胃食管反流病的特征與治療

1、胃食管反流病一、引言為了對胃食管反流?。℅ERD的臨床證據(jù)進行綜合評估和對診斷、治療中的爭議作出 應答，八位對GER和GERD目關疾病治療和調查很有研究的臨床胃腸病專家被召集在一 起組成專門小組。這一小組的產(chǎn)生反映了增長中的認識，即專家有責任將最新的相關準 確指南傳輸給同行。專家小組認明了下列最迫切需要教學的領域：在GER處理中非處方藥治療起什么作用？ Barrett 食管病人發(fā)生腺癌的危險性有多大？胃底折疊術對術后對進一步內科治療需求有何影響？是否影響食管腺癌發(fā)生的危 險性？ GERD病人何時需要進行轉診、內鏡檢查或手術？ GER吶鏡治療有效的證據(jù)是什么？不同質子泵抑制劑的療效是否存在重要的

2、臨床差異？ GERDf食管外肺部癥狀有什么關系？該專門小組遵從和評估了現(xiàn)有證據(jù)，取得了可被同行和公眾共享的推薦共識。二、胃食管反流病的特征GERD1高流行率的胃腸道疾病，是臨床實踐中遇到的最常見疾病之一。GER啲診斷是根據(jù)胃和十二指腸內容物反流入食管引起多種癥狀和體征的聯(lián)合臨床表現(xiàn)。燒心是 GERD勺最主要癥狀，其他表現(xiàn)包括反酸和吞咽困難。 一些GERD病人可無癥狀，而另一些 可有非典型的癥狀，包括心絞痛樣疼痛或呼吸道癥狀。雖然暫時或偶爾燒心很常見，但 GERD病人有頻發(fā)、反復和長期的反流癥狀，通常發(fā)生在夜間。（ 一） 病理生理學有短暫燒心（如餐后）的個體與GERD病人間的病理生理學基礎差異尚

3、不清楚。 反流的 發(fā)生可由于下食管括約?。↙ES）短暫松弛、LES壓力降低而致自發(fā)性反流或腹壓的增加。 健康個體平均LES壓力稍高于GER病人，但僅根據(jù)LES壓力不足以預測GERD反流物清 除（食管蠕動）和酸抵抗（唾液pH食管上皮、碳酸氫鹽分泌）是重要因素，胃液特性和產(chǎn) 生的胃液量也被認為在 GER的發(fā)病機制中起作用。與反流有關的外源性因素包括飲食、 吸煙和某些藥物。GERD勺并發(fā)癥有多種，包括糜爛性食管炎、食管狹窄、食管潰瘍、Barrett 食管（ 食管腸化生 ） 、肺吸入和食管腺癌。（ 二） 疾病的負擔GER可發(fā)生于所有年齡的人，雖然中老年人最常就醫(yī)。一些并發(fā)癥的發(fā)生率因性別、 種族不同而

4、有差異。例如與女人相比，男人食管炎的發(fā)病率高 1 倍， Barrett 食管高 10 倍以上。與非白種人相比，白種人 Barrett 食管和食管癌的發(fā)病率高數(shù)倍。GERD勺流行病學評估用燒心作為測量標志。1976年在美國健康成人進行的橫斷性調 查顯示， 7% 的個體每天有燒心， 14%每周有燒心， 15%每月有燒心。孕婦的燒心率最高。 GER癥狀人群研究的系統(tǒng)性綜述顯示，燒心和/或反流的發(fā)生率為10%-48%近來的調查 表明，在美國大約六千一百萬以上的人每月至少有一次燒心。進一步證據(jù)表明，大約一 千八百萬人每周至少服用 2次治療消化不良的藥物。 2000年調查 1000例每周至少有 1 次燒心

5、癥狀的成人表明， 65%白天和夜間均有燒心。（ 三） 生活質量GERD寸健康相關生活質量（HR-QOL有顯著的負面影響。GER病人常訴說有睡眠、工 作和社會活動的干擾。在一項至少有 3個月癥狀的研究中，通過測量胃腸癥狀、一般康 樂、總體健康、活力和抑郁等指標，顯示了低基線水平的HR-QOL在近來一項533例有 6個月GERDS狀的研究中，GERD病人的精神康樂比糖尿病或高血壓病人更差。在上述兩 項研究中，成功治療后HR-QO得到很大改善。（ 四 ） 診斷完整而準確的病史是GER診斷的基礎。雖然在大多數(shù)病人中，癥狀（燒心、反酸）可 為診斷提供基礎，但在一些病人中GERDS狀必須與胃部疾病、食管感

6、染性或運動性疾病、 膽道疾病所致的癥狀鑒別。有相應病史和臨床表現(xiàn)者需及早考慮冠狀動脈疾病。一般如 果病史很典型,經(jīng)驗性治療后癥狀減輕就足以作出 GER診斷。食管鋇劑造影可顯示反流 （ 表 1）。需注意的是， 吞鋇后無反流證據(jù)并不能排除 GERD, 有反流存在也不能確立診斷。食管 24小時動態(tài)pH檢測能紀錄到pH值W4,將此pH值與 癥狀聯(lián)系 , 就能夠確定癥狀的原因。 另一確立癥狀與反流關系的方法是 Bernstein 試驗。 將生理鹽水滴入食管中段，然后改成 0.1N 的鹽酸。如果酸暴露后 4-5 分鐘出現(xiàn)不適，而 改成生理鹽水后癥狀迅速減輕，則提示反流是胸痛的病因。雖然食管鋇劑造影可顯示食

7、管狹窄或深的潰瘍，但這一檢查方法對糜爛不敏感。內 鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)GERDT見的表淺潰瘍和糜爛。內鏡觀察到的其他表現(xiàn)如充血、水腫、脆 性主觀性太大，不能用于 GER的診斷。大約半數(shù)GERI病人的食管肉眼觀察正常。LES 壓力測定作為診斷GERD勺試驗是不敏感的，不到25%的GER病人有低靜息壓(< 10 mmHg)食管壓力測定僅被用于放置動態(tài) pH測定探頭和指導手術。(五)GERD勺治療治療目的是解除、預防癥狀和并發(fā)癥。治療包括內科、外科和內鏡治療，具體措施 有調整生活方式、提高胃pH增加食管清除、減少胃內容物、增加胃排空和在一些病人 中增加LES張力。根據(jù)專家的意見，調整生活方式較少有效

