苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成(含機理)

1、實驗五 苯妥英鋅(Phenytoin-Zn )的合成、目的要求1 .學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機理。2 .掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯 妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰月尿鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222227c (分解)，微溶于水，不溶于乙醇、氯 仿、乙醴。合成路線如下：00弋與旦CP三、主要試劑及參數(shù):1、實驗試劑（附錄1盡具體）原料名稱規(guī)格 用量熔點摩爾數(shù)摩爾比FeCl3.6H2O AR7gmp.315C冰醋酸 AR7.5mlmp.16.6c安息香1.25 gmp.137cCP0.35 gmp.

2、 110.6c氫氧化鈉20%3mlmp.318.4c乙醇50%5mlmp.-117.3c鹽酸10%mp.-114.8C氨水mp.-77CZnS。- 7H2O3ml1mp.100C2、實驗儀器：布氏漏斗，電熱圓底燒瓶，循環(huán)水真空泵，球形冷凝管，電子天平，溫度計, 器，燒杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH試紙等。四、實驗方法步驟（附錄2步驟圖）（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCb.6H2O（附注1）14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。稍冷，加水50 m

3、L及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.8890C,計算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰 2 g （一定是 確確的量？），尿素0.7 g, 20%氫氧化鈉（附注2） 6 mL 50%乙醇10 mL及沸 石一粒，直火加熱，回流反應(yīng) 30 min ,然后加入沸水（冷水？） 60 mL,活Tt碳0.3 g ,煮沸脫色10 min,放冷過 濾。濾液用10 % （5% ）鹽酸調(diào)pH 6,析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率。（三）苯妥英鋅的

4、制備將苯妥英0.5 g （以上的產(chǎn)品確確就0.5g?）置于50 mL燒杯中，加入氨水（15 mL NH.H2O + 10mL H2Q , 盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取 0.3 g ZnSO 4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯 妥英俊水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點，計算收率。（四）原始數(shù)據(jù)記錄9: 08開始實驗，攪拌，加熱13:50沸騰，有回流，溫度為86 C9: 26開始沸騰14: 10TLC點樣,有兩點出現(xiàn)9: 31加入安息香14: 29用TLC再次點樣，出現(xiàn)一點9: 45紅色變成墨綠色，濃度升至160 c14: 52苯妥英

5、鋅完成9: 54用TLC點樣，有兩點，加2gFecl3.6H2o15: 15抽濾10:56TLC點樣，有兩點加 Fecl3.6H205g15: 45加入ZnSO4加熱反應(yīng)，攪拌（取 苯妥英4g）11: 18TLC點樣,兩點，加 2gFecl3.6H2o16: 00抽濾11: 35TLC點樣,一點16: 07苯妥英鋅成品烘干11: 50抽濾16: 25測熔點，熔點為144c12: 51小甲酰 10.0074g,測熔點84 C13: 35在三口燒瓶中力口入乙醇，NAOH 二苯乙醇酮，加熱（五）實驗計算取 二苯乙醇酮10.0g,反應(yīng)全部生成聯(lián)苯甲酰10.0g取聯(lián)苯甲酰4.0g 生成苯妥英鋅2.8g總

6、產(chǎn)率=聯(lián)苯甲酰產(chǎn)率X苯妥英鋅產(chǎn)率= 212/226 X （226 X 2）/669 X 2.8/4.0 乂 100%word范文44.4（六）結(jié)構(gòu)確證1 .紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法2 . 核磁共振光譜法。附注：1、目前文獻中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCl3。6H2 O作氧化劑可以使反應(yīng)在較為溫和的條件下進行，同時產(chǎn)率也有所提高。若產(chǎn)物呈油狀析出，應(yīng)重新加熱溶解，然后靜置任其冷卻，必要時可用兩頭封口的毛細管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶種以誘發(fā)結(jié)晶。硝酸作氧化劑，產(chǎn)生了大量腐蝕性的棕黃色NO2氣體，使用FeCl3.6H2O做氧化劑，可避免上述污染。氧化步驟中用 FeCl3.6H2

