重癥狼瘡性腎炎

1、重癥狼瘡性腎炎的治療 1.定義 2.治療目標(biāo)及原則 3.原發(fā)病治療 4.其他綜合治療措施定義 臨床上將型、型、型以及+型及+型狼瘡性腎炎定義為重癥狼瘡性腎炎(severe lupus nephritis，SLN)。I型（輕微系膜型） II型（系膜增生型） III型（局灶增生型） IV型（彌漫增生型） V型（膜型） 缺乏病理診斷時，表現(xiàn)為腎病綜合征和(或)急進(jìn)性腎炎綜合征、臨床標(biāo)準(zhǔn)符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)診斷標(biāo)準(zhǔn)，也可歸為SLN。 1.定義 2.治療目標(biāo)及原則 3.原發(fā)病治療 4.其他綜合治療措施治療目標(biāo)及原則 2012年美國風(fēng)濕病學(xué)

2、會指南建議，如有LN活動性證據(jù)(24 h尿蛋白定量1.0 g、24 h尿蛋白定量0.5 g合并血尿或管型尿)及無明確原因的血肌酐升高者，排除禁忌證，均應(yīng)及時行腎活檢，用以指導(dǎo)治療、判定預(yù)后及評估療效。但在存在明顯禁忌證的情況下，可先行治療，擇機(jī)腎活檢。SLN治療的目標(biāo)是抑制免疫反應(yīng)、保護(hù)器官功能、改善患者預(yù)后。在很多情況下，為了使狼瘡進(jìn)入靜止期而使用大劑量的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可能帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)，相比之下，維持較低的狼瘡活動度，患者獲益更多。 SLN治療的首要原則是從整體出發(fā)，以提高患者生存質(zhì)量為前提，并且貫穿治療的始終。在整個治療過程中要重視系統(tǒng)性疾病的綜合處理，對原發(fā)病或治療措施導(dǎo)致的

3、危及生命的病情如狼瘡腦、呼吸衰竭、腎衰竭、重癥感染、平滑肌和血液系統(tǒng)受累等應(yīng)嚴(yán)密觀察，及時治療。 1.定義 2.治療目標(biāo)及原則 3.原發(fā)病治療 4.其他綜合治療措施 SLN原發(fā)病治療包括誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個階段。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KIDGO)指南，2012年ACR指南與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)指南均認(rèn)為誘導(dǎo)治療的方案以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主；血漿置換或免疫吸附治療可短期迅速地清除循環(huán)免疫復(fù)合物；新型生物制劑可能是 未來SLN治療的希望。 大劑量激素可直接抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，發(fā)揮效應(yīng)迅速。沖擊劑量激素所產(chǎn)生的水鈉潴留可導(dǎo)致肺水腫、急性心力衰竭、急性心包積液，治療前需排

4、除禁忌證，使用過程中須密切觀察水電解質(zhì)平衡、感染和炎癥指標(biāo)、消化性潰瘍等副反應(yīng)。激素沖擊的劑量， ACR推薦為甲潑尼龍(0.51.0) g/d(用藥3 d)，根據(jù)療效及并發(fā)癥情況 ，12周后可進(jìn)行第2次沖擊治療，其間序貫激素口服潑尼松1 mg/ (kgd)。 激素治療必須與免疫機(jī)制劑如環(huán)磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、鈣調(diào)素抑制劑(CNI)如環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)、咪唑來賓、來氟米特等聯(lián)合應(yīng)用。免疫抑制劑治療作用相對緩慢但持久。 3.1誘導(dǎo)緩解治療方案 3.1.1激素+CTX方案 ： 自1980年以來，“糖皮質(zhì)激素 + CTX”一直是SLN患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。KDIG

5、O指南將CTX列為一線用藥，將美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)方案列為SLN的首選方案； ACR指南則對MMF的推薦力度高于CTX。本方案療效可靠，費(fèi)用相對低廉，但有肝毒性和性腺抑制，對于合并各種病毒性肝炎和有生育要求者需謹(jǐn)慎使用。EULAR指南根據(jù)對歐洲人群的相關(guān)研究，建議對歐洲裔人群及白種人采用歐洲低劑量方案，以減少感染的發(fā)生率。一般使用標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松1.0 mg/(kgd)聯(lián)合CTX(0.51.0 g/m2，每個月1次，連續(xù)6個月)。 3.1.2激素+MMF方案： 多項研究提示，作為誘導(dǎo)治療方案， MMF與靜脈使用CTX至少是療效相當(dāng)?shù)?，尤其是在非洲裔美國人中可獲得較好的療效。AC