8、，可能因為到專家處就診時， 病情已較重，病人已有了治療體驗。病人的準備狀況是治療成功的一個重要因素，尋求 GER癥狀治療的個體有作更積極診治的準備。全科醫(yī)生在幫助病人用最恰當?shù)姆椒ㄌ幚?GER或 GERD目關癥狀方面起關鍵作用。表1. GERD診斷的評估證明反流：食管鋇餐檢查 24小時動態(tài)pH試驗 確定GERD1癥狀的病因： Bernste in 試驗與癥狀相聯(lián)系的24小時pH試驗 食管損傷：食管鋇餐檢查內鏡檢查三、用非處方藥治療輕-中度癥狀GERD病人的效果證據(jù)常用于GER治療的非處方藥包括抗酸劑、海藻酸鹽/抗酸劑聯(lián)合制劑、H2-受體拮抗 劑(H2-RAS)、H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑。為了

9、評估這些治療方案的療效，對隨機、安慰劑作對照的臨床試驗進行了復審，核查了臨床觀察的終結點（如GERD GERD目關征像）只報道生理性或中間性終結點如胃 pH、胃酸分泌的研究被排除。（ 一 ） 抗酸劑對抗酸劑療效進行評估的臨床試驗很少。有 3 項隨機、雙盲、安慰劑作對照的臨床 試驗評估了抗酸劑。其中的一項提示抗酸劑有效；而另兩項與安慰劑目比，抗酸劑在燒 心嚴重度和頻度方面未能改善總積分和反流。這些研究樣本較小，且其結果不是意圖治 療分析 （ITT） 。近來進行的一項隨機、安慰劑作對照的 1640例病人的臨床試驗克服了上 述研究的不足，這項研究比較了 H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑治療與單一法莫替丁或

10、抗酸劑治 療。在這一研究中，接受抗酸劑治療組總的癥狀改善情況顯著優(yōu)于安慰劑組。（ 二） 海藻酸鹽 / 抗酸劑聯(lián)合制劑海藻酸鹽與低劑量抗酸劑聯(lián)合治療的研究結果表明， 其與安慰劑目比可顯著改善輕 - 中度GER的癥狀。臨床研究表明，海藻酸鹽加抗酸劑的積極治療在減輕GER癥狀如燒心、疼痛和預防燒心和愈合食管炎方面優(yōu)于安慰劑。更多研究對海藻酸鹽抗酸劑聯(lián)合 治療與單一抗酸劑或安慰劑治療進行比較，無研究顯示海藻酸鹽 /抗酸劑聯(lián)合優(yōu)于抗酸 劑。（三）H2-受體拮抗劑非處方藥（0TC）H2-RAs臨床試驗調查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的 療效。至少10項設計良好的臨床試驗結果表明，H2-RAS對

11、改善輕-中度GER癥狀的療效 顯著優(yōu)于安慰劑。H2-RA每日1次或2次口服，療程4周證明是有效的。此外，H2-RA于 餐前30-60min 口服預防餐后癥狀優(yōu)于安慰劑。H2-RA可使50%-70%勺病人癥狀顯著改善。 一般，等效量H2-RAS之間的療效差異很小。H2-RAS臨床試驗的質量高于抗酸劑或海藻酸鹽/抗酸劑試驗。研究包括了大樣本病 例，采用了設計良好的臨床終結點。與其他 OTC藥物試驗一樣，安慰劑效應很明顯，但 由于統(tǒng)計學勢力的增加和研究質量的提高，H2-RAS試驗的結果提供了有力證據(jù)。這些結 果提示，與安慰劑相比，H2-RAS可有效治療定時的燒心和餐后燒心。盡管OTC H2-RAS與

12、安慰劑相比在統(tǒng)計學上有顯著差異，但這些研究有一些限制。 觀察到的癥狀改善率僅是中等度（60%-70%）;在多數(shù)研究中，不清楚是否存在糜爛性食管 炎。因為糜爛性食管炎與癥狀復發(fā)相關需重要考慮。H2-RA用于正常劑量H2-RA或質子泵 抑制劑（PPI）治療病人“酸突破癥狀”也缺乏特別研究。最后，所有這些抗酸劑和H2-RA的研究均為短療程試驗（4周）,這些藥物已被批準短期應用，但 GERD是一種慢性病。FACT研究（見下）以其大樣本、療效高而與上述研究形成差別。 例如在H2-RA組，72% 的病人有很好/良好的療效。（四）H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑與單一 H2-RA或抗酸劑治療這一近來的臨床對照研究

13、評估了 1640例病人，隨機接受法莫替丁 10mg航酸劑聯(lián)合 的片劑（famotidi ne/an tacid comb in ati on tablet，F(xiàn)ACT的 病人 410 例，單一法莫替丁治療411例，單一抗酸劑治療411例，安慰劑治療115例。醫(yī)生指示病人有餐后燒心癥 狀時，服用分配的藥物，并在1小時內每隔5分鐘紀錄一次燒心癥狀改善的情況，然后 每隔1小時紀錄1次至8小時。有效的結果是根據(jù)6281次燒心發(fā)作，90%勺燒心發(fā)生于 清醒時（7:00-23:00）。FACT組癥狀改善顯著快于法莫替丁組（P=0.001; OR=1.42; 95%CI=1.17-1.73）或安慰劑組（P&l

14、t;0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94）,但與抗酸劑組相比差異無顯著性。FACT治療與其他治療相比有顯著的更長時間的癥狀改善（與H2-RA相比,P<0.05;與抗酸劑或安慰劑相比，P<0.01）。這些對比中的比數(shù)比表明，F(xiàn)ACTS維持足夠 癥狀改善時間分別是服用 H2-RA（95%CI=1.26-1.92）、抗酸劑（95%CI=1.31-1.95）或安慰 劑（95% CI=1.77-2.62）的2.15倍以上?？傮w上，多數(shù)接受FACT治療的病人有很好或良好的癥狀改善。FACT中的抗酸劑具有抗酸劑快速緩解癥狀、H2-RA長久維持的聯(lián)合作用。 FACT另一益

