原料藥仿制研發(fā)具體流程

1、原料藥仿制研發(fā)具體流程一：原料藥仿制研發(fā)流程1：原料藥仿制研發(fā)項目匯總項目項目內(nèi)容所需時間一產(chǎn)品信息調(diào)研1、考慮政策上的可行性2、技術(shù)上的可行性等二前期準(zhǔn)備1、原研原料藥的采購：2、物料采購：3、色譜柱及對照品采購：三工藝研究1、 原輔料的檢驗：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）工藝優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗證6、小試工藝放大研究7、中式工藝驗證 四特性鑒定API主成分和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證五質(zhì)量研究1、 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定 2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研究1、影

2、響因素試驗2、包材相容性試驗3、加速試驗4、長期試驗5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價半個月與加速及長期同步6個月6個月一周七藥理毒理研究1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)2、試驗委托資料整理時用中試產(chǎn)品八申報資料的撰寫、整理1、綜述資料3、 藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)九申報現(xiàn)場核查1、將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。一個月十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十一申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。一至兩個月2：原料藥仿制研發(fā)具體步驟 各藥企對

3、工藝研究都大同小異，我認為目前較為關(guān)鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽視的立項工作： 搞新藥開發(fā)立項前查詢是很重要的一步，在一個項目立項前對相關(guān)信息調(diào)研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果調(diào)研工作做不好，以后的研發(fā)過程中將可能很被動。所以新藥研發(fā)立項前查詢工作是不容忽視的一個環(huán)節(jié)。但這項工作中涉及的面非常廣，其中有許多問題需要注意，現(xiàn)在就請大家談?wù)剬α㈨椙安樵兊目捶ǎ?、立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到什么作用，是否有必要?2、立項前查詢中應(yīng)該注意哪些問題?本人不是搞立項的，本人認為立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到關(guān)鍵性的作用，相當(dāng)必要，立項前查詢中注意下面問題：一、了解對國內(nèi)外醫(yī)藥市場發(fā)展。二、復(fù)方制劑的

4、組方考慮。1.處方中的組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中是否存在毒性較大，不良反應(yīng)明顯的藥物。3.對作用機制相關(guān)性是否進行周密的考慮。4.對“個體化給藥”是否給予充分的重視。三、劑型的選擇依據(jù)是否全面。四、藥物作用機制的設(shè)計是否嚴(yán)格。五、是否處考察安全。六、基礎(chǔ)研究工作中是否科學(xué)，嚴(yán)肅。七、新藥類別的判斷是否準(zhǔn)確：1、首研(或全球市場最大供應(yīng)者)單位的查詢，看該公司該品種的銷售數(shù)據(jù)的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個階段，如成長期，成熟期，還是衰退期。2、適應(yīng)癥，整個適應(yīng)癥的用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥的主要用藥，那它的作用機制是否獨特?3、發(fā)病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟文化背景的

5、差異?4、劑型，針對適應(yīng)癥的那一個人群市場?劑型設(shè)計是否新穎有吸引力?5、不良反應(yīng)，針對不同適應(yīng)癥，不良反應(yīng)的要求是不一樣的。顯然，治療感冒的藥物和一個腫瘤用藥的不良反應(yīng)要求是不一樣的。6、應(yīng)用潛力，仿制藥物應(yīng)關(guān)注外國大公司的臨床研究動態(tài)，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠的。立項調(diào)研：1、首先是原料或制劑的市場方面的調(diào)研，關(guān)于這個好像國內(nèi)有一些比較好的公司做調(diào)研，可以購買資料，當(dāng)然自己要有調(diào)研能力最好。2、本公司運作的能力，關(guān)于這個要有清楚的認識。3、關(guān)于技術(shù)方面的能力，可以購買，可以自己做。4、對于具體的原料，還有很多細節(jié)的地方：價格，質(zhì)量等，制劑的方面：適應(yīng)性，療效等。 先考慮政策上的可行