6、R及EULAR指南均建議將CTX及MMF并列作為誘導(dǎo)治療的一線用藥。對經(jīng)濟(jì)條件許可的，尤其是存在生育要求的SLN患者，推薦其選擇MMF(12 g/d)聯(lián)合小劑量激素(潑尼松1015 mg/d)口服。 3.1.3激素+CsA或FK506方案 ： 研究提示CNI CsA 45mg/(kgd)，F(xiàn)K506 34 mg/d)用于誘導(dǎo)緩解并不遜于CTX及MMF，且感染概率相對減少。注意CNI可引起血管收縮，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化，須監(jiān)測藥物濃度和血肌酐的變化。 3.1.4激素+FK506+MMF方案 ： 由于仍然存在一部分患者對CTX或MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素均無療效，我國提出多靶點誘導(dǎo)治療方案 ，即糖皮質(zhì)激

7、素激素沖擊治療后0.6 mg/(kgd)續(xù)貫口服， 4周后逐漸減量至維持劑量與MMF (0.751.0 g/d)及FK506(34 mg/d)聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)不同免疫抑制劑的作用機(jī)制不同，以多途徑抑制抗體產(chǎn)生。對于CTX或MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑方案均無效的患者，可試用多靶點治療。3.1.5生物制劑 該類藥因價格昂貴而未普及應(yīng)用，目前僅作為二線藥物，用于SLN或LN中其他方案失敗的最終選擇。貝利單抗，以B淋巴細(xì)胞刺激因子為靶點，是最早被FDA批準(zhǔn)并且是惟一批準(zhǔn)用于SLE的生物制劑。 與安慰劑對照，利妥昔單抗(美羅華)聯(lián)合應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量激素及免疫抑制劑MMF未能獲得臨床療效的優(yōu)勢，但其提

8、示美國黑人和拉丁美洲患者可以從中獲益，美羅華治療組患者的血清補(bǔ)體、血清ds-DNA水平的恢復(fù)優(yōu)于對照組；2013年Condon等在一項50例LN患者的研究中，美羅華聯(lián)合MMF，該方案不包含糖皮質(zhì)激素， 1年的完全緩解率及部分緩解率分別為52%及34%。市場研究分析提示美羅華聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN頗具前景， ACR指南及EULAR指南建議美羅華在一線誘導(dǎo)治療方案失敗后使用。 依帕珠單抗(CD22單抗)亦具有強(qiáng)大的抑制B淋巴細(xì)胞的作用，2013年一項研究顯示該藥在SLE患者中有效且安全，因而被學(xué)者們寄予厚望。 目前生物制劑大多處于期和期臨床試驗中，預(yù)測生物制劑在未來十年可能成為SLE及LN治療的主

9、要藥物，預(yù)計到2022年，生物制劑將占領(lǐng)SLN治療費(fèi)用的80%3.1.6血漿置換和免疫吸附 血漿置換是迅速清除循環(huán)免疫復(fù)合物最有效的治療方法，短期內(nèi)可以控制狼瘡活動。適用于大量新月體形成或病理表現(xiàn)為新月體性腎小球腎炎、臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，或合并栓塞性微血管病(TMA)如抗心磷脂綜合征者。對TMA患者， KDIGO及ACR指南均建議行血漿置換治療。免疫吸附可以高選擇性、特異性地清除抗dsDNA抗體或免疫球蛋白，避免血漿制劑的不良反應(yīng)，但單純免疫吸附不能抑制抗體的產(chǎn)生，須與其他藥物方案聯(lián)合使用。3.1.7 丙種球蛋白 大劑量丙種球蛋白并不建議作為一線治療方案，建議在難治性SLE、合并感染及

10、噬 血細(xì)胞綜合征時使用。用法是丙種球蛋白20 g，靜脈滴注，連續(xù)5 d為1個療程。費(fèi)用相對昂貴。 2.2維持治療方案 維持治療方案以小劑量激素(10 mg潑尼松或其他等量糖皮質(zhì)激素)+MMF (0.51.0 g/d)， 或硫唑嘌呤1.52.5 mg/(kgd)或 CTX(0.51 g/m2靜脈滴注，每3個月1次)為主。對于以上方案不耐受者，也可選用CNI。 SLN誘導(dǎo)治療中免疫抑制劑的選擇需要綜合考慮狼瘡性腎炎的病理分型、腎臟組織中狼瘡活動的活動性和慢性指數(shù)、蛋白尿水平、腎功能以及其他器官受累等臨床參數(shù)以及患者本人的意愿，治療過程中密切監(jiān)測抗體、補(bǔ)體、蛋白尿、腎功能和血象的變化。在所用方案治療