15、處是與其它3組相比，在服藥后的8小時內顯著減少了補救服藥（抗酸劑）， 顯著延長了需要補救服藥的時間。表2.非處方藥治療GER啲療效預防和快速改善癥狀降低癥狀頻度和程度在治療中的作用-初始治療（指征被批準，循證）-服用PPI者有“酸突破癥狀”（無證據(jù)）局限性-僅上述60%-70%勺病人有效-在糜爛性食管炎中的作用不清楚-被批準短期應用和試驗（2-4周）FACT研究中各組的治療結果可以與上述一些研究作比較。例如FACT式驗中抗酸劑組 總的癥狀改善率顯著高于安慰劑組（抗酸劑組很好/良好癥狀改善率72%安慰劑組為64% PW0.004）。抗酸劑在快緩解癥狀、維持癥狀緩解時間和總的評估方面顯著優(yōu)于安慰劑

16、。 FACT式驗中H2-RA組的療效與抗酸劑組相似（H2-RA組很好/良好癥狀改善率75%安慰劑 組為 65% P< 0.004）?！綩TC藥物治療與GERD:結論與推薦】隨機臨床研究表明，60%-70%勺病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的 OTC藥物治療有效在評估用于治療GER的OTC藥物療效時，選擇恰當?shù)慕K結點是臨床研究質量的要素 例如，早年研究發(fā)現(xiàn)，“食管炎愈合”的總積分服用抗酸劑者與服用安慰劑者相似。而 近年以臨床癥狀改善作為終結點的研究顯現(xiàn)了單一抗酸劑或與H2-RA聯(lián)合治療的優(yōu)勢早年抗酸劑治療研究的顯著特征是樣本小，從而有可能因統(tǒng)計學效應不足而未能夠顯示 出療效上的差異。這些試驗中

17、顯著的安慰劑效應進一步支持上述觀點?？色@得最佳證據(jù)表明，OTC藥物治療GERDS狀起有意義的作用（表2）。對病程不超 過4周的燒心病人，OTC藥物治療可獲得快速、有效和安全的癥狀緩解。根據(jù)FACT研究, 在癥狀改善方面抗酸劑或 H2-RA與安慰劑相比，有7%色對獲益增加（ABI），而抗酸劑與 H2-RA的聯(lián)合則有9%ABI有足夠樣本大小的登記的試驗表明，抗酸劑、低劑量H2-RA和海藻酸鹽/抗酸劑治療的癥狀改善率顯著高于安慰劑。但這些藥物治療的絕對獲益相對較小?？顾釀┍菻2-RA獲得更快的癥狀改善，但 H2-RA獲得更持久的療效。這兩種藥物聯(lián)合與單一藥物相比可 增加療效。0TCH2-RA藥物對P

18、PI治療中“酸突破癥狀”的療效尚未在臨床研究中得到證實。一項 12 例服用奧美拉唑 (20mg bid,7 天)的正常志愿者研究顯示， OTCH2-RA 對“夜間酸突 破”的療效優(yōu)于睡前服用奧美拉唑或安慰劑。確定每一病人癥狀嚴重程度和意義是內科醫(yī)師的作用。OTC藥物可用于進餐激發(fā)、不常發(fā)生的燒心。 如有頻發(fā)的燒心或存在報警癥狀， 則應從全科醫(yī)師處轉診至胃腸科醫(yī)師。四、Barrett 食管病人中發(fā)生腺癌的危險性慢性胃食管反流的一個常見和潛在的嚴重后果是食管原有鱗狀上皮被化生的柱狀上皮增殖所替代，這一狀況被稱為 Barrett 食管。這種化生上皮可能進展至腺癌，過去 30 年中，這種腫瘤的發(fā)病率在

19、發(fā)達國家特別在男性中有非常顯著增加。早期研究顯示， Barrett 食管與腺癌中度相關。近來一篇廣為發(fā)行的研究報道顯示， 每周有1次以上燒心、反流或兩種癥狀的 GER病人，其發(fā)生食管腺癌的危險性增加 7.7 倍。這一研究同時顯示，癥狀嚴重程度和頻度增加、病程超過 20 年病人發(fā)生食管腺癌的 危險性增加至43.5倍。這些資料加重了 GER發(fā)生癌危險性的憂慮。Barrett食管發(fā)生癌 被認為是始于胃食管反流。酸損傷鱗狀上皮而導致鱗狀上皮再生性愈合或被化生上皮所 取代。酸反流除這些結果外，其它作用尚不清楚。然而關于反流在癌發(fā)生中的已知作用 提示，為了預防嚴重的臨床后果，胃食管反流應該被視為潛在的病因

20、和盡可能早的積極 治療。Barrett 食管發(fā)生癌的危險性隨食管柱狀上皮的范圍而異。 短段 Barrett 食管的定義 是食管柱狀上皮長度小于3cm傳統(tǒng)Barrett食管的定義是長度等于3cm從Barrett食 管進展為癌的危險性在 235例有化生的病人中進行了前瞻性評估。這一研究結果提示， 癌的發(fā)生率隨化生范圍的增加而上升，但各組間癌發(fā)生率差異未達統(tǒng)計學顯著性。在缺 乏更明確研究的情況下，短段或長段 Barrett 食管應作同樣處理。Barrett 食管相關的癌發(fā)生危險性由于文章發(fā)表的偏倚而估計過高流行病學資料表明， Barrett 食管病人中真正的癌發(fā)生率遠沒有過去認為的這么高， 接近 0

21、.4%, 而不是過去報道的 1%-2%。如果這一數(shù)據(jù)正確，將影響 Barrett 食管的臨床 處理。計算機模型顯示，癌發(fā)生危險性大于 1%需要每年一次內鏡檢查監(jiān)測； 0.5%的危險 性需要每 4-5 年一次內鏡監(jiān)測；而低于 0.2%的危險性則無必要進行內鏡監(jiān)測。過高的癌危險性評估也可能被 Barrett 食管的患病率所反映，患病率大約是發(fā)病率 的 10 倍。因此多數(shù)有 Barrett 化生發(fā)生癌的病人第一次就發(fā)現(xiàn)有這兩種病變，從而可產(chǎn) 生感覺上的強力相關的潛在偏倚?；谀臧┌l(fā)生危險性0.5%和篩查可減少50%&險性的假設，Barrett食管病人中檢測 和理論上預防癌需要治療的數(shù)量（NN

