仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則

1、附件1仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價商量現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則（征求意見稿）為貫徹落實國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價的意見（國辦發(fā)20168號），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價（以下簡稱全都性評價）商量現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的全都性評價商量現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)商量情況（包括處方與工藝商量、樣品試制、體外評價等）進(jìn)行實地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報資料真實性、全都性、完整性和數(shù)據(jù)牢靠性的過程。二、組織1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國全都性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)

2、指導(dǎo)全國全都性評價現(xiàn)場檢查工作，并負(fù)責(zé)組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，進(jìn)口仿制藥品的境內(nèi)商量現(xiàn)場進(jìn)行核查；對進(jìn)口仿制藥品的境外商量現(xiàn)場進(jìn)行抽查。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的商量現(xiàn)場核查。三、程序（一）國內(nèi)仿制藥品1. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報資料后30日內(nèi)組織商量現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價申請表、仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價研制情況申報表（附1）、全都性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查籌備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息

3、。2. 檢查組一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量掌握的實驗室工作經(jīng)驗。檢查組依據(jù)檢查方案開展檢查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價商量現(xiàn)場核查報告（附2）。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對商量現(xiàn)場核查報告進(jìn)行審核。4. 涉及轉(zhuǎn)變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理方法的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，依據(jù)仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價工作程序執(zhí)行。（二）進(jìn)口仿制藥品1. 涉及境外商量現(xiàn)場的，核查中心結(jié)合境外檢查工作支配，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入其次年的境外檢查計劃，組織商量現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對全部接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查掩蓋率達(dá)到100%。境外商量現(xiàn)場核查工作參照

4、境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理方法（試行）組織開展。境外商量現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交全都性評價辦公室。2. 涉及境內(nèi)商量現(xiàn)場的，核查中心一般在收到受理中心轉(zhuǎn)來的申報資料后30日內(nèi)組織商量現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價申請表、仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價研制情況申報表（附1）、全都性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查籌備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。境內(nèi)商量現(xiàn)場核查的檢查組一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量掌握的實驗室工作閱歷。檢查組依據(jù)檢查方案開展檢查，并完成商量現(xiàn)場核查報告（附2）。核查中心對境內(nèi)商量現(xiàn)場核查報告

5、審核后，轉(zhuǎn)交受理中心。3. 涉及轉(zhuǎn)變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理方法的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，依據(jù)仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價工作程序執(zhí)行。四、基本要求（一）真實性開展全都性評價工作應(yīng)當(dāng)堅持誠懇守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。（二）全都性1. 用于生物等效性商量、臨床商量、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)、以及供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備相全都。2. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的商量和驗證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。（三）數(shù)據(jù)牢靠性應(yīng)當(dāng)規(guī)范全都性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄精確真實、清晰可追溯

6、、原始全都、準(zhǔn)時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且實行必要的措施確保數(shù)據(jù)牢靠性。（四）合規(guī)性1. 全都性評價過程應(yīng)當(dāng)在藥品質(zhì)量管理體系下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。2. 全都性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)附錄的要求。五、核查要點（一）處方工藝商量與樣品試制1. 用于生物等效性商量、臨床商量、體外評價的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應(yīng)與供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相全都。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方工藝商量和驗證，并記錄商量的過程。2. 如涉及工藝及處方商量，是否具有與商量項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方商量記

7、錄是否有篩選、摸索等試驗過程的簡略內(nèi)容，工藝商量及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料全都。3. 如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量商量與評價過程是否有簡略記錄。（二）藥學(xué)商量與體外評價1. 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性商量及檢驗現(xiàn)場是否具有與商量/評價項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。2. 商量/評價期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與商量/評價時間是否對應(yīng)全都，記錄內(nèi)容是否與申報資料全都。3. 用于體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性商量的樣品批號、商量時間與樣品試制、生產(chǎn)時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。4. 所用的

8、對比品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對比品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。5. 所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實際的商量/評價時間全都。6. 質(zhì)量商量各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了全部的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量商量各項目（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等）是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。7. 藥物溶出度儀是否有進(jìn)行機(jī)械驗證及性能驗證試驗。（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合藥典

