天然產物化學全套生物堿生物合成的基本原理

1、. 生生 物物 堿堿 （Alkaloids）Chemistry of Natural Medicine.本本 章章 內內 容容FF.生物堿生物合成的基本原理主要包括：生物堿生物合成的基本原理主要包括： 環(huán)合反應環(huán)合反應、CN鍵鍵和和CC鍵鍵的裂解。的裂解。 一、一、環(huán)合反應環(huán)合反應 環(huán)合反應環(huán)合反應 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 生物堿生物合成的前體氨基酸：生物堿生物合成的前體氨基酸：鳥氨酸鳥氨酸、賴氨酸賴氨酸、苯丙氨苯丙氨酸酸、酪氨酸酪氨酸、色氨酸色氨酸、鄰氨基苯甲酸鄰氨基苯甲酸、脯氨酸、組氨酸和、脯氨酸、組氨酸和煙酸煙酸 。除此之外，除此之外，甲戊二羥酸甲

2、戊二羥酸 和和醋酸脂醋酸脂等。等。 一級環(huán)合反應：最先形成一級環(huán)合反應：最先形成N-雜環(huán)的反應雜環(huán)的反應二級環(huán)合反應二級環(huán)合反應: 具備具備N-雜環(huán)后的再環(huán)合雜環(huán)后的再環(huán)合.（一）（一） 一級環(huán)合反應一級環(huán)合反應 1、 內酰胺的形成內酰胺的形成 (主要是肽類生物堿的生合成主要是肽類生物堿的生合成)2、 希夫堿的形成希夫堿的形成 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 ATP或或CoA分子內分子內(間間)CBANNOORRHH2XCHNH2RCO2XCHNH2RCO2HNHRCRHHONHRH.CRHOHNRCRHH2ONHRCRHOH.+-ABC胺基胺基羰基羰基希夫堿希

3、夫堿親核加成反應親核加成反應.NRNH3CORNNRN吡咯類吡咯類 托品烷類托品烷類 吡咯里西丁類吡咯里西丁類 哌啶類哌啶類 喹諾里西丁類喹諾里西丁類 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3伯胺伯胺希夫堿希夫堿仲胺仲胺N-甲基吡咯亞胺鹽甲基吡咯亞胺鹽432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH6

4、5+NCH3CH3COCH2COOH432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3涉及希夫堿形成的生物堿結構類型：涉及希夫堿形成的生物堿結構類型：. 3、曼尼希氨甲基化反應、曼尼希氨甲基化反應 (Mannich) N 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 NCH3NCH3OHNHCH3COOHNHNH2COOHNH7CH3COCOOH 乙酰甲酸乙酰甲酸哈爾滿哈爾滿.BACDH+H2O+C+HNCHONCH C醛醛胺胺負碳離子負碳離子曼尼希堿曼尼希堿胺：胺：(一級胺或二級胺一級胺或二級胺)碳負離子碳負離子(即親核試劑即親核試劑)：常

5、為芳香碳：常為芳香碳曼尼希反應形成生物堿結構類型：曼尼希反應形成生物堿結構類型：芐基異喹啉芐基異喹啉-卡波林類生物堿卡波林類生物堿. 4、 加成反應加成反應 氨基氨基和和羰基羰基反應體是生物堿生合成中最重要的形成氮反應體是生物堿生合成中最重要的形成氮雜環(huán)體系的反應基團。雜環(huán)體系的反應基團。 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 親核氨基親核氨基醌類體系中親電中心醌類體系中親電中心8 9OHONOHHOHOOHHN:H2-H2加成反應形成生物堿結構類型：如，加成反應形成生物堿結構類型：如，丫啶酮類丫啶酮類冉特可林酮冉特可林酮.（二）（二） 次級環(huán)合反應次級環(huán)合反應 酚自

6、由基形成酚自由基形成、自由基偶聯(lián)自由基偶聯(lián) 、再芳香化再芳香化 (1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）酚自由基形成：（由酶催化形成） 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 1、 酚氧化偶聯(lián)酚氧化偶聯(lián)OOH.Fe3+Fe2+ABCDEOH.OH.OH.亞胺鹽的次級環(huán)合反應亞胺鹽的次級環(huán)合反應酚氧化偶聯(lián)酚氧化偶聯(lián).(2). 自由基偶聯(lián)（自由基偶聯(lián)（C-C鍵、鍵、C-O鍵和鍵和C-N鍵）鍵）鄰鄰-對對對對-對對鄰鄰-鄰鄰自由基自由基-自由基自由基自由基自由基-可極化雙鍵可極化雙鍵偶聯(lián)偶聯(lián)分子間分子間分子內分子內可極化雙鍵可極化雙鍵 S-斯可任斯可任(S-scoulerin

