枸櫞酸鉍鉀工藝驗證方案(36萬片)

1、上海健坤制藥有限公司 枸櫞酸鉍鉀片工藝驗證文件方 案 起 草 人起草日期年月日設(shè)備管理中心審閱審閱日期年月日生產(chǎn)技術(shù)部審閱審閱日期年月日質(zhì)量管理部審核審核日期年月日總工程師批準批準日期年月日編號：V/RP-018-00驗證項目立項申請編碼：QA(A)-004-R1-00申請部門申請日期立項題目計劃完成日期驗證原因類 別驗證要求及目的： 立項部門負責(zé)人簽名：主管部門意見簽名： 年 月 日QA中心意見簽名： 年 月 日驗證委員會意見簽名： 年 月 日指定編制驗證方案的部門及人員編制驗證方案的要求及完成日期驗證完成要求及日期 總工程師簽名： 年 月 日備注：1.引言1.1驗證方案名稱：枸櫞酸鉍鉀片工

2、藝驗證文件1.2驗證方案編號:V/RP-018-001.3驗證小組：1.3.1驗證小組成員：組長：李小晶 組員:魏濤、曾洪斌、曾建根、葉海亮、付中華、彭財英1.3.2驗證小組職責(zé)： 組長：李小晶（生產(chǎn)車間），主要負責(zé)驗證管理的日常工作，制訂驗證計劃，驗證的協(xié)調(diào)及驗證工作結(jié)束后對驗證報告的匯總和結(jié)果評價。組員：魏濤（生產(chǎn)車間），主要負責(zé)參與驗證方案制訂，實施驗證并同時培訓(xùn)、起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗證報告。組員：曾洪斌、曾建根（生產(chǎn)車間）主要負責(zé)確定待驗證的工藝條件、標(biāo)準、限度，監(jiān)督工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準操作程序的執(zhí)行.，指導(dǎo)完成首批產(chǎn)品驗證。 組員：葉海亮（生產(chǎn)車間），主要負責(zé)設(shè)

3、備預(yù)確認，確定設(shè)備標(biāo)準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，設(shè)備操作、維護保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，設(shè)備安裝及驗證中提供技術(shù)服務(wù)。 組員：胡勇（QA中心），主要負責(zé)制訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準和取樣程序。組員：彭財英（QC中心），主要負責(zé)驗證過程檢測方法和取樣檢驗。1.4驗證范圍：此次驗證包括3個批次的枸櫞酸鉍鉀片，每批重量124.92kg，折合36萬片，片劑外觀為白色圓形片，采用主要設(shè)備請詳見設(shè)備描述，按照«規(guī)范»要求提供驗證用的產(chǎn)品工藝規(guī)程、批記錄及相關(guān)操作SOP,連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按取樣計劃進行取樣、監(jiān)控，按制定的質(zhì)量標(biāo)準、分析方法進行測定。逐個工序確認工藝操作規(guī)程的有效性和重現(xiàn)性，對出現(xiàn)偏差的工

4、藝參數(shù)做好偏差處理工作及必要的調(diào)整。1.5產(chǎn)品處方： 物料名稱 備料量 枸櫞酸鉍鉀 108.0kg 淀粉（1） 7.2kg淀粉（2） 3.6kg羥丙纖維素5.4kg 硬脂酸鎂 0.72kg 合 計 124.92kg 共制成36萬片1.6工藝過程簡述：將枸櫞酸鉍鉀原料及淀粉、羥丙纖維素等輔料按工藝規(guī)程要求進行備料，在濕法混合顆粒機內(nèi)混合，加入粘合劑10%淀粉漿，用搖擺顆粒機制粒，濕顆粒經(jīng)沸騰干燥床干燥，干顆粒整粒后加入潤滑劑，在多向運動混合機內(nèi)總混合，用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，在高效智能包衣機內(nèi)包衣，在泡罩包裝機上進行鋁塑包裝，最后進入外包工序進行外包。三、生產(chǎn)工藝流程圖枸櫞酸鉍鉀、淀粉、 羥丙纖維素

5、硬脂酸鎂、領(lǐng)料稱量備料制粒干燥整粒總混壓片包衣材料包衣內(nèi)包材料鋁塑包裝外包材料包裝入庫30萬級區(qū) 一般生產(chǎn)區(qū)1.8驗證目的：通過本驗證證明被驗證的枸櫞酸鉍鉀片的工藝處于“控制狀態(tài)”，即所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗證，按此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準的產(chǎn)品。1.9主要設(shè)備描述：1.9.1對枸櫞酸鉍鉀片的生產(chǎn)過程中所涉及的粉碎機、濕法混合顆粒機、沸騰干燥床、總混機、壓片機、包衣機、鋁塑包裝機等設(shè)備的驗證狀態(tài)的主要描述如下：表1：設(shè) 備 名 稱型 號設(shè)備編號驗證狀態(tài)（文件編號）備 注濕法制粒機HLSG-220BZJ-007搖擺式顆粒機YK-160EZJ-008ZJ-009高效

