血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血瘀證

1、    血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血瘀證             作者：佚名時間：2007-11-22 12:18:00                     50年代以前，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能僅看作是血管內(nèi)壁的屏障。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識到血管內(nèi)皮細(xì)

2、胞不僅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活躍的代謝庫，它能合成多種血管活性物質(zhì)，從小分子氣體的一氧化氮(NO)到肽類大分子內(nèi)皮素(ET-1)與緩激肽，對血管的舒縮功能與血液的流動性有不可替代的調(diào)節(jié)作用，對維持正常血液循環(huán)有重要的生理意義(1)。本文試從中西醫(yī)結(jié)合角度說明內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血瘀證形成的重要原因，研究活血化瘀可從調(diào)理內(nèi)皮細(xì)胞功能著眼。 脈與血瘀 關(guān)于脈的生理功能，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脈是容血和行血的器官。經(jīng)云：“脈者，血之府也”，靈樞決氣云：“壅遏營氣，令無所避，是謂脈”，指出脈的功能是“令無所避”，脈道通利是血液運行的重要條件，故經(jīng)云：“脈道以通，血氣乃行”，靈樞本臟：“經(jīng)脈者，所以行血氣而

3、營陰陽，濡筋骨，利關(guān)節(jié)也”。另外，靈樞邪客云：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內(nèi)注五臟六腑”，營氣在脈中化以為血，說明脈在血液的生成中也起一定的作用。 中醫(yī)學(xué)也認(rèn)識到脈的解剖形態(tài)學(xué)特點，靈樞脈度：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，將其分為經(jīng)脈，絡(luò)脈，孫絡(luò)，血絡(luò)，浮絡(luò)。絡(luò)脈具有滲灌血氣，互滲津血，貫通營衛(wèi)的功能(2)。 脈一旦受到某種影響而閉塞不通或損傷破裂，從而造成血在脈中的循行不暢或瘀塞不流以及血液外溢，靈樞經(jīng)脈云：“脈不通則血不流”，靈樞陰陽二十五人云：“其結(jié)絡(luò)者，脈結(jié)血不行，決之乃行”。 可見，脈的功能正常是保證血液循行正常的重要條件，脈的功能受損必然與血瘀證的

4、發(fā)生有密切關(guān)系。 血管內(nèi)皮細(xì)胞與血瘀 中醫(yī)學(xué)所認(rèn)識的臟象多是功能概念，中醫(yī)之“脈”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之“血管內(nèi)皮”雖不能等同，但較之其他臟腑組織有更大的相關(guān)性。血管內(nèi)皮細(xì)胞既有促栓促凝功能，也有抗栓抗凝功能。在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)表面不會形成血栓，這是因為正常EC具有抗栓抗凝的緣故。 EC表面可生成前列環(huán)素(PGI2)，EC的PGI2合成酶能利用在EC附近或在EC上的血小板所釋放的內(nèi)過氧化物合成PGI2，使PGI2/TXB2的比值維持在一定的平衡水平，PGI2的主要作用使抑制血小板的粘附與聚集，拮抗血栓烷A2，使血管擴張。PGI2可轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮-PGF1，PGI2及6-酮-PGF1可轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

5、6-酮-PGE1存在于正常血漿內(nèi)，也有抑制血小板功能和擴血管作用。 EC是體內(nèi)合成NO的主要細(xì)胞，NO除了松弛平滑肌以外，進(jìn)入血液的NO可抑制血小板聚集，抑制血小板粘附于血管內(nèi)皮下層的膠原等基質(zhì)，使聚集的血小板解聚。血小板在受損血管內(nèi)皮下的粘附及積聚是血栓形成的重要啟動因素之一。NO和PGI2對抑制血小板激活有協(xié)同作用。EC還能生成13羥十八碳二烯酸(13-HODE)，可抑制血小板的粘附、聚集和對抗TXA2的作用。 EC可生成抗凝血酶的物質(zhì)，如粘多糖、抗凝血酶-(AT-)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、外源性凝血途徑抑制物(EPI)。硫酸乙酰肝素與抗凝血酶結(jié)合，加速AT對凝血酶等凝血因子的滅活；血栓調(diào)

