NAFLD的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展及相關(guān)藥物治療

1、NAFLD的發(fā)病機(jī)制、研究進(jìn)展及相關(guān)藥物治療姓 名：吳婷 專(zhuān) 業(yè)：15制藥工程 學(xué) 號(hào)：MF1530019u脂肪性肝病脂肪性肝病(FLD)(FLD)，簡(jiǎn)稱(chēng)脂肪肝，系遺傳，簡(jiǎn)稱(chēng)脂肪肝，系遺傳- -環(huán)境環(huán)境- -代謝應(yīng)急相關(guān)因素所致的脂代謝應(yīng)急相關(guān)因素所致的脂肪在肝細(xì)胞中過(guò)度蓄積。其中肪在肝細(xì)胞中過(guò)度蓄積。其中NAFLDNAFLD的患病率明顯超過(guò)乙型肝炎、丙型肝炎及酒精的患病率明顯超過(guò)乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病，已成為最常見(jiàn)的肝病，威脅人類(lèi)健康的第二大隱形殺手性肝病，已成為最常見(jiàn)的肝病，威脅人類(lèi)健康的第二大隱形殺手 。u臨床上以臨床上以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣?/p>

2、的臨床病理綜合征為主要特征的臨床病理綜合征 。脂肪性肝病脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病n非酒精性脂肪肝?。ǚ蔷凭灾靖尾。╪onalcoholic fatty liver disease , NAFLD），），指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征；主要特征的臨床病理綜合征；n秉病程包括秉病程包括單純性脂肪肝單純性脂肪肝（NAFL），），非酒精性脂肪肝炎非酒精性脂肪肝炎（NASH）和和脂肪肝纖維化脂肪肝纖維化，最后可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。，最后可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。NAFLD的

3、發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制1肥肥 胖胖血脂紊亂血脂紊亂2型糖尿病型糖尿病NAFLDIR導(dǎo)致胰島素抵抗：胰島素抵抗：胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素的敏感型降低，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。二次打擊理論二次打擊理論IR一次打擊一次打擊二次打擊二次打擊IR與與NAFLD的關(guān)系的關(guān)系刺激刺激氧應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷與氧應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷與NAFLD當(dāng)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的損害當(dāng)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的損害 肝臟自身防御能力時(shí)，肝臟肝臟自身防御能力時(shí)，肝臟就會(huì)從單純脂肪病變發(fā)展成為就會(huì)從單純脂肪病變發(fā)展成為NAFLDNAFLDNAFLD的藥物治療的藥物治療2.9.一、胰島素增敏劑：一、

4、胰島素增敏劑：對(duì)抗對(duì)抗“一次打擊一次打擊”IR二甲雙胍：二甲雙胍：減少肝糖生成，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用IR及外周器官對(duì)胰島素的敏感型促進(jìn)脂肪酸氧化改善抑制脂肪酸合成噻唑烷二酮：噻唑烷二酮：PPAR- 的配體，能活化 PPAR- 改善IR參與糖脂代謝抑制瘦素及 的表達(dá)減少抑制肝臟脂質(zhì)沉積肝臟炎癥及纖維化的形成n代表藥物：代表藥物：羅格列酮、吡格列酮n作用：作用：降低 NASH 患者的血清轉(zhuǎn)氨酶、改善胰島素抵抗及肝組織炎癥壞死，但對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)無(wú)明顯作用n缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：水鈉潴留、體重增加、停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶和胰島素抵抗的加重，并且具有增加心血管疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)二、抗氧化劑和腸道微生態(tài)制劑：二、抗氧化