6、沸騰干燥機GFG-1.5ZJ-021多向運動混合機HDA-600ZJ-023壓 片 機ZP-35DZJ-026包衣機BG02-1250ZJ-028鋁塑泡罩包裝機DPH130ZJ-032檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日1.9.2公用系統(tǒng)的驗證描述：表2：名 稱驗證結(jié)果(文件編號)HVAC系統(tǒng)純化水系統(tǒng)空氣壓縮機檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日 1.11驗證所需相關(guān)文件：表3：文件名稱存放地點文件編號枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程QA中心枸櫞酸鉍鉀片批記錄QA中心枸櫞酸鉍鉀片原輔料質(zhì)量標(biāo)準QA中心枸櫞酸鉍鉀片原輔料檢驗規(guī)程QA中心枸櫞酸鉍鉀片質(zhì)量標(biāo)準QA中心枸櫞酸鉍鉀片中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準QA中心枸

7、櫞酸鉍鉀片檢驗規(guī)程QA中心枸櫞酸鉍鉀片中間產(chǎn)品檢驗規(guī)程QA中心粉碎崗位標(biāo)準標(biāo)準操作規(guī)程QA中心 稱量配料崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心制粒崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心干燥崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心整粒崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心總混崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心壓片崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心包衣崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心鋁塑包裝崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心外包裝崗位標(biāo)準操作規(guī)程QA中心TCS-60電子臺稱操作、清潔規(guī)程QA中心HLSG220濕法混合顆粒機操作、清潔規(guī)程QA中心YK-160E顆粒機操作、清潔規(guī)程QA中心高效沸騰干燥床操作、清潔規(guī)程QA中心HDA-600多向運動混合機操作、清潔規(guī)程QA中心ZP35D型旋轉(zhuǎn)式壓片

8、機操作、清潔規(guī)程QA中心BG02-1250高效智能包衣機操作、清潔規(guī)程QA中心DPH130鋁塑泡罩包裝機操作、清潔規(guī)程QA中心檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日2.工藝驗證內(nèi)容：2.1原輔料備料前的監(jiān)控：驗證目的：通過復(fù)核原輔料檢驗報告單，核對原輔料品名、原批號、入庫編號、檢驗單號、檢驗結(jié)果、生產(chǎn)廠商等內(nèi)容；證明原輔料檢驗報告單符合原輔料質(zhì)量標(biāo)準，原輔料可進行投產(chǎn)。檢查結(jié)果：表4-1：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗單號檢驗結(jié)果備注枸櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日 表4-2：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗單號檢驗結(jié)果備注枸

9、櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日表4-3：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗單號檢驗結(jié)果備注枸櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日表5：結(jié)果評價：評價人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.2制粒、干燥、整粒：驗證目的：通過檢查顆粒的水分、含量，證明按枸櫞酸鉍鉀片的工藝規(guī)程規(guī)定的條件進行制粒、干燥、整粒，得出的顆粒符合質(zhì)量要求。工藝條件：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的操作要求，按工藝規(guī)程要求在濕法混合顆粒機中加入枸櫞酸鉍鉀、淀粉、羥丙纖維素，使用攪拌速、切碎速干混5分鐘。干混結(jié)束

10、后加入10%淀粉漿攪拌混合120秒，根據(jù)軟材的干濕情況第二次加入10%淀粉漿攪拌60120秒，14目篩網(wǎng)制粒，干燥時進風(fēng)設(shè)置進、出風(fēng)溫度為30-40，干燥時間2535分鐘， 16目篩網(wǎng)整粒。檢查項目、檢查方法及檢查標(biāo)準：A、 檢查項目：顆粒水分、外觀及含量。B、 檢查方法：1、顆粒水分用鹵素水分測定儀進行檢測；2、顆粒外觀：目測C、 檢查標(biāo)準：1、水分應(yīng)為2.0%-5.0%。2、顆粒外觀：色澤均一。取樣方法：整粒后隨機抽取5個樣品用鹵素水分測定儀測定水分和檢查外觀性狀。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表6：項 目工藝要求攪拌速度攪拌速，切碎速干混時間5分鐘粘合劑濃度10%淀粉漿第一次攪拌時間120秒第

11、二次攪拌時間60120秒制粒篩網(wǎng)目數(shù)14目干燥進風(fēng)溫度30-40出風(fēng)溫度3040干燥時間2535分鐘顆粒水分2%-5%整粒篩網(wǎng)目數(shù)16目外觀色澤均一評估項目要 求123451234512345外觀色澤均一 水分2.0%-5.0%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表7：結(jié)果評價：評價人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.4總混：驗證目的：通過檢查顆粒的性狀、含量，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的總混要求進行總混后，得出的顆粒符合質(zhì)量要求。后按規(guī)定抽取樣品檢測外觀性狀、水分、含量。工藝條件：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的操作要求，整粒后的顆粒加入多向運動混合機內(nèi)進行

