合成路線設(shè)計與合成方法

1、有機合成化學有機合成化學 Who: 陽華陽華 教授 Where: Office to be decided? When: Office hour 星期二和四下午 How: 第第2章章 合成路線設(shè)計與合成方法合成路線設(shè)計與合成方法2.1.1 合成路線設(shè)計的意義合成路線設(shè)計的意義有機合成大師 R. B. Woodward (1965年諾貝諾貝爾獎得主）爾獎得主）: 在有機合成中充滿著興奮，冒在有機合成中充滿著興奮，冒險，挑戰(zhàn)和藝術(shù)險，挑戰(zhàn)和藝術(shù)!著名有機合成化學家斯蒂爾(W C Still) ：一一個復(fù)雜有機分子的有效合成路線的設(shè)計是個復(fù)雜有機分子的有效合成路線的設(shè)計是有機合成中最困難的問題之一有

2、機合成中最困難的問題之一!Robert B. Woodward(1917-1979)R. B. Woodward:合成對象是不能變動的，既不能單憑合成對象是不能變動的，既不能單憑勤懇，也不能僅憑靈機一動就進行工作，而必須按照計勤懇，也不能僅憑靈機一動就進行工作，而必須按照計劃來進行。劃來進行。合成路線設(shè)計的重要性合成路線設(shè)計的重要性Palytoxin, Kishi, 1994OH2NOHOOOHOHOOHHOOHMeOHHOOHOHOHOHOHOHOHOHOHHOOOHOHOHHOOHMeOOHOHOHHOHOOMeMeOHOHHOOHOHMeOHOHNHNHMeHOOHOHOHMeOHOOH

3、ONNNNMeHMeMeMeMeMeMeMeH2NOCCONH2H2NOCCONH2H2NOCCoCN+NHOPOMeOOOOHHONNCONH2MeMeVitamin B12, Woodward, 1973顛茄酮顛茄酮 (tropinone)的合成的合成-合成路線設(shè)計的重要性及其魅力 R. Willstatter (1915年諾貝爾獎獲得者，1896年完成， 21步， 總產(chǎn)率0.75%） ONBrBrBrBrNMe2NMe2BrBrNMe2BrNMeNMeBrNMeOHNMeOOHBr英國化學家R. Robinson (1947年諾貝爾獎獲得者，1917年完成，3步，90%產(chǎn)率） NMeON

4、MeOHO2CCO2HH+NMeOO2CCO2CHOCHONH2MeOHO2CCO2HMannich reaction 美國哈佛大學的科里(E. J. Corey)教授（1990年諾貝爾化學獎得主）-“合成子法”(Synthon Approach) 如今已發(fā)展到利用計算機輔助設(shè)計合成路線 無機化合物和材料的合成來說，現(xiàn)代合成設(shè)計的重點是分子設(shè)計和分子工程的應(yīng)用當代合成路線設(shè)計當代合成路線設(shè)計E. J. Corey(1928 - )2.1.2 合成路線設(shè)計的基本方法合成路線設(shè)計的基本方法解決合成問題時常采用的三種策略： 原料決定原料決定（起始原料（起始原料反應(yīng)反應(yīng)目標分子目標分子 ） 反應(yīng)決定反

5、應(yīng)決定（反應(yīng)（反應(yīng)目標分子目標分子起始原料起始原料 ） 目標分子決定目標分子決定 （反向合成分析反向合成分析 ）2.1.3 合成路線的評價合成路線的評價 合理的反應(yīng)機理合理的反應(yīng)機理-即從單元反應(yīng)來分析應(yīng)該是可行的，其組合能夠達到合成所需化合物的目的 合成效率高合成效率高-即力求減少副反應(yīng)以提高產(chǎn)品的收率。 合成路線簡捷合成路線簡捷-反應(yīng)步驟的長短直接關(guān)系到合成路線的經(jīng)濟性。（一個每步產(chǎn)率為90的十步合成，全過程的總產(chǎn)率僅為35；而五步合成，則總產(chǎn)率可提高為59，若合成步驟僅三步時，其總收率就升高為73。因而應(yīng)盡可能采用短的合成路線） 原料、試劑等來源便宜豐富原料、試劑等來源便宜豐富 溫和的反