7、O 代替硝酸，可以使反應(yīng)在較溫和的條件下進行，而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，應(yīng)分批加入1 5% NaOH溶液，若一次性加入，則會產(chǎn)生副反應(yīng)，使溶液顏色過深，若脫色不完全所得產(chǎn)物呈黃色，且降低產(chǎn)率。本反應(yīng)直接酸化得到苯妥英，如果是無定形的泥狀，則難以烘干，而且不純。此時可用8 0 %的乙醇進行重結(jié)晶，再用乙醇洗滌而純化，得到苯妥英的白色針狀晶體。注釋：1. 制備聯(lián)苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質(zhì)量。2. 苯妥英鋅的分解點較高，測時應(yīng)注意觀察。討論：1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英，與成鹽時選用的無機離子關(guān)系不大，同時也支持了王氏等提出的鋅離子在體內(nèi)不易蓄積中

8、毒的觀點。2、苯妥英鈉是強堿弱酸鹽，水溶液堿性太強，（ pH 值在12 以上） ，肌肉注射部位產(chǎn)生沉淀，靜脈注射則易產(chǎn)生靜脈炎，因而限制了它的臨川應(yīng)用范圍。在動物實驗中，由于藥物水溶液與淚液 pH的差值太大，必然產(chǎn)生刺激性。而苯妥英鋅是弱酸弱堿鹽，制成的混懸劑經(jīng)測定，其pH 值在 57范圍內(nèi)，因此它的刺激性比苯妥英鈉較小。3、用苯妥英鋅治療慢性癲癇病，可能有助于降低因小腦損傷造成的某些精神方面的毒副作用?！疚墨I來源石河子醫(yī)學(xué)院院校報，第十二卷，第二期，苯妥英鋅的藥理毒理學(xué)的初步研究，作者：蒲其松，崔剛等】4、苯妥英鈉是治療顯著的抗癲癇藥， 但其水溶液pH值太高，口服和積弱注射均產(chǎn)生刺激性；由于

9、味苦，吸濕性較強，給生產(chǎn)，貯存和應(yīng)用帶來困難。據(jù)近期報道，大鼠長期服用苯妥英鈉，腦重量減輕，肝內(nèi)鋅濃度降低，指出該藥可能引起鋅缺乏，而抗癲癇藥物的藥效基團是苯妥英，已有文獻記載，因此，我們用鋅來代替鈉， 來補充用藥的鋅損失，我們制備苯妥英鋅，以改善苯妥英鈉的上述確點。5、近年來的研究表明，苯妥英有促進創(chuàng)面愈合的作用，而鋅離子則是燒傷后易丟失又是創(chuàng)面修復(fù)的必要微元素之一，有明顯促進燒傷創(chuàng)面愈合的作用。作用機理： 增加成纖維細胞數(shù)量及創(chuàng)面毛細管數(shù)量，增加巨噬細胞的功能，促進上皮細胞向創(chuàng)面生長，加速創(chuàng)面愈合，此外還具有糖皮質(zhì)激素拮抗作用和減少創(chuàng)面細菌 數(shù)目的作用，降低創(chuàng)面感染。【中國臨床藥理學(xué)與治療

10、2003Apr;8（2）:192-194 6、抗癲癇作用臨床不良反應(yīng)：刺激牙齦增生。思考題：1 .試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機理。答：反應(yīng)歷程是：第一步是氫氧根進攻其中的一個好基碳原子（快步驟），然后芳基帶電子遷移并對鄰位跋基碳原子進行親核加成（慢步驟），接著分子內(nèi)酸堿中和即完成整個反應(yīng)。2 .為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后， 再與氨水和硫酸鋅作用制備苯 妥英鋅？答：制備苯妥英鈉時，用了過量的 NaOH必須用HCL將它除掉，再用溫和的 氨水和ZnSO4s應(yīng)制備苯妥英鋅。不除掉 NaOH將生成Zn （OH 2二苯乙二酮與尿素

11、合成5, 5-二苯基乙內(nèi)酰月尿（苯妥英）的反應(yīng)機理二苯乙二酮在堿性醇液中與月尿縮合生成苯妥英鈉的反應(yīng)過程1、縮月尿的所有氮和醇鈉作用得到2、一度氮負離子和染基加成3、霍夫曼消去4、共腕體系（C NN中重排5、重新形成好基附錄1：原料簡介二苯乙醇酮又稱苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黃色棱柱體結(jié) 品。無有氣味。熔點137C,沸點344C ,相對密 度1.310 （20/4C） o不溶于冷水，微溶于熱水和 乙醴，溶于熱丙酮和熱乙醇。在乙醇中與鈉汞齊作 用生成氨化苯偶酰。六水合氯化鐵易潮解，溶于水時會釋放大量熱，并產(chǎn)生一個啡色 的酸性溶液。這個溶液腐蝕性很大。啡黃色的六水 物是三氯化鐵常見的商業(yè)制品，其