6、性，再考慮技術(shù)上的可行性。1、拿到一個品種，我首先查詢其功效與臨床應(yīng)用等說明書方面的信息，以了解這個品種在作用機制與臨床功效上屬于哪類藥物，大體上判斷一下這類藥物是否值得做。當(dāng)然，這需要你對這類藥物的研發(fā)情況與市場前景有一定的把握。比如：你拿到的是一個抗哮喘的藥物，如果你對抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解的話，這類的品種是屬于擬皮質(zhì)激素類，還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑類，你應(yīng)該能判斷出來?，F(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類，哪一類比較有前途和市場等，這些你也應(yīng)該有個大體的了解。要做到這一點，需要你平常多注意積累新藥研發(fā)動態(tài)方面的信息。2、確定了其功效分類后，第二步我查詢其國內(nèi)上市情況和進口情況。進而

7、大體判斷其注冊分類。(1)若國內(nèi)無國產(chǎn)亦無進口，則我會利用 Pharmaprojects、Ensemble等數(shù)據(jù)庫查詢其研發(fā)研發(fā)動態(tài)及國外上市情況。以判斷其為注冊分類3，還是屬于注冊分類4。(分類1與2的情況很少，一般難得遇見一個這樣的品種)(2)若國內(nèi)有上市，是國產(chǎn)還是進口，上市的劑型是何種劑型?標(biāo)準(zhǔn)是何標(biāo)準(zhǔn)?標(biāo)準(zhǔn)是否已經(jīng)轉(zhuǎn)正?若是進口標(biāo)準(zhǔn)，可否查到標(biāo)準(zhǔn)原文?3、確定其注冊分類后，針對不同的分類進行詳細的查詢。如：專利情況、保護情況、原料藥來源情況(若是做原料則可不考慮)。4、最后需要注意的還有該品種的收審情況及審評進度，若該品種第一家收審的即將拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在的風(fēng)險

8、性了!在確定政策上立項可行后再考慮的是技術(shù)上的可行性及相關(guān)資料的準(zhǔn)備工作。這些工作要參考合成、制劑及分析人員的意見。比如：合成與制劑工藝是否成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整(如果你想做藥理毒理實驗的話，這部分可不考慮)等實際操作中常遇到的問題。其實新藥研發(fā)立項工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問題。若不從考慮公司的實際情況，盲目的從流跟進，將會使自己在研發(fā)工作中處于被動地位，弄不好將會承擔(dān)很大的風(fēng)險。對擬開發(fā)的產(chǎn)品進行調(diào)研，特別是查閱大量資料，分為概況調(diào)研及分項調(diào)研，并進行分析，寫出項目建議書。1、概況調(diào)研：必須調(diào)研清

9、楚以下內(nèi)容：藥物名稱、開發(fā)廠家(國家)、開發(fā)狀態(tài)(開發(fā)處于何種狀態(tài))、治療適應(yīng)癥、藥理作用及機理的簡述、單體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(分子式、分子量)、制劑的處方組成、市場預(yù)測、國外研究速度、與同類藥比較的優(yōu)缺點、國內(nèi)外同類藥的市場容量、國內(nèi)開發(fā)此藥的動態(tài)等。2、分項調(diào)研：(1)合成和制劑工藝，合成路線的專利、制劑工藝的專利：可以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。(2)藥理藥效，主要為：動物藥理、人體藥代動力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料(3)藥物安全性資料，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)藥代動力學(xué)資料，(5)質(zhì)量分析研究資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對調(diào)研結(jié)果進行分析：1、合

10、成(1)分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的;(2)分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到;并對外聯(lián)系各原料或中間體;(3)對合成設(shè)備的分析：對每步驟所需的設(shè)備進行分析，若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個廠家，并聯(lián)系;(4)對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備;(2)分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔料;(3)對制劑設(shè)備的分析：對該制劑所用的設(shè)備進行分析，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對外聯(lián)系，對特殊設(shè)備則作詳細考察后，再作決定;(4)對