6、應(yīng)條件和操作簡便安全溫和的反應(yīng)條件和操作簡便安全 盡可能符合綠色合成的原則，原子經(jīng)濟性，無毒或少毒，盡可能符合綠色合成的原則，原子經(jīng)濟性，無毒或少毒，污染盡可能少污染盡可能少2.2 逆向合成法 (Retrosynthesis)與合成子（Synthon）碳鏈的構(gòu)筑方法有三類： 利用碳負離子（親核試劑，電子給與體 donor）與碳正離子（親電試劑，電子接受體 acceptor）的結(jié)合，例如： Cl+ NaCH(CO2C2H5)2CH(CO2C2H5)2donoracceptor 利用碳中心自由基的偶合反應(yīng) CO2C2H5CO2C2H5Na/tolueneOHOHH3CCH3OTiCl3H3COHC

7、H3HOH3CCH3 利用周環(huán)反應(yīng)來形成新的碳鏈或碳環(huán) ：+CO2CH3CO2CH3OOCO2CH3CO2CH3Cope rearrangementDiels-Alder reaction1. 甲基負離子顯然為給電子的合成單元，被稱作給電子合成子，簡稱d-合成子合成子而甲基正離子顯然為接受電子的合成單元，被稱作受電子合成子，簡稱a-合成子合成子自由基反應(yīng)過程，可以看作兩個甲基自由基的結(jié)合，甲基自由基被稱作自由基合成子，簡稱r-合成子合成子2.具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價體（synthetic equivalents）2 CH3I + NaCH3CH3 + 2 NaICH3Li

8、+ CH3ICH3CH3 + LiI2.2.2 常見的a-合成子合成子和d-合成子合成子 a-合成子合成子又可以細分為a0-an合成子合成子；d-合合成子成子分為d0-dn合成子，依照官能團和活性合成子，依照官能團和活性碳原子的相對位置將合成子編號分類。碳原子的相對位置將合成子編號分類。 a3： +C3-C2-C1-FG d3： -C3-C2-C1-FG FG = functional groupd-合成子合成子d0合成子合成子： ROH, RSH失去一個質(zhì)子RSHROHRORSd1-合成子合成子： 常用d1合成子合成子的合成等價體有：CH3NO2，CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN

9、，R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2R X-，硫葉立德試劑，和硫代縮醛等 d2-合成子：合成子： 常用的合成等價體有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等 常用的強堿主要有：叔丁醇鉀（pKa20）、二異丙基胺鋰（LDA, pKa40）、丁基鋰（pKa40）、氫氧化鈉（pKa16）、碳酸鉀（pKa10）。d2-合成子合成子羰基化合物與堿作用羰基化合物與堿作用（區(qū)域選擇性！區(qū)域選擇性?。㎡BaseBaseOOOOOONaONa13%87%75 %25 %C2H5ONa(C6H5)3CLithermo

10、dynamickinetic 具有活性-H的醛酮與伯胺反應(yīng)后形成的亞胺與LDA在醚類溶劑中發(fā)生去質(zhì)子反應(yīng)后，形成的亞胺負離子也屬于d2-合成子合成子RRONH2NLDA/THFRRNRRLi 具有活性-H的羧酸與氨基醇反應(yīng)后可以得到2-噁唑啉（2-oxazoline）ONR1) LDA/THF2) RXONRRRCO2HRRCHORH3O+1) NaBH42) H3O+d3-合成子合成子及其合成等價體： SLi-SHRO2CCO2R-RO2CCO2RC C CO2R-HC C CO2ROSiR3-OSiR3C C CH2OTHP-HC C CH2OTHP 環(huán)丙烷衍生物也可作為d3-合成試劑OC

11、H3+OCH3HHLi1) RCOROCH3HHOSO2CH3RR2) CH3SO2ClCH3ONaROCH3ROCH3OCH3-OCH3OSiMe3ROCH3ROOTiCl4RCOROTiCl3OCH3OTiCl3-a-合成子合成子 受電子烷基合成子R+可以看作是由R-X發(fā)生C-X鍵異裂后產(chǎn)生的。 羰基正離子是具有代表性的a1-合成子合成子。其合成等價體包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黃原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半縮醛。 常見的a2-合成子合成子主要有-羰基正離子和-羥基正離子，相應(yīng)的合成等價體是-鹵代羰基化合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物，它們分別可以通過羰基化合物的鹵化或烯烴的氧化得到。此外，,