5、劑和腸道微生態(tài)制劑：預(yù)防預(yù)防“二次打擊二次打擊”n抗氧化劑：抗氧化劑：目前研究較為明確的是維生素 E，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)脂肪肝診療指南推薦維生素E為成年無(wú)糖尿病的 NASH 患者的首選用藥，但暫不推薦維生素 E 治療合并糖尿病的 NASH；nVitE聯(lián)合吡格列酮用藥更能顯著地改善肝臟脂肪病變、炎癥和纖維化n熊去氧膽酸(UDCA):通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)控制由脂肪變 性向脂肪炎癥轉(zhuǎn)變腸道微生態(tài)制劑減少腸源性?xún)?nèi)毒素的產(chǎn)生和減少腸源性?xún)?nèi)毒素的產(chǎn)生和內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生減少脂肪的從頭合成減少脂肪的從頭合成修改食欲和飽腹修改食欲和飽腹感感改善血糖控制改善血糖控制改善能量新改善能量新陳代謝陳代謝減少炎癥

6、減少炎癥損傷損傷改善腸道上改善腸道上皮屏障皮屏障其他分類(lèi)藥物n降脂藥物：降脂藥物：NASH 患者并非均需要進(jìn)行降脂，伴有血脂異常的 NASH 患者進(jìn)行綜合治療 36 個(gè)月無(wú)效則需要進(jìn)行降脂治療，以降低發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性；n減肥藥：減肥藥：奧利司他、西布曲明 奧利司他：目前全球唯一的目前全球唯一的 OTC OTC 減肥藥，它是一種特異性胃腸道脂肪酶減肥藥，它是一種特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)減少脂肪吸收達(dá)到減輕體重的作用；抑制劑，通過(guò)減少脂肪吸收達(dá)到減輕體重的作用； 西布曲明：是一種中樞神經(jīng)抑制劑，通過(guò)抑食達(dá)到降低體重的作用是一種中樞神經(jīng)抑制劑，通過(guò)抑食達(dá)到降低體重的作用n中藥：中藥：丹

7、參丹參 活血化瘀、改善微循環(huán)、抑制膠原纖維增生、抗纖維化，抗自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化何首烏何首烏 改善脂肝功損害及減少肝臟過(guò)氧化脂含量，富含磷脂能促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇、類(lèi)脂的代謝，減少肝內(nèi)脂肪堆積澤瀉澤瀉 改善肝臟脂肪代謝，抑制肝內(nèi)膽固醇的形成和外源性膽固醇吸收，達(dá)到治療脂肪肝的作用小結(jié)n當(dāng)前的治療綜合了生活方式的干預(yù)和有潛在療效的藥物的治療, 但是與肝臟相關(guān)的結(jié)果的改善仍然缺乏高水平數(shù)據(jù)的支持；n平衡飲食, 飲食結(jié)構(gòu)上應(yīng)注意減少食鹽、甜食、肥肉以及飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，增加對(duì)單不飽和脂肪酸、水果、蔬菜、粗糧、膳食纖維、魚(yú)類(lèi)的攝入n健康的生活方式是預(yù)防各種疾病的關(guān)鍵。NAFLD的研究進(jìn)展的研究進(jìn)

8、展3.11.n線粒體功能障礙是NASH的主要誘因；nNASH的肝線粒體中觀察到超微結(jié)構(gòu)損傷，線粒體DNA損傷，氧化受損；n提高線粒體活動(dòng)/呼吸率就成為治療NASH的主要策略；nTarget: sirtuins (SIRTS)nSIRTS:依賴(lài)于NAD+的去乙酰化酶，SIRT1/SIRT3分別位于細(xì)胞溶質(zhì)和線粒體中nSIRT1/SIRT3均能提高線粒體的生物源和功能，也能導(dǎo)致各種代謝途徑的改變，包括NAFLDn研究NAD+作為輔酶在新陳代謝中的作用煙酰胺核甘：煙酰胺核甘：NAD+NAD+合成前體合成前體非蛋白折疊反應(yīng)：細(xì)胞非蛋白折疊反應(yīng)：細(xì)胞應(yīng)對(duì)蛋白折疊錯(cuò)誤的一應(yīng)對(duì)蛋白折疊錯(cuò)誤的一系列信號(hào)傳遞過(guò)程系列信號(hào)傳遞過(guò)程4.22.小結(jié)小結(jié) 當(dāng)前的治療綜合了生活方式的干預(yù)和有潛在療效的藥物的治療, 但是與肝