9、要求。（2）是否具備校準(zhǔn)的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計等，是否符合相關(guān)的計量要求。（3）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行機(jī)械驗證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸搖擺、籃搖擺、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗證記錄是否完整。（4）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗證。（5）必要時，可對溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場考察，已確認(rèn)其是否滿足藥物溶出度儀機(jī)械驗證指導(dǎo)原則的要求。8. 溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：（1）檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。（2）對于光照、濕度、溫度比較敏感的、以及易氧化的參比制劑，是否檢查了

10、參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。（3）是否接受多種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。（4）體外溶出試驗方法（含多個溶出介質(zhì)）的專屬性、精確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗證數(shù)據(jù)。（5）是否接受規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相像性。9. 必要時，可對體外評價（溶出度試驗）進(jìn)行現(xiàn)場考察，已確認(rèn)申請人是否能重現(xiàn)申報資料中的比對結(jié)果。10. 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性商量的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)牢靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實、牢靠、可追溯，是否實行了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、掩蓋等。(1) 計算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。(2) 計算機(jī)化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。

11、(3) 原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)全都。(4) 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性商量實驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。(5) 是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。（三）委托商量1. 如有委托其他部門或單位進(jìn)行的商量、試制、檢測等工作，

12、是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載全都。被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2. 必要時，應(yīng)當(dāng)對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其商量條件和商量情況。3. 申請人應(yīng)當(dāng)對委托商量的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對申報資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。六、判定原則（一）商量情況及條件經(jīng)實地確證，以及對商量過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料全都的，核查結(jié)論判定為“通過”。（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”。1. 發(fā)現(xiàn)真實性問題；2. 存在與申報資料不全都；3. 關(guān)鍵商量活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；4. 存在嚴(yán)峻

13、的數(shù)據(jù)牢靠性問題的；5. 不協(xié)作檢查，導(dǎo)致無法連續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。附：1.仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價研制情況申報表2.仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價商量現(xiàn)場核查報告附1仿制藥質(zhì)量和療效全都性評研制情況申報表藥品名稱接收號劑 型規(guī) 格批準(zhǔn)文號申請人聯(lián)系人聯(lián)系電話藥 學(xué) 研 究商量項目商量機(jī)構(gòu)名稱稱商量地點體系認(rèn)證起止日期商量負(fù)責(zé)人處方/工藝商量(簡略樓座、實驗室)樣品試制質(zhì)量商量體外評價穩(wěn)定性商量商量主要儀器設(shè)備型 號商量主要儀器設(shè)備型 號(樣品試制設(shè)備填下頁)對比品/標(biāo)準(zhǔn)品/參比制劑來源批號數(shù)量剩余量藥學(xué)研究原料藥/輔料/內(nèi)包材來源批號數(shù)量注冊情況樣品試制批號試制日期用途主藥投料量試制量使用量剩余量

14、主要設(shè)備試制地點主要設(shè)備試制地點(簡略樓座、實驗室)試制原始記錄共 頁 負(fù)責(zé)人（簽名）主要檢驗儀器檢驗地點主要檢驗儀器檢驗地點(簡略樓座、實驗室)檢驗原始記錄共 頁負(fù)責(zé)人（簽名）聲 明本報告表中填寫內(nèi)容和所附資料均屬實。如查有不實之處，本單位負(fù)法律責(zé)任，并擔(dān)當(dāng)由此造成的一切后果。申報單位負(fù)責(zé)人簽名： (申請人公章) 年 月 日注：其他需要說明的情況可另附頁。本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。附2仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價商量現(xiàn)場核查報告 編號藥品名稱接收號劑 型規(guī) 格批準(zhǔn)文號申 請 人藥學(xué)商量與體外評價被核查單位： 核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組長簽名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名（公章）處方工藝商量及試制被核查單位：核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組長簽名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名（公章）其他情況組長簽名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名 （公章）綜合評定結(jié)論現(xiàn)場檢查意見如下：依據(jù)綜合評定，現(xiàn)場核查結(jié)論為： 通過 不通過 有關(guān)說明：組長簽名核查員簽名仿制藥質(zhì)量和療效全都性評價商量現(xiàn)場核查報告審核意見藥品名稱接收號劑 型規(guī) 格批準(zhǔn)