醫(yī)學(xué)免疫學(xué)—細(xì)胞因子

1、細(xì)胞因子、白細(xì)胞分化抗原和黏附分子一、細(xì)胞因子Cytokine (CK)（一）細(xì)胞因子的概念（一）細(xì)胞因子的概念n主要指由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激誘導(dǎo)主要指由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激誘導(dǎo)而合成和分泌的一類生物活性物質(zhì)；而合成和分泌的一類生物活性物質(zhì)；n多屬于小分子多肽和糖蛋白；多屬于小分子多肽和糖蛋白；n具有非特異性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、具有非特異性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。（二）細(xì)胞因子的共同特征（二）細(xì)胞因子的共同特征n1）均為）均為低分子量低分子量(830 kDa)的多肽或糖蛋白；的多肽或糖蛋白；n2）多源性

2、、短暫的自限性分泌；）多源性、短暫的自限性分泌；n3）大多數(shù)是細(xì)胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，）大多數(shù)是細(xì)胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，以以自分泌或旁分泌自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用；的方式發(fā)揮作用；n4）高效性，與）高效性，與CK受體的親和力高，受體的親和力高，pM水平即可發(fā)揮水平即可發(fā)揮明顯的生物學(xué)效應(yīng)；明顯的生物學(xué)效應(yīng)；n5）生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性：）生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性：n多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性、網(wǎng)絡(luò)性自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞細(xì)細(xì) 胞胞 因因 子子 發(fā)發(fā) 揮揮 作作 用用

3、的的 三三 種種 方方 式式作用于分泌細(xì)胞自身肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性多效性pleiotropy活化、增活化、增殖、分化殖、分化增殖增殖增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞細(xì)胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性antagonism 重疊性重疊性redundancy協(xié)同性協(xié)同性synergy均有刺激均有刺激B細(xì)胞細(xì)胞增殖的功能增殖的功能更有效地誘導(dǎo)更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換IFN-g g 阻斷阻斷IL-4誘導(dǎo)誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的類別轉(zhuǎn)化的作用，作用，IL-4抑制抑制IFN-g g BBB多多相相性性網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)絡(luò)性性效效應(yīng)應(yīng)（三）細(xì)胞因子的

4、分類（三）細(xì)胞因子的分類按來源分（已很少使用）按來源分（已很少使用）u 淋巴因子（淋巴因子（lymphokines）u 單核因子（單核因子（monokines）細(xì)胞因子的功能分類細(xì)胞因子的功能分類n白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL)n干擾素干擾素(Interferon, IFN)n集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)n腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)n趨化因子趨化因子(chemokine)n生長因子生長因子(Growth factor, GF)1）白細(xì)胞介素(Interleuk

5、in,IL)1 1 產(chǎn)生細(xì)胞：產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等2 2 作用：作用：介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)3 3 種類：種類：IL-1-IL-30各類各類IL的主要功能的主要功能nIL-1 IL-1 發(fā)熱發(fā)熱, , 促進(jìn)促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化 nIL-2IL-2 T T細(xì)胞生長因子，細(xì)胞生長因子， 增強(qiáng)增強(qiáng)NKNK細(xì)胞和細(xì)胞和LAKLAK細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞的殺傷活性nIL-3 IL-3 刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化nIL-4IL-4 促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞

6、發(fā)生IgIg類別轉(zhuǎn)換，類別轉(zhuǎn)換， 產(chǎn)生產(chǎn)生IgEIgE或或IgGIgG類抗體；抑制類抗體；抑制Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞nIL-5: IL-5: 促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞發(fā)生IgIg類別轉(zhuǎn)換，類別轉(zhuǎn)換， 產(chǎn)生產(chǎn)生IgAIgA類抗體；刺激類抗體；刺激T T細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化IL-6 IL-6 促進(jìn)促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化IL-7 IL-7 誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T T和前和前B B增殖增殖IL-8 IL-8 趨化因子趨化因子 IL-10 IL-10 抑制性細(xì)胞因子，抑制抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1TH1細(xì)胞合成分泌細(xì)胞

7、因子細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子IL-13 IL-13 抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子（抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子（IL-1IL-1、 6 6、8 8和和TNF-TNF- ）各類各類IL的主要功能的主要功能2）干擾素（Interferon, IFN）n抵抗病毒的感染，干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，抵抗病毒的感染，干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括包括 IFN 、 、g gnI型干擾素型干擾素： 干擾素干擾素、n來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞n功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)(較弱）較弱）n應(yīng)用：病毒

8、感染性疾病等，肝炎、應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS病毒復(fù)制病毒復(fù)制抑制病抑制病 毒復(fù)制毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN- IFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激誘導(dǎo)刺激胞核胞核 胞核胞核 病毒病毒nII型干擾素型干擾素：干擾素：干擾素（IFNg g)n來源：活化的來源：活化的T細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生n功能：免疫調(diào)節(jié)功能：免疫調(diào)節(jié)n 提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力n 增強(qiáng)增強(qiáng)Tc細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞的殺傷活性n 抑制抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答n 趨化作用趨化作用n 抗病毒和抗腫瘤作用

