎo)阻滯 劑及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑1。作用的新靶點(diǎn)有：癌基因與抑癌基因、生長因子及受體 、蛋白激酶和信號(hào)傳導(dǎo)通路、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋 白2。最近研究熱點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和干擾微管蛋白聚合或解聚的藥物的設(shè) 計(jì) 與研究。發(fā)展高效低毒的已知抗癌藥的衍生物，如親脂性碘阿霉素(iodoxorubicin) 3和嗎啉蒽環(huán)類化合物(MX-

3、Z)是正在進(jìn)行期臨床實(shí)驗(yàn)的蒽環(huán)類抗癌藥，去甲氧基柔 紅霉素(idarubincin)與阿霉素?zé)o交叉抗藥性且毒性低。腫瘤多藥抗藥性的逆轉(zhuǎn)劑的開發(fā) 和臨床應(yīng)用。許多腫瘤化療后表現(xiàn)為對(duì)原來敏感的化療方案變得不敏感，產(chǎn)生了抗藥性。體 外實(shí)驗(yàn)表明部分鈣離子通道阻斷劑如維拉帕米、鈣調(diào)素拮抗劑、環(huán)孢霉素及多種親脂性陽離 子化合物有部分或完全的逆轉(zhuǎn)MDR作用4，但因其毒副作用使逆轉(zhuǎn)劑在病人體內(nèi)達(dá) 不到有效的血藥濃度。迄今尚無MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)用于臨床。造血干細(xì)胞移植與提高化療劑量 強(qiáng)度。造血干細(xì)胞移植支持下的超大劑量化療，應(yīng)用于何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性 骨髓瘤和白血病，使5年生存率顯著提高，造血生長因子、

4、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和 粒 細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，為增加細(xì)胞毒藥物劑量提供了保證。抗癌藥物的 敏感試驗(yàn)和化療藥物個(gè)體化。體外藥敏試驗(yàn)常用的有集落法、同位素法、熒光法、MTT法。 體內(nèi)藥敏試驗(yàn)主要為以裸鼠腎包膜下移植瘤模型進(jìn)行的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)。較準(zhǔn)確地反映腫瘤 對(duì)藥物的敏感情況，減少盲目性，是指導(dǎo)臨床選擇有效抗癌藥物的方法。改進(jìn)給藥途徑和 方法以提高局部藥物濃度，如動(dòng)脈插管化療或腔內(nèi)直接注射化療藥物，配合栓塞、熱療等手 段，使腫瘤部位藥物濃度或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性提高。近期投入國內(nèi)臨床應(yīng)用的幾種較新的抗癌藥物。1奧沙利鉑(oxaliplatin)商品名：樂沙定(

5、eloxatin)。由法國Sanofi Wonthrop公司開發(fā)并于1996年在法國上市。199 9年 進(jìn)入中國臨床。為第三代鉑類抗癌藥物，主要單一或聯(lián)合用于結(jié)、直腸癌或晚期卵巢癌的治 療。1.1作用特點(diǎn)該藥物體現(xiàn)了鉑類藥物的發(fā)展方向：一是改善順鉑的毒副作用，二是克服 了其在瘤體內(nèi)的耐藥性。奧沙利鉑中的載伯氨基結(jié)構(gòu)，使其作用機(jī)制、活性譜有別于順鉑及 卡鉑5，通過與DNA-復(fù)合體的形成來介導(dǎo)阻止DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)DNA一級(jí)和 次級(jí)損傷，引起人類腫瘤細(xì)胞凋亡6。1.2臨床應(yīng)用奧沙利鉑對(duì)結(jié)、直腸癌療效較好，尤其是對(duì)耐5-Fu的結(jié)、直腸癌有較好 療 效，并與5-Fu有協(xié)同作用。國內(nèi)根據(jù)GCP指導(dǎo)