11、制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用。3、質(zhì)量研究(1)對質(zhì)量研究資料進行分析：判斷該分析方法的可行性;(2)對檢測儀器進行分析：判斷是否需購買新儀器;并對外進行聯(lián)系;(3)對質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系;(4)對對照品進行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及6 號資料所需的對照品;擬開發(fā)報告：對上述內(nèi)容進行分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結(jié)論為：建議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))。 我認為目前較為關(guān)鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽視的一項工作：所謂立項調(diào)研決不應(yīng)該是一個點上的工作，而應(yīng)當(dāng)成為一條線。我們這個行業(yè)研發(fā)風(fēng)險高，不確定因素多，產(chǎn)

12、品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的“好項目”，在立項之處乃至后來相當(dāng)長的一段時間里，也沒有哪個敢拍著胸脯說，該項目100%沒問題。因此，必須把項目調(diào)研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中，要對最初的立項結(jié)論進行反復(fù)跟蹤，不斷考證。主要包括：1、全新藥物(國內(nèi)外未上市)的最新藥理研究進展;2、國外已上市藥物不良反應(yīng)報道的持續(xù)關(guān)注;3、立項以后,是否可能出現(xiàn)的新授權(quán)專利的情況;4、國內(nèi)相關(guān)項目最新研發(fā)近況;將項目調(diào)研延伸開去的必要性十分明顯，可以使企業(yè)快速適應(yīng)變化，有效規(guī)避風(fēng)險，然而這一工作在國內(nèi)普遍存在一定的困難，原因很明顯，當(dāng)初立項最后一般都是老板拍板，不拿出足夠的理由，誰也沒有膽子敢打老總的屁股。

13、原創(chuàng)性藥物，對市場的調(diào)研相對要求不高，但對技術(shù)，臨床，生產(chǎn)，原材料，法規(guī)都要充分重視，有的原料就是解決不了，有的法規(guī)很受限制，有的臨床解決不了(如中藥的心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或很難。也要注意知識產(chǎn)權(quán)的保護，及時申請專利等。me-too類包括化學(xué)藥也包括中藥，首先是技術(shù)有能力突破，能獲得知識產(chǎn)權(quán)，形成局部市場的壟斷。一般說來，市場風(fēng)險不大，風(fēng)險在于繞過原先原先產(chǎn)品有時生產(chǎn)成本可能太高，技術(shù)突破很難得到。另外要充分了解在先產(chǎn)品的成功和失敗之處。劑型豐富的考慮，國外通過劑型的專利來延長對藥品的專利保護，國內(nèi)通過劑型來尋找提升利潤點的辦法，劑型豐富都是企業(yè)必走的一條道路。別人即使有化合物專利，

14、你也可以做一些新劑型形成選擇發(fā)明或從屬發(fā)明包圍別人，來獲得自己的一份利益，當(dāng)然你自己也要注意申請劑型專利形成自己的專利保護網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡(luò)與銷售模式部分再說兩句。我們的產(chǎn)品最終是要賣出去的，而藥品銷售有特殊性，比如你的產(chǎn)品是處方藥是不能進行針對大眾的廣告宣傳的。首先要看你想做醫(yī)院還是做OTC，比如你原來的藥品走的是醫(yī)院，進的是腫瘤科，現(xiàn)在你再做一個抗腫瘤的藥品(或輔助藥品)，你本身具有一個成熟和固定的銷售專家隊伍可以幫助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能會考慮OTC，可OTC的三大法寶，1、天上的飛機(電視廣告)企業(yè)能承受嗎?2、地上的大炮(大量的宣傳資料和促銷品)企業(yè)能