12、總混，總混批量為36萬片，總混時間30分鐘。 檢測項目、檢測方法、檢測標(biāo)準：A、 檢測項目：含量、性狀。B、 檢測方法：1、外觀性狀：目測；2、含量：按枸櫞酸鉍鉀片半成品質(zhì)量標(biāo)準的要求進行檢測。C、 檢測標(biāo)準：1、外觀：同一樣品中和不同樣品之間應(yīng)均一2、含量：應(yīng)為30.36%-34.93%，含量的RSD%<2%。取樣方法：分別在總混20、30、40分鐘結(jié)束后于總混機的上下左右中間分別各取一個樣品。 工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表8： 產(chǎn)品批號 項目混合時間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%

13、<2%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日產(chǎn)品批號 項目混合時間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%<2%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日產(chǎn)品批號 項目混合時間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%<2%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表9：結(jié)果評價：評價人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.5壓片：驗證目的：通過對素片外觀、

14、片重差異，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程規(guī)定條件進行壓片，素片符合質(zhì)量要求。工藝操作：根據(jù)顆粒含量計算理論片重，將顆粒加入壓片機料斗后緩慢啟動壓片機，調(diào)節(jié)裝量直至片重達到要求后開始正式壓片。壓片過程中按規(guī)定抽取樣品檢測片子外觀、片重差異、平均片重、硬度、厚度、脆碎度、溶出度旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，沖頭、沖模的型號、規(guī)格淺凹圓形9.0mm，調(diào)節(jié)壓輪壓力和片重控制輪。檢測項目、檢測方法及標(biāo)準：按產(chǎn)品的半成品質(zhì)量標(biāo)準分別進行外觀、片重差異、脆碎度、溶出度項目的檢測。外觀應(yīng)光潔平整，片重差異應(yīng)為±3，脆碎度應(yīng)符合藥典的規(guī)定.取樣方法：每隔15分鐘抽取50片進行以上項目的檢查。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表

15、10：項 目工藝要求沖模規(guī)格淺凹圓形9.0mm檢測項目標(biāo)準要求123451234512345外 觀光潔平整片重差異±3%脆碎度符合要求操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表11：結(jié)果評價：評價人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.6包衣： 驗證目的：通過對包衣片外觀、片重差異，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程規(guī)定的條件進行包衣，包衣片符合質(zhì)量要求。 工藝操作：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程要求，設(shè)定包衣機參數(shù)，配制好包衣溶液，再將素片倒入高效智能包衣機中進行包衣。以純化水為溶劑，包衣粉溶液濃度為18-20%，進風(fēng)溫度為70，出風(fēng)溫度為45-50，壓縮空氣壓力

16、為0.3-0.5Mpa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為2-8轉(zhuǎn)/分鐘。包衣后隨機抽取樣品檢測片重差異、溶出度并檢查外觀 檢測項目、檢測方法及標(biāo)準：按成品的質(zhì)量標(biāo)準分別檢測包衣片的外觀、片重差異、溶出度。外觀應(yīng)光潔平整，片重差異±3%。 取樣方法：包衣結(jié)束后隨機抽取樣品50片進行檢查。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表12：項目工藝要求包衣粉增重為素片重量的3%包衣溶液濃度18-20%進風(fēng)溫度70包衣鍋轉(zhuǎn)速2-8轉(zhuǎn)/分出風(fēng)溫度45-50壓縮空氣0.3-0.5Mpa檢測項目標(biāo)準要求外觀光潔平整片重差異±5%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表13：結(jié)果評價：評價人： 日期： 年 月 日偏差處理

17、建議：建議人： 日期： 年 月 日2.7鋁塑包裝：驗證目的：通過對藥板外觀、密封性的檢查，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的要求進行鋁塑，藥板符合質(zhì)量要求。工藝操作：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程要求，設(shè)定加熱板溫度及熱封輥溫度，調(diào)整轉(zhuǎn)速，將包衣片加入下料中，開動下料震動裝置，開啟鋁塑包裝機進行鋁塑包裝。加熱板溫度為120-140，熱封輥溫度為220-240，調(diào)整設(shè)備沖裁頻率為6080次/分鐘。鋁塑包裝過程中按規(guī)定取樣做密封試驗并檢查外觀。檢測項目、方法及標(biāo)準：按產(chǎn)品成品質(zhì)量標(biāo)準對藥板進行外觀、密封性進行檢測。外觀無缺粒、平整、網(wǎng)紋清晰、無藥粉、鋁箔印字清晰等，密封試驗無進水現(xiàn)象。取樣方法及檢驗方法：每隔十分鐘隨機抽取5板進行外觀檢查，外觀不合格抽取總數(shù)不得多于1板；將每次樣品作好記號進入水中，放入真空中抽取真空度至-0.04Mpa左右十分鐘，再至常壓中放置5分鐘，檢查是否有漏水現(xiàn)象，不得有漏水的現(xiàn)象產(chǎn)生。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表14：項 目工藝要求批號：批號：批號：加熱板溫度120-140熱封輥溫度220-240轉(zhuǎn) 速6085次/分鐘項目標(biāo)準要求123451234512345外觀按標(biāo)準檢查密封試驗