22、T）為400。為了取得臨床效果，在Barrett食管病人 中的這種治療應該是方便、低費用和低危險性的。不典型增生是組織學診斷，可分成低度和高度。對低度不典型增生很少有前瞻性研 究資料，對組織病理學解釋，存在顯著主觀性。有高度不典型增生的 Barrett 食管病人 發(fā)生癌的危險性顯著增加。一項 76例高度不典型增生的病人 5年累計癌發(fā)生率為 59%； 另一 75 例病人研究 7.3 年的癌發(fā)生率為 16%，這一研究對高度不典型增生的診斷缺乏外 部驗證；Mayo臨床中心的研究發(fā)現(xiàn)介于中間的 5年累計癌發(fā)生率32%這些研究中癌發(fā) 生率有顯著的差異。歷史上，食管不典型增生的治療與 GERD目同。如同本

23、文前面部分所示，癥狀控制- 項差預測反流控制的指標，被作為臨床研究最常用的終結點。結果，這些研究對照不足， 以致難以評估酸控制對 Barrett 食管進展的影響。然而，近來的一項研究顯示，食管中 的胃酸正常化可減輕 Barrett 食管的細胞增殖。令人感興趣的是這一研究顯示，盡管癥 狀得到改善，但PPI并不保證可達到降低增殖的pH正?；?。酸控制需要達到什么程度和 維持多長時間的問題仍有待于大樣本臨床研究結果。Barrett 食管發(fā)生癌的估計危險性仍有爭議，雖已清楚，危險性比以往認為的要低， 在 Barrett 食管病人中死于食管癌的并不常見。此外，尚無治療被顯示可預防癌。部分 病人和內科醫(yī)師的

24、期望可能導致多數(shù)病人的不必要內鏡檢查。全科醫(yī)師和?？漆t(yī)師需要 意識到這些病人有相對低的腺癌危險性。應該努力告知非專業(yè)和專業(yè)人員，GERD并不必然導致癌。Barrett 食管病人的處理指南已重新修改， 反映了這些病人中較低的估計危險性。 需 要注意的是， 尚無經(jīng)過驗證的可延長病人生存或提高生活質量的 Barrett 食管處理策略。五、手術胃底折疊術對內科治療需求和食管腺癌危險性的影響抗反流手術通過將胃底纏繞食管而恢復括約肌功能，這種手術被稱為胃底折疊術。 熟練的醫(yī)師執(zhí)行這一手術，將恢復下食管括約肌，減少反流，愈合消化性食管炎，并有 可能使消化性狹窄逆轉。手術對降低與 Barrett 食管相關癌的

25、作用仍有爭議。胃底折疊 術可預防癌的機制被認為是通過阻止酸反流入遠端食管，這也是內科治療的目的。在 Barrett 食管發(fā)生過程中，酸和膽鹽可能起協(xié)同作用，潛在誘導癌變(表 3) 。雖然長期酸暴露增加 Barrett 食管上皮分化，但間斷酸和膽鹽暴露增加增殖而不改變分化。遠端食 管酸正?；档驮鲋?，增加分化。與提示胃底折疊術起保護作用相反，一些研究提示，手術可能未能預防腺癌。例如 手術后食管上皮增殖并未改變；抗反流手術后，作為增殖機制的細胞凋亡抑制也未改變； 雖然膽鹽和酸可能促進增殖，但膽鹽對增殖的影響可被酸阻斷。確實，在一項胃切除后 病人的研究中，無酸的膽鹽反流并不增加短段或長段 Barre

26、tt 食管。遺憾的是，胃底折疊術預防 Barrett食管癌變的作用還未得到研究。Mayo臨床中心 對 113例接受抗反流手術的病人進行的一項研究，平均隨訪時間為 6.5 年，食管癌的發(fā) 生率與未接受手術人群相同。這一研究對象的選擇為非隨機性，也沒有對照組。值得注 意的是，手術有很高的病殘率 (36%)和死亡率 (0.9%) 。手術減少Barrett食管病人癌癥發(fā)生危險性的贊成和反對證據(jù)為什么手術可以預防癌癥為什么手術不能預防癌癥酸和膽鹽在Barrett食管的發(fā)展中起協(xié) 同作用，能誘導癌發(fā)生；抗反流手術后凋亡的抑制無變化；間斷的酸促進增殖頻率不伴有分化的改 變；手術后Barrett's上

27、皮的增殖無變化；膽鹽誘導Barrett食管細胞增殖；膽鹽和酸互相阻斷對Barrett's 上皮和降 低增殖的影響；遠端食管酸度正常化減少細胞增殖，促 進分化。胃切除術（和膽汁反流）病人的研究未顯示 食管癌發(fā)生危險性增加。在一項前瞻性研究中，59例BE病人被隨機分配內科治療（PPI）或外科治療，隨訪1-11 月。內科治療組中有5例發(fā)展為異型增生，每組各有1例發(fā)展為原位癌。該研究病例較 少，兩組間沒有統(tǒng)計學差異。在瑞典，對32年來接受抗反流手術的全部病人（n=66,965）進行了一項大規(guī)?；仡櫺?隊列研究。沒有接受手術病人（治療方案不詳）食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的 6倍，并 隨時間而增加

28、；而接受手術病人食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的14倍。接受手術病人傾向有較高的癌癥發(fā)生率。但這一研究可能存在手術組病人病情較重的偏倚。盡管有缺點， 該結果顯示手術后腺癌發(fā)生的危險并未降低。手術是否能夠消除內科治療的需求也有爭論。內科治療需求減少必須與手術后顯著 的病殘率和死亡率危險進行平衡。非對照的手術資料顯示，病人緩解率可咼達92%-97%較大樣本的手術和PPI治療對照試驗結果顯示兩者緩解率相同。在一項為期5年的隨訪研究中，310例糜爛性食管炎病人隨機分為奧美拉唑治療或胃底折疊術治療，如果內科治療組不調整藥物劑量，則手術組的有效率顯著較高，如果允許內科治療組調整PPI劑量，則兩組治療效果無顯著

