細胞衛(wèi)士免疫調(diào)節(jié)劑

1、細胞衛(wèi)士：免疫調(diào)節(jié)劑方陵生/編譯克爾比貝內(nèi)特Kerby Bennett,右,NIH糖尿病預(yù)防研究工程志愿者對于I型糖尿病患者來說，他們的免疫系統(tǒng)往往會失控，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的細胞岀現(xiàn)衰竭。 有一天，如果我們能夠開發(fā)岀對這一失控過程進行干預(yù)的藥物，就能夠扭轉(zhuǎn)這種疾病發(fā)生的進程。心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動脈瘤，都是有著潛在致命危險的疾病，但大多數(shù)人可能不會覺得I型糖尿病對我們會構(gòu)成迫在眉睫的威脅。而巴黎笛卡兒大學(xué)的免疫學(xué)家讓-弗朗索瓦巴赫Jean-Francois Bach的觀點恰恰相反，他認為，I型糖尿病T1D應(yīng)被視為“緊急病癥，應(yīng)該在確診后盡快進行病情逆轉(zhuǎn)的治療。T1D發(fā)生的原因是免疫系統(tǒng)被誤導(dǎo)攻

2、擊胰腺中的3 -細胞產(chǎn)生胰島素的細胞，這種攻擊在病發(fā)前幾年就已經(jīng)開始，但當大多數(shù)病人在被確診時，幸存的3 -細胞就只剩下了三分之一，因此挽救幸存的3-細胞是治療的關(guān)鍵?？茖W(xué)家認為，如果可以阻止免疫系統(tǒng)的繼續(xù)攻擊并保存剩余的3 -細胞，那么剩余的3 -細胞足以產(chǎn)生身體所需要的大局部胰島素。在過去十年中，許多臨床試驗都在嘗試使用免疫調(diào)節(jié)藥物，其中許多借鑒了治療其他免疫性疾病的藥 物，以盡量保存3-細胞。但到目前為止，效果都不太明顯。由于這種疾病常見于兒童和青少年，在使用有 效藥物劑量的同時，還必須考慮到患者對藥物的耐受力。研究人員目前正在對藥物的劑量、用藥時機，還 有各種藥物的組合療法等方面繼續(xù)進

3、行不懈地研究。未來希望二十世紀八十年代的一些研究說明，對新近診斷患有T1D的患者采取抑制免疫系統(tǒng)的療法可減少對胰島素的依賴，為證明T1D是一種自身免疫性疾病提供了有說服力的證據(jù)?！暗珜τ谶@一點，人們當時還不 是十分清楚，"加州大學(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家杰弗里布魯斯通Jeffrey Bluestone 說道。早期的免疫調(diào)節(jié)劑，如環(huán)抱霉素和抗胸腺細胞球蛋白，是把有可能“涉及無辜的“鈍刀子，它不 僅會殺死3-細胞免疫細胞，同時也會殺死免疫系統(tǒng)的健康細胞。此外，這類藥物的毒性太大，患者無法長 時間承受這樣的治療。然而，即使免疫治療只取得有限的效果，也足以促使研究人員去尋找針對性更強的 免疫調(diào)節(jié)

4、劑，以對破壞糖尿病患者3-細胞的機制產(chǎn)生確切的療效。研究人員將重點放在對 T細胞的研究之上。研究發(fā)現(xiàn)，抗CD3T細胞中的一種受體抗體可防止甚至永 久逆轉(zhuǎn)非肥胖型糖尿病NOD小鼠的T1D?！靶∈髮嶒炛辛钊苏駣^的是，通過較短時期的用藥就產(chǎn)生了長期 的療效，布魯斯通說道。他和其他研究人員希望，抗CD3抗體有可能會削弱免疫系統(tǒng)，但不會在抗排斥藥物的作用下“關(guān)閉免疫系統(tǒng)。兩種不同的抗CD3抗體藥物，teplizumab和otelixizumab 已開始進行人體測試。歐洲和美國的研究 說明，經(jīng)過一個較短療程的治療兩個星期甚至更少時間新診斷出患有糖尿病的患者，可在長達五 年的時間里使B-細胞功能得以改善。與

