萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)

1、竭力為客戶提供滿意的產(chǎn)品和服務(wù)以人為本 誠(chéng)信務(wù)實(shí) 勇于創(chuàng)新 樂于奉獻(xiàn)萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)（一）萬(wàn)古霉素作為第一個(gè)問世的糖肽類抗生素，已廣泛用于治療耐甲氧西林金黃 色葡萄球菌（MRSA）和其他革蘭陽(yáng)性菌感染？萬(wàn)古霉素上市50年來(lái)，隨著臨床醫(yī) 師對(duì)金黃色葡萄球菌感染認(rèn)識(shí)的深化，感染人群的多樣化，特別是對(duì)不同人群中萬(wàn) 古霉素藥代動(dòng)力學(xué)差異認(rèn)知的加深，如何科學(xué)？合理？規(guī)范化地使用萬(wàn)古霉素已成 為臨床迫切需要解決的問題？2011年中國(guó)新藥與臨床雜志發(fā)表了 “萬(wàn)古霉素 臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)”，為進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化萬(wàn)古霉素在不同人群中的合適劑 量，來(lái)自感染科？呼吸科？腎內(nèi)科？血液科？重癥醫(yī)學(xué)？微生

2、物學(xué)和臨床藥理方面的 專家,再次共同討論起草了 “萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)”，以下為萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量的建議，供臨床醫(yī)師參考？一？腎功能正?；颊叩耐扑]劑量（一）一般原則萬(wàn)古霉素常規(guī)推薦劑量是每天2g,每12 hl g,可按年齡？體質(zhì)量？病情嚴(yán)重程 度適量增減？根據(jù)2011年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)MRSA指南推薦，萬(wàn)古霉素給藥劑量為 每次1520 mg/kg（依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算），每812 h給藥1次?單次劑量不超過(guò)2 g,日劑量一般不超過(guò)4 g?高劑量給藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血藥濃度 ？為降低相關(guān)不 良反應(yīng)（如紅人綜合征？低血壓等），萬(wàn)古霉素的輸注速率應(yīng)維持在1015 mg/min（1000 m

3、g輸注時(shí)間應(yīng)>1 h） ?如因輸注過(guò)快或劑量過(guò)大出現(xiàn)紅人綜合征， 或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)較高，可延長(zhǎng)輸注時(shí)間至2 h,或采用負(fù)荷劑量前給予抗 組胺藥？肥胖患者因需要?jiǎng)┝扛?，輸注時(shí)間應(yīng)維持在23 h?建議萬(wàn)古霉素血藥 谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上;對(duì)于MRSA引起的復(fù)雜感染及重癥感染患者，建議 將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在1520 mg/L ?（二）負(fù)荷劑量對(duì)于重癥感染患者，首劑負(fù)荷劑量有助于萬(wàn)古霉素迅速達(dá)到理想的血藥谷濃 度，并有效治療疾??？適用人群:重癥感染（如血流感染？腦膜炎？重癥肺炎及感染性 心內(nèi)膜炎等）患者？負(fù)荷劑量：2530 mg/kg（依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算）?（三）萬(wàn)古霉素

4、在各系統(tǒng)感染中的使用及療程1?呼吸系統(tǒng)感染：萬(wàn)古霉素在呼吸系統(tǒng)感染中主要用于 MRSA?青霉素不敏感 肺炎鏈球菌（PNSP）等耐藥革蘭陽(yáng)性球菌的治療？美國(guó)相關(guān)研究表明，金黃色葡萄 球菌在醫(yī)院（呼吸機(jī)）獲得性肺炎及醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺炎中檢出率均 >40%,社區(qū) 獲得性肺炎為25.5%?美國(guó)醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺炎中 MRSA占金黃色葡萄球菌的 56.8%,中國(guó)臺(tái)灣醫(yī)院（呼吸機(jī)）獲得性肺炎中MRSA占金黃色葡萄球菌的73%? 美國(guó)社區(qū)獲得性肺炎中MRSA檢出率較低，為所有病原菌的2.4%,但MRSA占金 黃色葡萄球菌的比例為60%?我國(guó)PNSP發(fā)生率兒童高于成人,2010年中國(guó)細(xì)菌 耐藥性監(jiān)測(cè)（

5、CHINET）數(shù)據(jù)顯示，在兒童及成人中檢出率分別為 29.7%和7.7%,較2009年有所上升？凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌在呼吸道感染中所占比例存在 爭(zhēng)議，一般認(rèn)為極少引起呼吸道感染？療程:對(duì)于醫(yī)院獲得性或社區(qū)獲得性 MRSA 肺炎，推薦療程為721 d,具體療程依據(jù)感染程度和治療反應(yīng)決定？2?血流感染:CHINET和衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，血流感染 的病原菌以革蘭陽(yáng)性菌為主，占所有致病菌的54%64% ?醫(yī)院獲得性血流感染的 革蘭陽(yáng)性菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌 ？金黃色葡萄球菌？腸球菌屬等？耐藥葡萄 球菌和腸球菌已成為醫(yī)院內(nèi)血流感染最常見的病原菌 ？療程:非復(fù)雜性血流感染成年患