29、差異。一項80例接受胃底折疊術的社區(qū)病人短期研究顯示，32%勺病人又恢復服用OTC藥物和處方藥物治療。在一項為期5年的隨訪研究中，62%!機手術治療病人用內科治療控 制癥狀。在另一項為期 5 年的研究中， 500 例由外科專家手術的病人， 11%需經(jīng)常內科治療， 3.9%因吞咽困難而再次手術。 另一項研究對 198例接受胃低折疊術病人進行為期 32 個月 的評價，手術后病人有中等度癥狀，包括胃脹氣 (12%)、腹瀉 (9%)、惡心 (5%)和吞咽困難 (6%)。一項類似的研究報道，對 127例接受胃底折疊術的病人進行長期內鏡隨訪 (中位值 77 個月) ，結果顯示有更高的副反應率 (31%病人

30、長期吞咽困難 ) ，13%的病人術后需要 PPI 或 H2RA臺療。這些研究結果顯示了抗反流手術副作用和手后需要繼續(xù)內科治療的情況。胃脹氣、 吞咽困難和腸脹氣約在三分之一接受手術的病人中發(fā)生，這對術后的生活質量產(chǎn)生有意 義的影響。另一項對VA數(shù)據(jù)庫進行大規(guī)模調查的研究評估了 1147例接受Nissen胃底折疊術的 糜爛性食管炎病人結局， 包括 605例(53%)糜爛性食管炎、 542例(47%)食管潰瘍或消化性 狹窄。該隊列與 34,578 例未曾接受胃底折疊術的糜爛性食管炎病人進行比較。手術組病 人吞咽困難和術后綜合征發(fā)生率較高，門診和檢查次數(shù)更多。而且，也未顯著減少食管 腺癌發(fā)生或預防過去

31、無狹窄病人發(fā)生食管狹窄。胃底疊術對癌癥發(fā)生危險的影響和內科臺療：結論和推薦】最佳資料顯示， 大約 40%接受胃底折疊術病人在長期隨訪后， 燒心癥狀消失，也無需 內科臺療?；謴蛢瓤婆_療病人的比例在研究延續(xù)到5年時為 1 1 %-32%， 1 0年時60%。對癌發(fā)生資料進行的復審不支持采用手術臺療預防食管腺癌。最近流行病學資料提 示，手術臺療病人的癌癥發(fā)生率與未手術病人相同。在無并發(fā)癥的GER中，胃底折疊術的死亡率和病殘率顯著高于發(fā)生腺癌的危險性?；谖ｋU性 / 益處平衡，不推薦用手術治療來免除內科治療或減少腺癌發(fā)生。外科手術可作為某些特定 GER病人的替代治療方案，但需要協(xié)同努力對內科醫(yī)生作 有

32、關腹腔鏡下胃底折疊術的潛在好處和危險的教學。應告知病人不能期望他們將來不再 需要內科治療或無GERD?狀。預期發(fā)生癌癥的危險可促使 GERD病人尋求外科手術，但 “預防癌癥”并非是手術治療可接受的一項指征。六、轉診進行內鏡檢查、會診和抗反流手術幾個共識小組已提出了 GER推薦內鏡檢查的指征（表4）。多數(shù)指南建議，長期反流 或藥物治療失敗時應用內鏡檢查評估食管粘膜。內鏡檢查在基層診療中心的作用有三方 面：1）評價癥狀存在和嚴重程度；2）確定與GER嚴重程度相適應的治療；3）確立預后。有幾項研究評估了內鏡檢查在發(fā)現(xiàn)和評價疾病中的應用。雖然這些資料存在矛盾， 但總的結論是癥狀不能預測糜爛性食管炎，半

33、數(shù)有GERD?狀的病人上消化道內鏡檢查（EGD）結果陰性。在一組從 46名內鏡醫(yī)師獲得的資料中， 糜爛性食管炎分級與燒心嚴重程度顯著相關， 但存在明顯重疊。 另一項有效研究發(fā)現(xiàn)， 燒心嚴重程度與糜爛性食管炎不相關， 因為 68% 的病人是非糜爛性反流病。當確定與GER嚴重程度相適合的治療作為目標時，內鏡檢查作用有限。一項轉診至 ?？漆t(yī)生的598例GER病人中進行的前瞻性研究顯示，EGC發(fā)現(xiàn)BE或糜爛性食管炎病人 中74%曾加藥物治療，而EGD發(fā)現(xiàn)正常的病人中僅35%曾加藥物治療。另一項742例GERD 病人的前瞻性研究顯示，在 EGE后，大多數(shù)病人不考慮內鏡下發(fā)現(xiàn)而轉為 PPI治療。應用內鏡檢

34、查結果來確定GERD目應治療存在若干不足。雖然治愈嚴重度高的食管炎 更困難，但 PPIs 治愈率為 80%-90%。在社區(qū)中，嚴重的食管炎很少見，提示在大多數(shù)病 例中內鏡評價不能提供有用的信息。治療的主要目的是緩解癥狀。由于在內鏡檢查前推薦PPI試驗治療以及非糜爛性和糜爛性反流病變的治療相同，所以內鏡檢查對治療的幫 助不大。內鏡檢查對復發(fā)預后的評價問題在兩項獨立研究中（共455例）進行了研究，PPI中斷后的復發(fā)與內鏡下嚴重程度分級顯著相關。然而，這些資料應根據(jù)非糜爛性病變病人有 相同復發(fā)率這一實際情況考慮，兩組病人都是根據(jù)癥狀進行的治療。那些BE和腺癌高危人群（ 50歲白人，有長期GER癥狀）