12、-不飽和硝基化合物也是a2-合成子合成子的合成等價體。 常見的a3-合成子合成子主要有-羰基正離子，相應(yīng)的合成等價體是,-不飽和羰基化合物、,-不飽和羧基化合物和,-不飽和腈。烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3-合成子合成子 結(jié)構(gòu)特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當a4-合成子合成子的合成等價體X = Cl, Br, I, OSO2R+X2.2.3 極性轉(zhuǎn)換（極性轉(zhuǎn)換（umpolung） a-合成子合成子的合成等價體，經(jīng)過適當?shù)幕瘜W反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化成d-合成子合成子的合成等價體，反之亦然。所有導(dǎo)致合成子類型改變的過程，被稱作極性轉(zhuǎn)換雜原子的交換雜原子的交換 RCH2XRCHOSSR-RCOC

13、lRClR-M (M= Li, MgCl, Cu)-RCH=PPh3RCO-Fe(CO)4a-synthond-synthon雜原子的引入雜原子的引入 OOMBr2OBrZRSH ORO2SZ-Z= CHO, COR, CO2R, CNa-d-d-a-d-a-簡單化合物的逆向合成分析簡單化合物的逆向合成分析（retrosynthetic analysis）逆向合成分析的基本知識逆向合成分析的基本知識 逆向合成分析： 目標分子目標分子(Target Molecule) C B 起始原料起始原料 (Starting Material) 合 成 路 線： 起始原料起始原料(Starting Mate

14、rial) B C 目標分子目標分子(Target Molecule) 目標化合物的逆向合成分析目標化合物的逆向合成分析-斷開斷開 (Disconnection)OOOC2H5OOOOH3COC2H5O2OCO2C2H5OOCO2C2H5OCOOC2H5OCOOC2H5OC2H5+OO+ HCHO目標化合物斷開的合理性目標化合物斷開的合理性O(shè)2NClO+CH3OCH3OOCH3CH3NO2abbCH3OCH3ClONO2+ab 斷開方式合理，斷開方式合理， a斷開方式不合理斷開方式不合理ONa + XObabONa + Xa兩種斷開均合理，但兩種斷開均合理，但b優(yōu)于優(yōu)于a, 能最大程度地消除副

15、反應(yīng)發(fā)生能最大程度地消除副反應(yīng)發(fā)生逆合成導(dǎo)出的合成路線不止一種，應(yīng)認真分析比逆合成導(dǎo)出的合成路線不止一種，應(yīng)認真分析比較，得出最合理的路線較，得出最合理的路線 為了更加合理地合理地對分子進行切斷，常常采用下述手段： 官能團的連接和重排（官能團的連接和重排（connection and rearrangement, Con/Rearr）CO2HCO2HConOOORearr 官能團的互換（官能團的互換（functional group interconversion, FGI）官能團的添加（官能團的添加（functional group addition, FGA）CH2CH2NH2CH2CNF

16、GIPhCO2CH3PhCO2CH3CO2CH3FGA 官能團的移去（官能團的移去（functional group removal, FGR）t-BuOOFGRt-BuO簡單化合物的逆向合成分析簡單化合物的逆向合成分析 單官能團：t-BuOHCH3Phab caPhCH3OH+ t-Bu-PhCOCH3 + t-BuMgClt-BuCH3OH+ Ph-bt-BuCOCH3 + PhMgBrPht-BuOH+ CH3-cPhCOt-Bu + CH3MgI 雙官能團分子雙官能團分子： CNOHCH3CHO + NaCNHOOHOH.OH.OCNOH 1, 2-雙官能團分子有時需要通過雙官能團分子

17、有時需要通過FGI和和FGR法進行反合成分析：法進行反合成分析： CO2HOHFGICNOHFGRCHO -羥基羰基化合物以及羥基羰基化合物以及,不飽和化合物的切斷不飽和化合物的切斷這類化合物有如下切斷規(guī)律：這類化合物有如下切斷規(guī)律： 切斷切斷, -鍵鍵 -碳加兩個氫碳加兩個氫 -碳上變?yōu)轸驶忌献優(yōu)轸驶鵆HOOHCHOH+CHOOHCHOH+OH 1, 3-雙官能團分子，通?？梢岳秒p官能團分子，通?？梢岳胊1-合成合成子子和和d2-合成子合成子 ，可通過，可通過Claisen縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)成鍵成鍵+F3CCO2CH3OCO2EtF3C-CH2CO2CH3O+CF3CO2Et + CH3