5、小鼠實驗結(jié)果不同的是，這一治療方案對人體的療效只是暫時的，最終，B-細胞衰竭再次開始，糖尿病再次開展。 2022 年的兩例糖尿病患者的臨床案例遇到了更大的挫敗在經(jīng)過一年的常規(guī)胰島素治療 之后，抗CD3療法并沒使病人的情況得到改善。這樣的結(jié)果并不奇怪。事實上，布魯斯通說道，在常規(guī)治療的根底上再取得進展，“這在確診后的第 一年確實是很難的，這是因為如今胰島素治療方法能讓大多數(shù)患者可以輕易地控制住糖尿病的開展。谷氨酸脫羧酶GAD是一種通常在胰腺里發(fā)現(xiàn)的分子，是對付破壞免疫系統(tǒng)攻擊的抗原之一提供不同形式的GAD,可幫助免疫系統(tǒng)將這種分子視為朋友而非敵人。但歐洲的研究發(fā)現(xiàn)， 在T1D患者確診之后15個月

6、的治療過程中，注射GAD未能阻止B -細胞功能喪失，也未能使糖尿病得到很好的控制。美國的一個類 似試驗已經(jīng)停止，因為 GAD以乎并無明顯效果。美國國立衛(wèi)生研究院NIH資助的I型糖尿病臨床試驗網(wǎng)負責(zé)人、邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授杰伊斯基勒Jay Skyler指出，動物實驗說明，GAD分子口服、鼻飼或腹腔注射有明顯效果，但美國和歐洲臨床 試驗用的是皮下注射法。“我個人不準備放棄GAD研究，我希望看到更多的數(shù)據(jù)。免疫調(diào)節(jié)其他抗原，如胰島素和它的前體胰島素原，是其他免疫調(diào)節(jié)治療的根底，這種方法的特異性優(yōu)勢在于：抗原治療法只對激活并攻擊B-細胞的Chantal Mathieu 說道，這種精確I 型糖尿病天

7、然免疫調(diào)節(jié)劑新型免D可預(yù)防非肥胖型糖尿病小鼠的糖尿1 000 倍。如此大劑量的維生素不是改變免疫系統(tǒng)的整體功能。 因為這有可能使病人容易受到感染， T細胞產(chǎn)生影響。比利時魯汶天主教大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家錢塔爾馬蒂厄 的針對性治療是“一個非常重要的平安網(wǎng)。馬蒂厄正在研究其他不太激進的免疫調(diào)節(jié)策略，她是由歐盟資助的 疫療法研究工程的協(xié)調(diào)員，例如，馬蒂厄的研究小組曾說明，維生素 病?！皢栴}是，我們所需要的劑量極大，她說，相當于人類適宜劑量的 D可導(dǎo)致人體心臟心律失常、腎結(jié)石和鈣含量到達高危水平的后果。然而，研究人員并沒有放棄對維生素 D的研究。荷蘭萊頓大學(xué)糖尿病和免疫學(xué)專家巴特羅伊普 Bart Roep

8、領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，在有維生素 D的試管內(nèi)成熟的樹突狀細胞 一種免疫細胞，可抑制T細 胞的反響?！斑@是利用維生素 D的免疫調(diào)節(jié)作用的一種較為溫和的方式，馬蒂厄說。羅伊普研究小組希望，在2022年的某個時候能夠開始將樹突狀細胞輸注回T1D患者體內(nèi)的人體實驗。責(zé)任編輯：那么 鳴 -相關(guān)鏈接，胰腺B -細胞凋亡機制在1型糖尿病中，胰腺B -細胞有時會因一個誤導(dǎo)的自身免疫損傷而死亡，但是為什么會發(fā)生目前仍不清楚。美國印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有一種特異類型的細胞應(yīng)激在1 型糖尿病進攻之前的胰腺B -細胞內(nèi)發(fā)生，而且這種應(yīng)激反響或許在幫助激發(fā)自身免疫反響。這些發(fā)現(xiàn)，給1型糖尿病早期的B -細胞內(nèi)如何變化的神秘背后帶來了一絲光明，也給我們理解1 型糖尿病是如何進展的一個新的觀點，以及如何防止和治療這一疾病。由印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院團隊實施的這項研究，第一次在1型糖尿病大鼠模型中展示了B -細胞在疾病早期發(fā)生應(yīng)激，即大鼠患糖尿病之前。因為在所有細胞內(nèi)，有個叫內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的至關(guān)重要的分泌蛋白的隔板，比 如胰島素，在細胞釋放前就是由其產(chǎn)生和加工的。胰腺B-細胞產(chǎn)生和分泌胰島素是高度特異的，因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在其中起到了決定性的作用，使它們對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激尤其敏感。他們的研究顯示