35、應接受內鏡監(jiān)測。一項病 例-對照研究對79例BE與非BEGER病人和因其它原因內鏡檢查的病人作了比較。結果 顯示，有BE的病人發(fā)生反流癥狀年齡早于對照組，而且癥狀更嚴重，持續(xù)時間更長。一 項以社區(qū)為基礎的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生 BE的幾率與癥狀的持續(xù)時間顯著相關。然而，該研究 結果有限，因為確診假設的BE是依靠內鏡所見而不是組織學所見。一項在瑞典全國范圍 內進行的病例-對照研究顯示，反流癥狀反復發(fā)作的病人比無癥狀病人易于發(fā)展為腺癌， 且隨著癥狀的持續(xù)，病變升級的危險更大。這些研究提供的證據(jù)有力證明在長期、嚴重 的癥狀和BE及腺癌的發(fā)生之間的關系。然而，需要重點強調的是，大多數(shù)BE病人不會發(fā)展為癌癥。一

36、項最近的研究顯示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%勺病人曾診 斷為BE=表4. GERD病人內鏡檢查指南美國胃腸內鏡學會（ASGE）美國胃腸病學院（ACG）加拿大共識會議臨床提示議嚴重反流或其它 疾病進一步診斷試驗，如果存 在一般推存吞咽困難經(jīng)驗性治療失敗吞咽困難吞咽痛并發(fā)癥疾病的癥狀吞咽痛治療時癥狀持續(xù)/進展吞咽困難出血食管外癥狀出血體重減輕食管X線見腫塊/狹窄/潰瘍體重減輕非心源性胸痛免疫抑制病人有食管癥狀窒息 4-8周治療失敗消化道出血或缺鐵性貧血胸痛一旦終生需要長期治 療手術前評價有長期癥狀的選擇性病 人需要持續(xù)治療篩查Barrett食管GERD病人何時應轉至胃腸病醫(yī)師處診治的

37、指導研究尚未見報道。推薦是基于?？漆t(yī) 生對病人、開業(yè)醫(yī)生和健康實施系統(tǒng)作用的評估。建議行抗反流手術的指南不一。ACG美國胃腸病學院）指南將抗反流手術（有經(jīng)驗的 外科醫(yī)師施行）作為對有良好記錄GERD勺替代選擇。Genval會議指南建議抗反流手術是 病人自己的選擇，前提是手術前取得患者知情同意。美國胃腸內鏡外科醫(yī)師協(xié)會（SAGES）的指南建議內科治療失敗是選擇手術的主要理由。但治療失敗可能是由于不正確的診斷。 其它因素包括需要持續(xù)內科治療、增加藥物劑量、病人的年齡和治療依從性。腹腔鏡下抗反流手術的其它指征包括中斷治療后癥狀復發(fā)、大量反流、并發(fā)癥（狹窄、BE）和呼吸道并發(fā)癥。對積極抗酸分泌治療后

38、GER癥狀仍然持續(xù)的病人，在外科治療之 前應重新考慮診斷和治療。治療抵抗的 GER很少見。沒有證據(jù)能明確證明手術優(yōu)于 PPI治療。在一項為期5年的比較奧美拉唑治療和胃 底折疊術療效的對比研究中，只有當 PPI劑量增加被認為是治療失敗時，外科手術才明 顯優(yōu)于藥物治療。該研究缺乏以癥狀消退為基礎時PPI和外科手術之間的差異。一項最近的研究評估原先接受內科或外科治療病人的滿意度，盡管病人報告對原先的治療滿意,但大多數(shù)接受外科手術的病人仍持續(xù)用抗反流藥物。表5將GERD病人轉至胃腸病醫(yī)師診治的推薦內鏡檢查特殊試驗-24hr pH-壓力測量-阻抗 PPI治療失敗長期治療策略一項對腹腔鏡下胃底折疊術的回顧

39、發(fā)現(xiàn)了若干反映缺乏臨床知識和并發(fā)癥危險的干 擾趨勢。外科手術結局的報道是選擇性的，主要來源于?？浦行暮蜕鐓^(qū)醫(yī)療的對比。該 研究發(fā)現(xiàn)部分病人術后有并發(fā)癥，尤其是吞咽困難。胃底折疊術的長時間包裹牢固性是 一個問題。目前，大約 5%-10%接受手術的病人有并發(fā)癥。轉診內鏡檢查、會診和手術：結論和推薦】由于缺乏資料和結果矛盾，關于病人是否需要和何時轉診內鏡檢查仍是一個未解決 的問題。專科醫(yī)生的責任是在內鏡檢查前起更積極的作用以及幫助作出手術和長期處理 問題的決定。內鏡和 / 或手術的益處是否大于風險是一個值得更多注意的問題。 對內科治療有應答 且不擔憂其它疾病的燒心病人，無證據(jù)支持采用常規(guī)內鏡檢查。當

40、試圖從內鏡檢查尋求 信息時，只有針對確定的高危人群 （ 這些病人將從內鏡監(jiān)測中受益 ）設計的試驗才能解決 這些問題。七、內鏡下治療對GERD內科治療需求的影響經(jīng)FDA批準的GERD內鏡下治療有兩種方法：射頻能量傳輸（Stretta）和內鏡下縫合 Stretta和內鏡下縫合FDA是批準其安全性，而不是批準其有效性。Stretta 方法是傳輸射頻能量造成一損害灶， 后者愈合形成狹窄。 該方法也被設想用 來干預短暫下食管括約肌松弛 （tLESRs） 的神經(jīng)機制。Stretta 療效的證據(jù)來源于一個多中心、前瞻性非對照試驗（為期 12 個月，包含 118例長期燒心和 / 或反流病人 ） 。病人癥狀的平

41、均持續(xù)時間為 9.5 年， 88%的病人正在服用 PPIs，在12個月時，118例中的94例完成隨訪。與無藥物治療時的基線相比，Stretta與燒心顯著改善相關。 然而， Stretta 后的癥狀和藥物治療的基線癥狀相同。 與基線相比，GER癥狀在Stretta治療后顯著消失，不依賴于藥物治療。研究結束時食管pH值<4的時間顯著減少 （ P<0.05） 。精神和體格檢查發(fā)現(xiàn)，與沒有藥物治療的基線相比，藥物治療 基線和內鏡治療的生活質量（QOL）在6個月后的改善相同。雖然這些資料提示Stretta使 GER病人改善，但這一研究存在若干不足：該試驗無對照，術后PPI應用減少，而內鏡治療