11、3個月后 ，患者病情持續(xù)惡化，表現(xiàn)為血肌酐升高、蛋白尿加重，即需更換治療方案，或重復(fù)腎活檢以明確病理類型是否有改變。對于大量新月體形成或腎小球纖維素樣壞死的患者 ，優(yōu)先考慮大劑量環(huán)磷酰胺的沖擊治療，SLN的治療策略詳見圖1。雖然也有聯(lián)合使用咪唑來賓、甲氨蝶呤、來氟米特等治療SLE的報道，但由于其免疫抑制作用較弱，單獨與激素聯(lián)合治療SLN時需要充分評估患者病情。 1.定義 2.治療目標(biāo)及原則 3.原發(fā)病治療 4.其他綜合治療措施4.其他綜合治療措施 對于重癥狼瘡性腎炎，僅僅著眼于狼瘡性腎炎的治療即免疫相關(guān)的治療是不全面的。從患者整體角度出發(fā)，重視營養(yǎng)及支持治療，尤其是水、電解質(zhì)平衡，預(yù)防原發(fā)病及

12、激素治療的并發(fā)癥，及時正確處理危及生命的病情變化，常是重癥狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療成功的關(guān)鍵。4.1水鈉的管理 由于SLN患者多存在腎小球病變、腎間質(zhì)-小管損傷等，腎臟保持水鈉平衡的能力下降，尿量減少及全身水腫等常見。激素沖擊可能會加重這些癥狀。而SLN同時累及肺臟、心臟、漿膜，會導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、心包積液、胸腔積液等，如不及時識別、處理，并發(fā)的肺水腫、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等常常危及生命。因此在整個治療過程中，均應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的水鈉入量、尿量、血壓、電解質(zhì)、血氣分析以及體重變化情況。 限制水鈉攝入是最重要并且最基礎(chǔ)的治療措施，但往往為臨床所忽視。含鈉的靜脈補(bǔ)液、進(jìn)食湯類、粥類，常不可避免地攝入過多

13、的鈉鹽，醫(yī)生應(yīng)反復(fù)強(qiáng)調(diào)并指導(dǎo)患者堅持限鹽飲食。不同類型的利尿劑(呋塞米、噻嗪類、醛固酮拮抗劑等)可單劑或聯(lián)合使用，利尿劑口服療效一般弱于靜脈給藥，短時靜脈滴注弱于持續(xù)靜脈恒速泵入。在利尿效果不佳時，果斷適時介入單純超濾或血液濾過等治療手段，可快速有效地解決水鈉潴留和電解質(zhì)紊亂。4.2感染的防治 SLE本身存在免疫系統(tǒng)的紊亂，免疫炎癥可以攻擊自身的肺、腦、心等多個器官，而免疫抑制劑的使用可導(dǎo)致嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，最常累及的是肺臟。發(fā)熱、咳嗽、氣促不僅僅是肺部感染常見的臨床表現(xiàn)，亦可以是狼瘡活動、狼瘡肺的癥狀，及時完善病原學(xué)檢查、炎癥指標(biāo)檢查、肺部CT的影像學(xué)檢查等，綜合判斷病因很重要，如果在臨床上

14、不能排除感染，病原體不能確定的情況下，重癥肺炎患者要盡早使用同時針對包括革蘭陰性、革蘭陽性、真菌和病毒的藥物，在療效不佳的情況下適時加強(qiáng)抗感染的力度，必要時及時進(jìn)行呼吸支持治療。4.3血液凈化治療 血液凈化治療不僅可以迅速減輕SLN的免疫炎癥反應(yīng)，更是維持機(jī)體酸堿、水、電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要而有效的手段。其中血漿置換可迅速清除循環(huán)免疫復(fù)合物。對于單純性水鈉潴留導(dǎo)致的全身重度水腫并且利尿劑抵抗時，可使用單純超濾的方法；對于狼瘡活動造成腎小球性或腎間質(zhì)性急性腎損傷，腎小管性酸中毒難以用藥物糾正，可使用連續(xù)血液濾過的方法；對于嚴(yán)重電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，內(nèi)科治療難以糾正時，血液透析多快速有效。4.4營養(yǎng)及支持治療 對于飲食受限的SLN患者，需要監(jiān)測血容量與熱量的平衡，保證足夠的容量和熱量供給。合并低蛋白血癥或抗磷脂抗體綜合征導(dǎo)致的高凝狀態(tài) ，需要積極有效的抗凝治療。使用血小板抑制劑須注意可能