6、節(jié)蛋白與凝血酶結(jié)合后，使凝血酶的促凝活性降低并使凝血酶激活蛋白C的速率大幅度提高，激活的蛋白C與蛋白S結(jié)合成復(fù)合物后具有很強的抗凝活性，能滅活凝血因子V和凝血因子，激活的蛋白C有促內(nèi)皮細(xì)胞釋放出組織型纖溶酶原活化劑(tPA)和滅活PAI的作用。 EC可合成tPA，尿激酶型纖溶酶原活化劑(u-PA)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為具有活性的纖溶酶，將已生成的纖維蛋白或血塊中的纖維蛋白溶解。 EC不僅具有抗凝抗栓功能，還具有促凝促栓功能。EC可產(chǎn)生粘附蛋白如P-選擇素(Ps，又稱GMP-140)，內(nèi)皮細(xì)胞在受到凝血酶、組織胺、過氧化物等刺激后，可表達(dá)Ps，Ps既在血小板活化粘附中起關(guān)鍵作用，又在多型核白細(xì)胞、單

7、核細(xì)胞游向內(nèi)皮，維持其在內(nèi)皮游動，最終粘附于內(nèi)皮這一過程中起決定性作用，而且Ps是目前所知反映血小板活化與釋放反應(yīng)最特異的標(biāo)志物，在栓塞中起中心環(huán)節(jié)作用(3)。EC可產(chǎn)生縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素、聚集和激活血小板的物質(zhì)如VW因子、血小板活化因子(PAF)， PAF是迄今所知最強的血小板誘聚劑。EC具有促凝作用，主要是通過產(chǎn)生組織因子，凝血因子、，纖維蛋白原及纖維蛋白，EC具有抑制纖溶作用，可合成和分泌數(shù)種纖溶酶原活化劑抑制物(PAI)，所有白細(xì)胞都能通過粘附蛋白粘附在EC上，顯示白細(xì)胞在血栓形成機制中起重要作用。 在正常情況，EC的促栓促凝與抗栓抗凝處于動態(tài)平衡之中，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌眾多活性物質(zhì)，相互

8、協(xié)同，相互拮抗，參與調(diào)節(jié)血管張力，抗血栓形成，止血，纖溶，維持正常的血液循環(huán)。在病理條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，致使EDRF、PGI2等抗凝抗栓物質(zhì)的生成/釋放減少，而TXA2、ET等促凝促栓物質(zhì)生成/釋放增加，促使血管痙攣，血栓形成。 EC不僅是許多細(xì)胞因子作用的靶器官，在受到外界刺激活化時也可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與造血功能的調(diào)節(jié)(4)，這與營氣在脈中化血的功能有一定的聯(lián)系。 “營行脈中，衛(wèi)行脈外”，絡(luò)脈可貫通營衛(wèi)，衛(wèi)氣具有抗邪的功能，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能有相關(guān)性，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識到EC也通過其分泌的細(xì)胞因子和粘附因子參與機體免疫識別、免疫調(diào)節(jié)、免疫效應(yīng)等階段，它是一重要的免疫調(diào)節(jié)

9、細(xì)胞(4)。 血瘀證與內(nèi)皮分泌物質(zhì)的研究概況 目前有許多學(xué)者通過測定內(nèi)皮細(xì)胞分泌物質(zhì)以進(jìn)行血瘀證的研究。顧衛(wèi)等(5)檢測30例腦血栓血瘀證患者急性期血漿tPA、PAI和-顆粒膜蛋白(GMP-140)的含量，發(fā)現(xiàn)：腦血栓血瘀證的發(fā)病與纖溶功能減退及血小板活化程度的變化密切相關(guān)。蔡欽朝(6)對20例血瘀證患者體內(nèi)NO及ET水平進(jìn)行檢測，并與健康對照組比較，結(jié)果顯示患者NO及NO/ET比值均明顯減低(P0.05)，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄鲎C發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一。 陳劍秋等(7)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血漿中GMP-140與ET的濃度明顯增高；糖尿病血瘀證這兩項指標(biāo)的變化比無血瘀證者更為明顯，