42、后H2RA和OTC藥物治療則相同；此外，這些結果不能推廣到食管炎病人，因為70%的對象是內鏡陰性病人；最后， Stretta 治療的益處可能需 6 個月才能獲得。另一項試驗性生理學研究檢測了 15例采用 Stretta 治療病人的療效。 6 個月后，與 基線相比，tLESRs、pH<4的時間和GER啲癥狀顯著減少。內鏡下縫合術是在遠端食管粘膜內制造一個折疊。在一項多中心試驗中，對 64 例病 人隨機應用兩種縫合方式，6個月后進行食管壓力測量、內鏡檢查、24小時pH監(jiān)測和評 定癥狀嚴重性。與無藥物治療的基線相比，燒心的嚴重程度和頻率以及反流顯著改善 （P<0.05），但是與有藥物治療

43、的基線相同。與基線相比，pH<4反流次數(shù)的下降在3個月時不明顯，6個月時達到統(tǒng)計學水平。在治療后6個月，62%勺病人每月控制GER癥狀的 服藥少于 4次。在FDA批準的兩個方案之外，至少還有兩個未被批準的內鏡下治療正在臨床試驗中 進行評估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯（PMMA微球以增加下食管皺襞厚度。一項小樣 本前瞻性試驗檢測了 10例對藥物治療抵抗的GER病人應用PMM注射的療效。在注射后 的5至11個月，10例中的7例不再需要藥物治療。GER評分和pH<4的時間顯著降低。Enteryx 是另一內鏡下治療的方法，將乙烯 -乙烯基-酒精注射到賁門部。在一項 15 例病人的非對照試驗

44、性研究中，LES壓力、燒心評分和GER癥狀評分與基線相比都顯著 改善（P<0.05）?！綠ER內鏡下治療：結論和推薦】目前有關GER內鏡下治療的證據(jù)僅限于試驗性并缺乏對照的小型研究。因此，這些 方法的臨床應用價值目前還不明確。內鏡下治療主要在非糜爛性食管炎病人中應用。 因為糜爛性食管炎的主要發(fā)病機制是酸 清除而不是反流所決定，所以這些方法對糜爛性食管炎的治療價值可能很小。應該強調的是，盡管目前認為這些新方法是安全的，但仍需要進一步研究。目前還 不能推薦內鏡下治療的應用，事實上，重要的是病人應完全了解與這些未被證明治療相 關的風險。八、尋找質子泵抑制劑之間臨床療效的差異為了確定 PPIs

45、相對的臨床療效， 采用兩個獨立的文獻檢索系統(tǒng)來鑒定比較兩個或更多PPIs在食管炎或內鏡陰性 GER中應用的隨機臨床試驗。應用包括 MEDLINE EMBASE 和其它數(shù)據(jù)庫，查詢了 1985-2002 年發(fā)表的資料。隨機對照試驗的證據(jù)顯示，PPIs在緩解糜爛性食管炎病人GERD癥狀方面優(yōu)于安慰 劑。標準劑量 PPIs（ 奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑和雷貝拉唑 ）在糜爛性食管炎產(chǎn)生相 同的愈合率和消退率。就愈合的時間而言，8周內埃索美拉唑（40mg/日）愈合糜爛性食管炎的療效優(yōu)于奧美拉唑（20mg/日）或蘭索拉唑（30mg/日），但這僅見于部分對照試驗中， 不是一致的發(fā)現(xiàn)。埃索美拉唑主要在 C級

46、和D級（洛杉磯分類）糜爛性食管炎治療中的療 效優(yōu)于奧美拉唑或蘭索拉唑。與GER病人長期應用PPIs相關的幾個潛在問題見表 6。對PPIs在內鏡陰性GERD 病人中長期應用所知甚少，在這些病人中也沒有進行PPIs比較應用的試驗。PPIs在內鏡 陰性GERD病人中的療效優(yōu)于安慰劑或H2RA雖然這些藥物對癥狀緩解不如糜爛性食管炎 顯著。然而，沒有理由證明 PPIs 在內鏡陰性病人中的療效存在差異。研究顯示PPI治療可降低血清維生素B12水平。對111例病人應用一種PPI治療（平 均4.5年）進行連續(xù)的維生素B12檢測，68例治療超過5年的病人中，30%隹生素B12水 平顯著降低。另一項對 49例平均

47、應用奧美拉唑 61 個月病人的研究發(fā)現(xiàn)，只有其中 15例 合并萎縮性胃炎病人的維生素 B12水平顯著降低。停用PPIs后可以見到高酸分泌。三項少量志愿者中的研究顯示，基礎和最大酸分泌 量增加。停用PPIs 8周后仍可以見到酸分泌增加。其中兩項研究對象幽門螺桿菌陰性， 第三項研究顯示酸高分泌見于曾有幽門螺桿菌感染、已成功根除的個體。沒有證據(jù)顯示 在這些研究中觀察到的酸分泌增加有重要臨床意義。表6.可能與PPIs治療相關的問題PPI治療的潛在缺點潛在的冋題注釋缺乏內鏡陰性GER的 PPIs治療對比 研究對內鏡陰性GERD效果，無優(yōu)先理由相信任何一 種PPI優(yōu)其它PPI長期應用PPI治療導致血清維生

48、素 B12水平下降萎縮性胃炎病人中最易于發(fā)生停用PPI后可見酸分泌增加未證明有臨床意義PPI治療期間幽門螺桿菌相關胃炎分 布改變伴隨胃體炎癥加重、胃竇炎癥 減輕PPI治療對幽門螺桿菌感染個體胃體腺萎縮的 影響由于可能的標本采集誤差和研究期短而難 以解釋PPI治療可能促進腸道細菌感染僅見于一項單病例對照研究幽門螺桿菌與萎縮性胃炎相關，早期研究顯示，與接受手術個體相比，胃體腺萎縮 的危險性在應用PPI治療的幽門螺桿菌感染個體中增加。 一項多中心、隨機對照比較PPI 治療和抗反流手術的研究顯示，萎縮性胃炎患病率兩組間相同。在一項為期3年對87例幽門螺桿菌感染病人進行隨訪的研究中，手術組和內科治療組萎