9、（次要）抗病毒和抗腫瘤作用（次要） n可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。n分類：分類：nTNF ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)素亦稱惡液質(zhì)素nTNF ：活化的：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。n兩種兩種TNF的分子量為的分子量為51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性3）腫瘤壞死因子）腫瘤壞死因子 (Tumor necrosis factor,TNF)TNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性n1 1 殺瘤、抑瘤作用殺瘤、抑瘤作用n直接殺傷或抑制腫瘤

10、細(xì)胞直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞n激活激活NKNK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用n損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死n2 2 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用n刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等n增強(qiáng)增強(qiáng)T T、B B細(xì)胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)細(xì)胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)n增強(qiáng)增強(qiáng)TcTc細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷活性n3 3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)n（1）誘導(dǎo)血

11、管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1n（2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子等炎癥分子和趨化因子n（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能n4 4 抗病毒作用抗病毒作用n（1）類似于）類似于IFN的作用的作用n（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞）直接殺傷病毒感染細(xì)胞 TNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性n5 5 致熱作用致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì)n（1）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞n（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1n6 6 引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì)n由由TNF 引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引

12、引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂起代謝紊亂n表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血TNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性n分類分類n粒細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)n巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)n粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)n紅細(xì)胞生成素（紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO)n血小板生成素（血小板生成素（thrombopoietin,

13、TPO)n干細(xì)胞生成因子（干細(xì)胞生成因子（stem cell factor,SCF)n多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF)4 4）集落刺激因子）集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF(Colony stimulating factor,CSF) )集落刺激因子的作用5 5）生長因子）生長因子(Growth factor,GF)(Growth factor,GF)n具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子n轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子 （transforming growth factor- , TGF )n表

14、皮生長因子（表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)n血管內(nèi)皮生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)n成纖維細(xì)胞生長因子（成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)n神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)n血小板衍生的生長因子（血小板衍生的生長因子（platelet derived growth factor, PDGF) n肝細(xì)胞生長因子（肝細(xì)胞生長因子（hepatic growth factor, HGF)n 6

15、）趨化因子(Chemokine)n一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。（五）細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用（五）細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用n1 參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)n2 刺激造血細(xì)胞增殖分化刺激造血細(xì)胞增殖分化n3 參與神經(jīng)參與神經(jīng)-內(nèi)分泌內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié)n1 抗感染和抗腫瘤抗感染和抗腫瘤n2 參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)n3 促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)二、白細(xì)胞分化抗原及粘附分子二、白細(xì)胞分化抗原及粘附分子（一）人白細(xì)胞分化抗原（一）人白細(xì)胞分化抗原n白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞分化抗原（leuk

16、ocyte differentiation antigen, LDA)n指白細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面分子。 分化群（cluster of differentiation, CD分子）n分化群分化群(cluster of differentiation, CD) 的概念的概念n應(yīng)用單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)應(yīng)用單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所能識(shí)別的同一分化抗原作為一個(gè)室的單克隆抗體所能識(shí)別的同一分化抗原作為一個(gè)分化群。分化群。至今，命名已經(jīng)從至今，命名已經(jīng)從CD1CD350n分化群分組：分化群分組：T 細(xì)胞

17、細(xì)胞 B 細(xì)胞細(xì)胞 髓樣和單核細(xì)胞髓樣和單核細(xì)胞 血小板血小板 血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞 活化抗原活化抗原 NK細(xì)胞和非譜系細(xì)胞細(xì)胞和非譜系細(xì)胞 粘附分子粘附分子 補(bǔ)體、補(bǔ)體、Fc、細(xì)胞因子受體、細(xì)胞因子受體主要主要CD分子及其功能分子及其功能n與與T細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的CD分子分子n與與B細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的CD分子分子n免疫球蛋白免疫球蛋白Fc段受體段受體免疫受體酪氨酸活化基序免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）L（二）細(xì)胞粘附分子（二）細(xì)胞粘附

18、分子 Cell adhesion molecule, CAM1. CAM的概念的概念n是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱；接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱；n黏附分子以黏附分子以受體受體-配體配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用；結(jié)合的形式發(fā)揮作用；n參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和分參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和分化、伸展與移動(dòng)；化、伸展與移動(dòng)；n根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為：根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為：n 整合素家族；整合素家族；n 免疫球蛋白超家族；免疫球蛋白超家族；n 選擇素家族；選擇素家族；n 鈣粘蛋白家族；鈣粘蛋白家族；n 未歸類的黏附分子。未歸類的

19、黏附分子。2. CAM的分類的分類1）整合素家族）整合素家族 Integrin familyn由由、兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體異二聚體；n至少至少14種種亞單位和亞單位和8種種亞單位，以亞單位，以亞單位可將整合亞單位可將整合素家族分為素家族分為8個(gè)組；個(gè)組；n主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。2）免疫球蛋白超家族）免疫球蛋白超家族 immunoglobulin superfamily, IgSFn許多參與抗原識(shí)別或細(xì)胞間相互作用的分子，許多參與抗原識(shí)別或細(xì)胞間相互作用的分子，具有與具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有1個(gè)或多個(gè)或多個(gè)個(gè)IgV樣或樣或C樣結(jié)構(gòu)域樣結(jié)構(gòu)域。這些分子列為免疫。這些分子列為免疫球蛋白超家族。球蛋白超家族。3）選擇素家族）選擇素家族 selectin familyn家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型型凝集素（凝集