6、者推薦療程至少為 2周;復(fù)雜性血流感染患者 依據(jù)感染的嚴(yán)重程度建議療程46周？非復(fù)雜性血流感染的定義為患者細(xì)菌血培 養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，但無(wú)心內(nèi)膜炎，無(wú)植入假體.治療24 d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，經(jīng)有效治療后 72 h內(nèi)熱退，無(wú)遷移性感染灶？復(fù)雜性血流感染則定義為血培養(yǎng)陽(yáng)性，且不符合上 述非復(fù)雜性血流感染的標(biāo)準(zhǔn)？治療評(píng)估時(shí)機(jī)：由于MRSA的中位清除時(shí)間為79 d,對(duì)于持續(xù)存在血流感染 的患者，多數(shù)專家建議治療7 d時(shí)依據(jù)患者臨床治療反應(yīng)？萬(wàn)古霉素血藥谷濃度？ 微生物學(xué)結(jié)果如藥物敏感等評(píng)估藥效，并決定是否更換治療方案.3?心血管系統(tǒng)感染：感染性心內(nèi)膜炎的常見病原體因疾病不同而呈現(xiàn)出多元 化狀態(tài)？自身瓣膜感染性心

7、內(nèi)膜炎病原體通常為草綠色鏈球菌？葡萄球菌和腸球菌；靜脈吸毒者感染性心內(nèi)膜炎常見病原體為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA）,其他病原菌少見；人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎？起搏器或除顫器感染？化膿 性心包炎？心室輔助裝置相關(guān)感染等均以金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌常見？早發(fā)型（術(shù)后2個(gè)月以內(nèi)）人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎常見感染病原體為表皮葡萄球 菌或金黃色葡萄球菌；而晚發(fā)型（術(shù)后2個(gè)月以后）常見病原體則為表皮葡萄球菌 或草綠色鏈球菌？腸球菌？金黃色葡萄球菌等？療程:感染性心內(nèi)膜炎成年患者萬(wàn) 古霉素的推薦療程至少6周？注意:通常需要聯(lián)合治療：起搏器或除顫器感染 患者必須去除裝置；對(duì)于心室輔助裝置相關(guān)性感染

8、者，建議對(duì)血液？傷口？導(dǎo)線？ 埋藏部位及泵盡可能做細(xì)菌培養(yǎng)：有手術(shù)指征者應(yīng)及時(shí)予以手術(shù)治療？4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：社區(qū)獲得性腦膜炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌 ？腦膜炎 奈瑟菌和流感嗜血桿菌，其中肺炎鏈球菌包括青霉素中介的肺炎鏈球菌 （PISP） ? 青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）等？醫(yī)院獲得性腦膜炎，尤其是顱腦手術(shù)后有腦室 引流？腦部醫(yī)用裝置者，主要病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌？金黃色葡萄球菌？不 動(dòng)桿菌屬？克雷伯菌屬？其他腸桿菌科細(xì)菌？銅綠假單胞菌等？療程:MRSA腦膜炎 推薦療程至少2周;腦膿月中？硬膜下積膿和硬脊膜下膿腫？細(xì)菌性海綿竇或靜脈竇 栓塞等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染推薦療程 46周，根據(jù)腦

9、脊液常規(guī)？生物化學(xué)和病原學(xué) 檢測(cè)指標(biāo)決定是否停藥？注意:中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染首選萬(wàn)古霉素？青霉素高 度耐藥的肺炎鏈球菌最低抑菌濃度（MIC）1 mg/L）,可選用萬(wàn)古霉素單用或聯(lián)合 利福平？,內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏或耐藥的B組鏈球菌感染患者，及氨葦西林耐藥或青 霉素過(guò)敏的腸球菌感染患者，可選用萬(wàn)古霉素？萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量靜脈給藥，在血腦屏障存在炎性反應(yīng)時(shí)，其腦脊液濃度為6.411.1 mg/L時(shí),可達(dá)到有效的治療濃 度？少數(shù)情況全身治療效果不佳時(shí)可予萬(wàn)古霉素520 mg,每日1次腦室給藥？如單用效果不佳，可聯(lián)合治療？在常規(guī)治療劑量無(wú)效的情況下，可以考慮連續(xù)？大劑量 地靜脈持續(xù)應(yīng)用萬(wàn)古霉素，即初始劑