49、縮性胃炎患病率相同。 一項長期應用PPI的研究發(fā)現(xiàn)，盡管感染組的萎縮性胃炎發(fā)病率較高，但在有或沒有幽 門螺桿菌感染的病人，萎縮性胃炎的發(fā)生隨時間延長而增加。在一項前瞻性病例對照研 究中，應用PPI治療的病人被隨機分為PPI單獨應用或PPI聯(lián)合應用抗幽門螺桿菌治療， 在持續(xù)感染組，胃體炎癥增加而胃竇炎癥減輕。這些資料顯示PPI治療期間幽門螺桿菌相關性胃炎在胃內分布的改變，這并無臨床后果。應用PPIs與增加腸內感染危險有潛在性的聯(lián)系。一項病例對照研究顯示，腸彎曲桿 菌屬感染的危險在感染前一個月服用奧美拉唑的病人中顯著升高(OR=10.0,95%CI=2.2-4.6) , H2RA則未見類似的聯(lián)系(

50、0R=1.8, 95%CI=0.8-3.9)。PPIs 對比臨床試驗：結論和推薦】無臨床證據(jù)支持在治療內鏡陰性的 GERD寸，不同的PPIs存在差異。 對糜爛性食管 炎，埃索美拉唑愈合食管炎的療效高于奧美拉唑和蘭索拉唑的研究結果并不一致，其臨 床意義不是很大。鑒于相同的安全性和療效，費用可能是選擇PPIs的一個因素。長期應用PPIs被假設有潛在的副作用，但是沒有證據(jù)證明。臨床藥理學研究顯示, 終止 PPI 治療后有高酸分泌，這一影響未顯示臨床重要性。增加腸內感染的危險僅見于 單項研究，但在大量臨床實踐中缺乏明確證據(jù)，提示需慎重看待這一觀察結果。未發(fā)現(xiàn) 對PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的現(xiàn)象，盡

51、管 H2RAt此現(xiàn)象。九、胃食管反流在肺部癥狀中作用的證據(jù)GERD被推測是食管外肺部并發(fā)癥的一個危險因素。GER與哮喘、咳嗽和其它的肺疾 病的關系不明。有關GER和肺部疾病因果關系的原始研究和專家意見總結如下。GERD勺食管外肺部表現(xiàn)的因果關系尚未確立。從循證醫(yī)學觀點、經(jīng)典流行病學因果 關系標準來評價已發(fā)表的資料。流行病學研究顯示，在 GER和系列肺部癥狀之間有中度相關性。一項對 2200名 對象燒心發(fā)生率的橫斷性研究顯示，與無 GERD勺人群相比，經(jīng)常有GER人群的肺部癥 狀(如哮喘、支氣管炎、肺炎)輕度上升，只有支氣管炎在 GER人群中顯著增加。一項包 括 100,000 例對象的病例對照

52、研究比較糜爛性食管炎和 / 或食管狹窄病人肺部疾病的發(fā)生 率。幾項食管外病變狀況危險性增加顯著地與食管炎相關，包括哮喘 (OR=1.5， 95%CI=1.4-1.6) 、慢性阻塞性肺部疾病 (OR=1.2， 95%CI=1.2-1.3) 、支氣管擴張 (OR=1.3， 95%CI=1.1-1.5) 以及肺炎 (OR=1.2， 95%CI=1.1-1.2) 。一項對 2661例對象的國際性橫斷 研究發(fā)現(xiàn)，與無GER的人相比，有GER個體的肺部異常(如哮鳴音、夜間咳嗽等)發(fā)生 危險增加。在該研究中，GER和內科確診哮喘的關系為臨界性顯著(OR=2.2, 95%CI=1.04-4.70) 。一項以醫(yī)

53、院為基礎的橫斷前瞻研究發(fā)現(xiàn)，與對照相比，較高比例的 慢性阻塞性肺病(COPD病人有明顯的GERD?狀，包括燒心或每周超過一次的反流 (P<0.001) 、慢性咳嗽 (P<0.03) 以及吞咽困難。其它研究顯示在哮喘病人中 GER發(fā)生率高，而且哮喘癥狀和GERD勺嚴重程度相關< 此外，一項研究將21% X線胸片正常的慢性咳嗽者歸因于 GERD盡管這些研究顯示一致 的相關，但它們不能揭示 GER和肺部癥狀時間上的聯(lián)系。而且，這些研究顯示肺部癥狀 在無GERDT中也很常見；因此，GERM能足以但非必然引起（或惡化）肺部癥狀。已有若干機制被用來解釋 GER在肺部疾病中潛在的病因作用（

54、表12）。迷走神經(jīng)反射 模式意味著迷走神經(jīng)反射由位于氣管和食管的化學感受器觸發(fā)，導致支氣管痙攣。酸注 入可增加氣道阻力和引起支氣管痙攣的研究為這一模式提供了證據(jù)。此外，增加的氣道 阻力時間上與GERD?狀顯相關，并可以因GERD?狀的治療而逆轉。第二種可能的機制是源于反流物的微吸入導致反流物的直接接觸。觀察到的低濃度 酸吸入導致深部支氣管梗阻支持這一機制。伴有肺部癥狀的GERD病人的內科治療為這兩種情況的因果關系提供很少的證據(jù)。 項對8個隨機、安慰劑對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GER癥狀的治療與哮喘癥狀改善相關, 并降低哮喘藥物的應用，但 GER的治療不能提高肺功能。已有臨床研究評估抗反流手術對肺功能的影響。一項對因為GERM接受手術的回顧性分析顯示， 39 例病人的哮喘癥狀是手術的主要指征。在這些病人中，哮喘發(fā)作、 咳嗽、 運動耐受性和夜間哮喘在術后改善。一項對 150例接受腹腔鏡下胃底折疊術病人的研究 顯示，GERD導致的不典型癥狀的緩解比燒心緩解難預測。一項臨床試驗比較了抗反流手 術和內科治療對90例合并肺部癥狀病人的療效。病人被隨機分為外科治療組、H2RA組和 安慰劑組，6個月時進行隨訪。結果顯示，外科治療組和 H2RA組有肺功能改善，但改善 水平與基線相比差異無顯著。 6年后，手術組仍維持臨床改善、 減少肺部疾病用藥， 而安 慰劑組則惡化。另一項研究分析 195例病人