7、e) 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 鄰 - 碳偶聯(lián)鄰 - 碳偶聯(lián)MeOHOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.(S)-網狀番荔枝堿網狀番荔枝堿S-reticuline紫堇塊莖堿紫堇塊莖堿（corytuberine)由于位阻的原因鄰由于位阻的原因鄰-鄰偶聯(lián)的很少鄰偶聯(lián)的很少 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 鄰對偶聯(lián)MeOHOMeONMeOHHMeOMeONMeOOHHMeOHOMeONMeO 10 11 12.鄰 - 碳偶聯(lián)鄰 - 碳偶聯(lián)MeO

8、HOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.(3). 再芳香化：再芳香化： 再芳香化再芳香化烯醇化烯醇化C-C鍵遷移鍵遷移C-C鍵的裂解鍵的裂解 a. 烯醇化烯醇化-再芳香化（再芳香化（偶聯(lián)位置上要有氫存在偶聯(lián)位置上要有氫存在） 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 鄰 - 碳偶聯(lián)鄰 - 碳偶聯(lián)MeOHOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.b. C-C鍵遷移鍵遷移-再芳香化（偶聯(lián)位置上無氫）再芳香化

9、（偶聯(lián)位置上無氫） 二烯酮（醇）二烯酮（醇） 重排（發(fā)生重排（發(fā)生C-C鍵遷移）鍵遷移） 對對-對偶聯(lián)對偶聯(lián) 保爾定保爾定 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 芳香化A環(huán)再OHMeOHMeOHONMe17 NMeMeOOMeOOHA. 以環(huán)己二烯酮和環(huán)己二烯醇為例說明其重排機理以環(huán)己二烯酮和環(huán)己二烯醇為例說明其重排機理 這兩種重排普遍存在于生物堿尤其是四氫異喹啉這兩種重排普遍存在于生物堿尤其是四氫異喹啉類生物堿的生合成中。類生物堿的生合成中。 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 Hdcba R11) H+R1R2HOHRR2OH2)1R2

10、OR1RR2OH1遷移芳香化H2) H2Oefgh1) R11) H+2) RR2HOH1 RR2HOH21 RR2H1 RR21遷移芳香化.c. C-C鍵裂解鍵裂解-再芳香化（偶聯(lián)位置上無氫）再芳香化（偶聯(lián)位置上無氫） 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 CBANHOMeOMeOOH18 19 20NOHOMeOMeONOHOMeOMeOH.二烯酮（醇）二烯酮（醇） C-C鍵裂解鍵裂解. 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 NMeHONOMe+NCH3MeNOHMeNOMeNOOOOHab21 23 25NHMeO22 24NMeOOO

11、OOOMeNOOOOMeHHMeOOOOONc28 27 26abcNMeCH3O1-吡咯亞胺鹽吡咯亞胺鹽托品烷類托品烷類2、 亞胺鹽次級環(huán)合反應亞胺鹽次級環(huán)合反應二、二、 C-N鍵的裂解鍵的裂解 (1). 內酰胺開環(huán)（仲胺可以轉化為內酰胺）內酰胺開環(huán)（仲胺可以轉化為內酰胺）NORNHMeONMeHONMeHO氮雜縮醛氮雜縮醛. 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 (2). Hofmann降解和降解和 von Braun降解降解a, b為為Hofmann降解降解c為為von Braun降解降解普羅托品普羅托品S-刺罌粟堿刺罌粟堿白屈菜堿白屈菜堿麗春花定麗春花定NOO

12、OOHNOOOOOMeacbNHOHHOOOOMeOOOONMeOMeO. 霍夫曼降解霍夫曼降解(Hofmann degradation)a. 伯、仲、叔胺與伯、仲、叔胺與CH3I反應生成季銨鹽，反應生成季銨鹽，b. 在堿性條件下加熱在堿性條件下加熱c. 反應條件要求必須有反應條件要求必須有-H。 第二節(jié)第二節(jié) 生物堿生物合成的基本原理生物堿生物合成的基本原理 NHOMeMeOMeOOMeNHOMeMeOMeOOMeCH3ICH3NOMeMeOMeOOMeOHCH3CHCNMeOHCC+H2O + NMe3胺季銨化.von Braun 三級胺降解三級胺降解 (von Braun ternary amine degradation) 叔胺叔胺與與溴化氰溴化氰作用生成