10、結(jié)論：2型糖尿病患者血小板活化程度增強和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。施賽珠(8)觀察，糖尿病患者存在有血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞受損、纖溶酶改變等現(xiàn)象，在糖尿病血瘀證患者中其血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞損害尤為顯著。提示GMP-140、ET可作為反映糖尿病血瘀證的重要客觀指標(biāo)，同時亦表明了糖尿病血瘀證產(chǎn)生的病理生理基礎(chǔ)。 活血化瘀藥有調(diào)節(jié)其功能紊亂的作用。王奇等(9)用牛血清白蛋白和去甲腎上腺素?fù)p傷造成血瘀證兔模型，并用血府逐瘀湯治療，觀察其血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能的變化。結(jié)果表明，與正常對照兔比較，造型兔血漿中ET含量及PAI明顯增高，PGI2含量及tPA的活性明顯降低。血府逐瘀湯治療后，造型兔血漿ET含量明顯減少，

11、PGI2含量顯著增加，并恢復(fù)到正常水平；tPA活性明顯升高(P0.01)，PAI活性明顯降低。提示血瘀證血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能紊亂，而血府逐瘀湯對其具有調(diào)節(jié)作用。 林松波等(10)研究顯示急性腦梗塞(ACI)患者存在血管內(nèi)皮損傷，血漿tPA活性、活性型tPA、PGF1下降，而因子相關(guān)抗原(VWF)水平升高，結(jié)合活血化瘀治療有保護(hù)血管內(nèi)皮，改善纖溶系統(tǒng)、前列環(huán)素系統(tǒng)紊亂的作用。 雷燕(11)對34例不穩(wěn)定性心絞痛(UA)的實驗室檢測表明，UA患者較正常對照組外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)數(shù)量及ET、丙二醛(MDA)和GMP-140濃度顯著增高，而紅細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胱甘肽過氧化物

12、酶(GSH-Px)活性顯著降低。提示UA患者存在嚴(yán)重的內(nèi)皮功能損傷，體內(nèi)血小板活化程度較高及抗脂質(zhì)過氧化能力下降。給予益氣活血方藥愈心痛膠囊后，血瘀征象明顯好轉(zhuǎn)，血中CEC數(shù)量及ET、MDA和GMP-140含量均顯著降低。而SOD、GSH-Px活性顯著升高，療效明顯優(yōu)于西藥對照組。提示愈心痛膠囊與抗心絞痛西藥有協(xié)同治療作用，可能是通過改善血管內(nèi)皮功能，拮抗ET，抑制血小板活化和減輕脂質(zhì)過氧化損傷等途徑來達(dá)到治療UA的目的。 吳旭(12)采用缺血缺氧的血管內(nèi)皮細(xì)胞模型，觀察培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上清液的乳酸脫氫酶(LDH)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的變化。結(jié)果：缺血缺氧時，內(nèi)皮細(xì)胞上清液的LDH、ACE明顯增多。但應(yīng)用活血化瘀中藥的單體成分-蛻皮甾酮則上清液的LDH、ACE較單純?nèi)毖毖鯐r明顯減少。說明：蛻皮甾酮可能對 缺血缺氧致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有一定的保護(hù)作用。 謝文光等(13)分別用uPA、tPA激活纖溶酶原的纖溶試驗，觀察了20余種常用活血化瘀藥對纖溶的影響。 綜上所述，血管內(nèi)皮損傷與血瘀證發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，通過測定內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)或進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察可研究血瘀證發(fā)生機制和活血化瘀藥的作用機理。 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是兩個不同的理論體系，尋找一個恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)合點是中西醫(yī)結(jié)合研究的關(guān)鍵之一。因此進(jìn)一步深入研究血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功