15、承受嗎?3、精干的銷售人員隊伍企業(yè)能承受嗎?如果要做廣告，你的東西一定可以符合廣告法、藥品廣告審查標(biāo)準(zhǔn)和藥品廣告審查辦法嗎?如果以上都不滿足，你就只有做代理銷售。藥品的價格又是個問題，要知道銷售人員都是精英中的精英。沒有好處是沒有人做的，給企業(yè)做東西，一定是什么都要考慮。不同的新藥項目開發(fā)調(diào)研時考慮的側(cè)重點不一樣，原創(chuàng)的跟仿制的.原創(chuàng)的新藥是高風(fēng)險的，調(diào)研工作更應(yīng)貫徹新藥從立項到研發(fā)的各個過程。不同人員調(diào)研時考慮的側(cè)重點也不一樣，研制的跟技術(shù)引進的，研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)人員跟市場銷售人員，技術(shù)人員側(cè)重政策和技術(shù)的可行性，銷售人員側(cè)重市場可行性和賣點的挖掘不管是誰，首先要明確，為什么要立這個

16、題?為了解決什么問題?能整合的資源是否能保證項目的實施?是否具備了承受項目失敗的能力?項目立項需要整合各方觀點，并取得一個平衡點. 我覺得一個制藥企業(yè)立項，首先考慮的是自己公司的發(fā)展方向，比如我們是做心腦血管方面的，公司在這個領(lǐng)域內(nèi)有成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售隊伍(因為在建一個領(lǐng)域的銷售網(wǎng)絡(luò)和隊伍，是需要很多資金的)，同時考慮公司的生產(chǎn)范圍(有那些劑型的車間)和生產(chǎn)能力。在此基礎(chǔ)上，對這個領(lǐng)域市場進行調(diào)研(除了查找資料外，醫(yī)院實地調(diào)查是個很便捷的方法，利用本公司的銷售人員進行)，確定一些可研或仿的品種。其次考慮政策上的可行性，如果結(jié)論是可以做，最后考慮技術(shù)上的可行性，結(jié)合本公司的實驗室研發(fā)情況，自己

17、可以做最好，如果不行，還可以找其他小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥?因國家對其臨床前、臨床要求政策不同。其次，分析政策可行性。其實目前國內(nèi)申報的新藥基本以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必須先對號入座。譬如仿制藥一是必須是有國家正式標(biāo)準(zhǔn)二是無保護期和專利限制;而改劑型的藥必須到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有無廠家申報，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因為改劑型也屬新藥，國家有一個關(guān)門政策，即如果首家批生產(chǎn)了，而其他申報廠家未拿到臨床批件的話，那前面的工作就等于白廢了;三類新藥必須查清楚國外是否上市，有無專利尤其是化合物專利問題、能否查到該藥的藥理毒理資料等，另外也必須關(guān)注國內(nèi)首家申報

18、的進度情況以防關(guān)在門外。最后，再分析市場的需求情況。 立項的目的：明確投資方向，降低投資風(fēng)險;立項的依據(jù)：專利保護、行政保護、新藥監(jiān)測期、市場需求、投資風(fēng)險;立項的范圍：短平快，長新難;立項的調(diào)研：初步調(diào)研;詳細調(diào)研。由于藥物研發(fā)面對的是市場瞬息萬變，政策法規(guī)的變化，競爭對手的研發(fā)進度等等情況，使得我們在選擇項目時不能緩慢行事，必須快字當(dāng)先。當(dāng)然，快不等于草率，既要快又要穩(wěn)。因此，很多時候，立項前的調(diào)研應(yīng)該經(jīng)過兩個階段。第一階段：初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容：項目名稱;項目背景(流行性病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場容量);項目專利、行保、監(jiān)測期等保護情況(查清楚保護的范圍);國內(nèi)外上市、研發(fā)情況;國內(nèi)同類品種市場大體情況;本公司有無該制劑生產(chǎn)線，如果增項，有無困難(研發(fā)單位勿需考慮);項目SWOT分析;結(jié)語。初步調(diào)研的好處：多快好省。多，可同