18、CO2CH3OHOH-CH2CO2CH3CH3CH2CHO + BrZnCH2CO2CH3 在特定情況下，也可以用在特定情況下，也可以用a2-合成子合成子和和d1-合合成子成子的組合方式進行切斷的組合方式進行切斷 CO2C2H5CO2C2H5FGICNCO2C2H5CN-CO2C2H5+ClCO2C2H5+ NaCN 1, 4-雙官能團分子通常可以利用a2-合成子合成子和d2-合成子合成子的組合方式進行切斷 CO2C2H5CH(CO2C2H5)2CO2C2H5-CH(CO2C2H5)2+CO2C2H5BrOHCH(CO2C2H5)2OH-CH(CO2C2H5)2+OCH2(CO2C2H5)2+

19、CH2(CO2C2H5)2+ 1, 4-雙官能團分子也可以通過a3-合成子合成子和d1-合成子合成子的組合方式進行切斷 CO2C2H5NaCN +CO2C2H5CN-CO2C2H5CN+ 1, 5-雙官能團分子通常可以利用a3-合成子合成子和d2-合成子合成子的組合方式進行切斷 ，Michael 加成反應(yīng)是主要的手段。OOEtROOOEtRO-+OOROEtNNHHNNHHONNONNONHCH2OO利用分子的對稱性進行切斷利用分子的對稱性進行切斷鷹爪豆堿鷹爪豆堿杜冷丁杜冷丁合成路線實例合成路線實例NCO2EtPhCH3HCl.FGRNCO2EtPhCH3FGINCO2HPhCH3FGINCN

20、PhCH3NCNPhCH3ClCl+FGINCH3HOOHDisconnectionONH2CH3ONCH3HOOHSOCl2NCH3ClClPhCH2CN, NaNH2NCNPhCH3H+, H2ONCO2HPhCH3NCO2EtPhCH3EtOHH2SO4HClEtOHNCO2EtPhCH3HCl.NH2CH3合成路線設(shè)計的程序合成路線設(shè)計的程序 認出目標分子的官能團及其邏輯變化關(guān)系認出目標分子的官能團及其邏輯變化關(guān)系 依據(jù)已知的可靠方法進行切斷，必要時采用依據(jù)已知的可靠方法進行切斷，必要時采用FGI產(chǎn)生合適的官能團以供切斷產(chǎn)生合適的官能團以供切斷a. 由兩種官能團結(jié)合形成的官能團，先拆回

21、原來的官能團由兩種官能團結(jié)合形成的官能團，先拆回原來的官能團b. C-X鍵處鍵處c. 1，n型的二基團處型的二基團處d. 鏈的分支處鏈的分支處e. 環(huán)內(nèi)處（利用成環(huán)反應(yīng)）環(huán)內(nèi)處（利用成環(huán)反應(yīng)）f. 連接芳環(huán)與分子的其它部位的鍵連接芳環(huán)與分子的其它部位的鍵g. 緊鄰羰基的鍵緊鄰羰基的鍵 必要時重復(fù)進行切斷，以便獲取更易得的原料必要時重復(fù)進行切斷，以便獲取更易得的原料2.3 分子設(shè)計和分子工程分子設(shè)計與分子工程的基本概念分子設(shè)計與分子工程的基本概念 分子設(shè)計分子設(shè)計是指在已有有關(guān)結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的理論指導(dǎo)下，以合成特定結(jié)構(gòu)或性能的化合物或分子聚集體為目標，在原子和分子水平上對目標物合成路線及其合成方

22、法進行設(shè)計的理論和方法。分子工程分子工程 分子工程分子工程是將分子設(shè)計的思想與工程學原理相結(jié)合，按照某種特定需要，在分子水平上實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的設(shè)計和施工。 結(jié)構(gòu)主要代表原子在空間相互結(jié)合成分子或其他化學實體的方式 我們還要考慮電子結(jié)構(gòu)和晶體缺陷等其他層次和類型以及有關(guān)結(jié)構(gòu)的原理 分子工程學是一個涉及物理、化學、材料、生物學以及微電子工程學的交叉學科 分子組裝分子組裝 所謂分子組裝是指按照分子工程原理，從原子和分子出發(fā)，由小到大“向上”（small upward）應(yīng)用化學合成和組裝等方式進行操作，在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊（分子組元）有序地組裝出所需的分子聚集體（介觀體系） 。 當代的科學