6、原則開展的多中心期臨床研究：A組以奧沙 利鉑130mg/m2靜滴2h,每周1次;療效觀察36例，有效率為13.9%。B組第1天奧沙利鉑130m g/m2靜滴2h，第15天加甲酰四氫葉酸鈣200mg/m2，加5-Fu300mg/m2靜滴4h，每3周 1次；觀察64例，有效率34.4%。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和感覺神經(jīng)毒性，對(duì)白細(xì)胞和血小 板影響較小。結(jié)論為奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用有望成為治療晚期大腸癌的首選方法?；?于 臨床前試驗(yàn)表明奧沙利鉑與多種抗癌藥物有協(xié)同作用，在卵巢癌治療中正在進(jìn)行其單一用藥 、與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥、與順鉑聯(lián)合用藥、與紫衫醇聯(lián)合用藥的研究，對(duì)其他類型腫瘤臨床 療效資料尚少。

7、目前，有其單藥治療晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、非何杰金淋巴瘤( NHL)、頭頸部鱗癌的資料。2氟胞苷(gencitabine)商品名：健擇(gemzar)。由美國禮來公司開發(fā)，于1999年投入中國臨床應(yīng)用。為脫氧胞苷類 似物，化學(xué)結(jié)構(gòu)中脫氧胞苷糖環(huán)確立二個(gè)氟原子有別于阿糖胞苷此位置上的氟氫氧根。這一 改變使之產(chǎn)生比阿糖胞苷更強(qiáng)的腫瘤活性。主要應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的治療。2.1作用特點(diǎn)屬抗代謝類抗癌藥。在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為dfdctp(雙氟脫三磷酸胞苷)摻入DNA ，使DNA鏈斷裂，產(chǎn)生掩蔽鏈DNA終止，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。2.2臨床應(yīng)用國外臨床研究證明對(duì)小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等有

8、效。國內(nèi) 進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌治療的結(jié)果驗(yàn)證：9例健擇單藥應(yīng)用，1g/m2靜滴，1、8、15天各1次， 每28天為1周期，總緩解率31.5%；8例健擇合并順鉑治療，總緩解率56.1%。結(jié)論為健擇 加順鉑是治療非小細(xì)胞肺癌較理想的治療方案。3多西紫衫醇(Docetaxel)商品名：泰索帝。由法國羅納普朗克公司開發(fā)，為作用于微管及微管蛋白系統(tǒng)的紫杉類化合 物。目前進(jìn)入臨床的紫杉類藥物有紫杉醇和多西紫衫醇兩種。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)泰索帝有比紫杉醇更 強(qiáng)的藥理作用7。在抗耐藥性方面，國外有用于蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治 療的報(bào)導(dǎo)8。3.1作用特點(diǎn)泰索帝可促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管解聚從而導(dǎo)致微管束排列 異常

9、，使紡錘體失去正常功能，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。3.2臨床應(yīng)用主要應(yīng)用于先期治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌，及對(duì)以順鉑為主化療 失效的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。國內(nèi)1996年進(jìn)行的泰索帝對(duì)晚期乳腺癌和肺癌單 藥治療的期臨床驗(yàn)證，劑量為75mg/m2，靜脈滴注1h,1次/3周，二個(gè)治療周期統(tǒng)計(jì)療效 。29例乳腺癌完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)12例，有效率55.2%，非小細(xì)胞肺癌32例，P R 7例，有效率21.9%。結(jié)論為療效較好，耐受劑量為75mg/m2。值得注意的是在使用泰素 帝前應(yīng)以類固醇激素處理。常規(guī)使用口服地米片，每天8mg,每日2次，連服3天，以減輕皮膚 反應(yīng)及潴留的發(fā)生

10、率和產(chǎn)生程度。黃紅兵（中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥劑科廣州 510060）鮑辛南（中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥劑科廣州 510060）李華（中國醫(yī)藥集團(tuán)廣州公司廣州 510160）參考文獻(xiàn)1，Willians M.Biotechnology in the drug discovery process:strategic and ma nagement issues.Med Res Rev.1993,13:3992，Ansely D.Cancer intitute twins to cell-line screening.The Scientist 19 90,4:33，Diociaiuti M,Calca

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