12、結(jié)構(gòu)為FeCl2（H2O）4Cl - 2H20 加熱至約 315C,三氯化鐵便熔，變成氣態(tài)。氣體內(nèi)含有一些 Fe2c16, 會漸漸分解成氯化亞鐵（FeC12）和氯氣（C12）。冰醋酸熔點（C）： 16.6,沸點（C）： 117.9,相對密度為1.0492,折光率1.3718。易揮發(fā)。種具有強烈刺激性氣味的無色液體當溫度彳氐于它的熔點時，就凝結(jié)成冰狀晶體， 所以又叫冰醋酸。冰醋酸的濃度為17.5mol/L ,一般的乙酸濃度為6mol/L酸性、酯化反應(yīng)尿素又稱月尿（與尿同音）。國際非專利藥品名稱為 Ca rbamide。外觀是白色晶體或粉末。尿素在肝合成，是哺乳類動物排出的體內(nèi)含氮代謝物。這代謝過

13、程稱為尿素循環(huán)。尿素是第一種以人工合成無機物質(zhì)而得到的 有機化合物?；盍φ搹拇吮煌品?。別名：碳酰二胺、碳酰胺、月尿氫氧化鈉固體又被稱為燒堿、火堿、片堿、苛性鈉，有吸水 性，可用作干燥劑，且在空氣中易潮解，溶于水時 放出大量熱。其液體是一種無色，有澀味和滑膩感 的液體。英義名稱：Sodium Hydroxide英義別稱：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye （液態(tài)）分子量：40.01 , CASRN 1310-73-2EINECS 登錄號：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔點：318.4 C,極易溶水，沸點：1390c堿離解常數(shù)（Kb） = 3.0堿離解常數(shù)

14、倒數(shù)對數(shù)（pKb） = -0.48乙醇俗稱酒精，它在常溫、常H是一種易燃、易揮發(fā) 的無色透明液體，它的水溶液具有特殊的、令人愉 快的香味，并略帶刺激性。乙醇的用途很廣，可用 乙醇來制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī) 療上也常用體積分數(shù)為 70%75%勺乙醇作消毒 劑等。英義名稱：ethyl alcohol ; ethanol結(jié)構(gòu)簡式：CH3CH20H C2H5OHCAS 登#： 64-17-5化學(xué)式：C2H5OH C2H6O CH3CH2OH相對分子量：46.07word范文外觀與性狀：無色液體，有特殊香味。密度：0.789 g/cmA3;(液)熔點：-11 7 .3 0 C (158.8

15、 K)沸點：78. 5 0 C (351.6 K)鹽酸英文名稱：hydrochloric acidCAS No.:7647-01-0 l ,分子量:36.46無色或微黃色易揮發(fā)性液體，有刺鼻的氣味。相對密度(水=1)： 1.20相對蒸氣密度(空氣=1)： 1.26溶解性：與水混溶，溶于堿液。與堿類、胺類、堿金屬、易燃或可燃物。其酸能與酸堿指試劑反應(yīng)，紫色石蕊試劑與鹽 酸父紅色，無色酚我/、艾色。氨水別稱：氫氧化俊；阿摩尼亞水英義名稱： Ammonium Hydroxide; Ammonia Water 分日：NH3 H2Q分子量：35.045 結(jié)構(gòu)：水合氨分子是氨分子和水供給的氫以配位鍵相結(jié)合

16、形成的。CAS No.: 1336-21-6國標編碼：82503危險標記：20 (堿性腐蝕品)性狀：無色透明液體，有強烈的刺激性氣味。熔點：-77 C,蒸汽壓：1.59kPa (20C)相對密度：氨含量越多，密度越小。質(zhì)量分數(shù)28%的氨水相對密度0.91, 35%的0.88。電離常數(shù)：K=1.8X10 V-5 (25C)穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅英義名稱：zinc sulfate heptahydrate中義名稱2:皓磯英義名稱 2： zinc vitriol技術(shù)說明書編碼：2535CAS No.: 7446-20-0分依：ZnSO4 7H2O分子量：287.54有害物成分CAS No.硫酸鋅7446-20-0本品對眼有中等度刺激性，對皮膚無刺激性。誤服可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等急性胃腸炎癥狀，嚴重時發(fā)生脫水、休克，甚至引致死亡。附錄2:附步驟圖流程圖:加入安息香紅色變成墨綠色, 濃度升至1