23、技術(shù)發(fā)展表明，比起零維的原子或離子來，分子聚集體的排列次序及組合方式，即物理上的所謂有序性對其性質(zhì)和功能有著重大影響 。極性分子及其不同有序聚集體的分子取向極性分子及其不同有序聚集體的分子取向示意圖示意圖由一種取向轉(zhuǎn)成另一種取向，要采取分子由一種取向轉(zhuǎn)成另一種取向，要采取分子組裝的方法。組裝的方法。分子設(shè)計與分子工程的發(fā)展分子設(shè)計與分子工程的發(fā)展 現(xiàn)代有機合成的發(fā)展趨勢之一就是以分子識別作為設(shè)計、合成、組裝有機分子的基礎(chǔ)。 所謂分子識別是指分子互補性。分子互補性使有機分子在弱作用力的推動下能夠組裝為超分子聚集體。 分子識別（或互補性）指導(dǎo)下的有機分子設(shè)計，無論我們是想模擬某個生物模型，還是要組

24、裝某種納米材料，都要求我們對于模擬對象的作用過程及其分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有所了解，對互補的雙方（主體和客體、受體和供體）的結(jié)構(gòu)關(guān)系要有預(yù)先的設(shè)定，在設(shè)計分子的結(jié)構(gòu)時，要同時考慮它的功能 。 目前，分子設(shè)計主要應(yīng)用于藥物合成藥物合成與功能材料功能材料的制備。生命科學和材料科學已進入分子時代，分子設(shè)計在生命科學和材料科學中可以大顯身手。通過分子設(shè)計，可以提高尋找具有特定性質(zhì)或功能的分子或分子聚集體的命中率。 藥物分子設(shè)計對創(chuàng)新藥物的研制十分重要藥物分子設(shè)計對創(chuàng)新藥物的研制十分重要。它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性。它根據(jù)治療某種疾病的需要，采用數(shù)據(jù)庫搜索的算法去尋找新型的藥物分子，并采用新發(fā)展從頭設(shè)計

25、法，經(jīng)過設(shè)計合成測活的多次循環(huán)，有可能得到能用于治療某種疾病的藥物。組合化學合成組合化學合成 (Combinatorial Chemistry) 組合化學也稱組合合成, 它利用組合論的思想, 將各種化學構(gòu)建單元(building block) 通過化學合成衍生出一系列結(jié)構(gòu)各異的分子群體, 并從中作出優(yōu)化篩選。 組合化學是應(yīng)生物學家建立起來的高通量篩選技術(shù)的需要而產(chǎn)生的。 組合化學技術(shù)已經(jīng)給傳統(tǒng)的有機合成化學帶來了革命性的變化，是近年來科學上取得的重要成就之一。 組合化學的基本原理組合化學的基本原理傳統(tǒng)化學中，傳統(tǒng)化學中，化合物被單獨制備化合物被單獨制備組合化學中，組合化學中，起始原料范圍內(nèi)所有

26、產(chǎn)物都有被制備的機會起始原料范圍內(nèi)所有產(chǎn)物都有被制備的機會 組合化學不是單一的一種技術(shù)，它包含一系列的化學技術(shù)。組合化學不是單一的一種技術(shù)，它包含一系列的化學技術(shù)。 它是一門交叉學科，以有機化學為基礎(chǔ)，與生物化學，藥它是一門交叉學科，以有機化學為基礎(chǔ)，與生物化學，藥物化學密不可分，并涉及數(shù)學。物理和計算機多門學科物化學密不可分，并涉及數(shù)學。物理和計算機多門學科 而傳統(tǒng)有機合成方法是對單個分子分步合成，在數(shù)量上處而傳統(tǒng)有機合成方法是對單個分子分步合成，在數(shù)量上處于低層次的，合成速度太慢，無法滿足對化合物量的需要。于低層次的，合成速度太慢，無法滿足對化合物量的需要。R1NHONHOBrR1NHONHONHH2NR2R2R3BrR1NHONONHR2R3組合化學的實例組合化學的實例 組合化學將化學合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計及機械手結(jié)合一體，并在短時間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思，根據(jù)組合原理，