10、量15 mg/kg,之后以5060 mg kg-1 d-1持續(xù) 靜脈滴注？5 .中性粒細(xì)胞（ANC）缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療：ANC缺乏是指 ANC<0.5X 109/L,或預(yù)期之后48 hANC<0.5 X109/L的患者？萬(wàn)古霉素7B療指征： 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)；血培養(yǎng)檢出革蘭陽(yáng)性菌，不必等待 最終鑒定和敏感性檢測(cè)結(jié)果；MRSA或PRSP定植;嚴(yán)重黏膜炎，尤其是應(yīng)用 氟唾諾酮類藥物預(yù)防者；胸部X線片確診的肺炎：臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染 （如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎）;皮膚或軟組織感 染？療程:應(yīng)持續(xù)用于整個(gè)ANC缺乏期間，直至ANC

11、 >0.5 M0 9/L;如臨床需要，用 藥時(shí)間可再延長(zhǎng)？如未發(fā)現(xiàn)臨床或革蘭陽(yáng)性菌感染證據(jù)時(shí)應(yīng)于給藥2 d后停用？6 .其他復(fù)雜感染及外科預(yù)防：骨關(guān)節(jié)感染？化膿性骨髓炎最常見的病原菌為金 黃色葡萄球菌，MRSA感染首選萬(wàn)古霉素？MRSA骨髓炎患者推薦療程為至少8 周，部分專家建議聯(lián)合口服用藥繼續(xù)治療13個(gè)月？成人化膿性關(guān)節(jié)炎最常見的 病原菌也為金黃色葡萄球菌，治療需全身應(yīng)用抗菌藥物，并行關(guān)節(jié)引流，推薦療程 為34周？皮膚及軟組織感染？鏈球菌與金黃色葡萄球菌是皮膚和軟組織感染的常見細(xì) 菌？復(fù)雜性皮膚及軟組織感染患者（如深部軟組織感染？手術(shù)或外傷傷口感染？大 膿月中？蜂窩織炎？感染的潰瘍或燒

12、傷等）可考慮萬(wàn)古霉素治療，推薦療程為34周？ 艱難梭菌感染（CDI）?定義為患者每日排不成形糞便 3次或以上，且糞便檢測(cè)艱難 梭菌毒素陽(yáng)性或培養(yǎng)產(chǎn)毒素艱難梭菌陽(yáng)性；或結(jié)腸鏡檢查或組織病理學(xué)證實(shí)為假 膜性腸炎？CDI的初始治療首選甲硝唾，但重癥患者可首選萬(wàn)古霉素口服，125 mg/ 次，每日4次，療程1014 d?嚴(yán)重復(fù)雜的CDI推薦萬(wàn)古霉素口服給藥（若發(fā)生腸梗 阻也可直腸給藥）,單用或聯(lián)合甲硝唾靜脈滴注，萬(wàn)古霉素劑量為每次500 mg,每日 4次，口服，或500 mg溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液，每6 h1次保留灌腸？CDI首 次復(fù)發(fā)治療方案通常與初次發(fā)作相同，治療第2次或以后的CDI

13、復(fù)發(fā)可選用萬(wàn)古 霉素？外科預(yù)防？MRSA及凝固酶陰性葡萄球菌是心胸外科？血管外科？骨科？整形 科及神經(jīng)外科手術(shù)所致術(shù)后手術(shù)部位感染的重要病原菌之一？在MRSA檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高?；颊?，如進(jìn)行人工材料植入手術(shù)（如人工 心臟瓣膜置換？永久性心臟起搏器置入？人工關(guān)節(jié)置換等）,可考慮選用萬(wàn)古霉素 預(yù)防感染？推薦于術(shù)前12 h預(yù)防應(yīng)用萬(wàn)古霉素1.0 g,或根據(jù)體質(zhì)量計(jì)算劑量 （1520 mg/kg） ?萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)（二）二?特殊人群的推薦劑量（一）負(fù)荷劑量對(duì)于接受高通量血液透析的感染患者？?jī)嚎浦匕Y感染患者心一等特殊人群，推 薦負(fù)荷劑量為2025 mg/kg（依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算）,

14、并應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況作相應(yīng)調(diào) 整？（二）維持劑量1 .腎功能減退患者：萬(wàn)古霉素體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經(jīng)腎臟 清除？腎功能正常時(shí)萬(wàn)古霉素t1/2汕46 h;兒童萬(wàn)古霉素t1/2 B為511 h,早產(chǎn) 兒為4.321.6 h;腎功能減退者，萬(wàn)古霉素t1/2延長(zhǎng)，無(wú)尿患者萬(wàn)古霉素平均t1/2 B 為7.5 d,但有個(gè)別報(bào)道長(zhǎng)達(dá)17.819.8 d ?因此，腎功能減退患者在使用萬(wàn)古霉素 前需評(píng)估腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，見表1?表1腎功能減退時(shí)建議的萬(wàn)古霉素劑量及給藥間隔時(shí)間肌酊清除率（mL/min）劑量( mg)間隔時(shí)間（h）<20500482050024307502440

15、5001255750127510001290- 1101250'12>1101000* 或81500*2注；為最大允許劑量。應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量、感染類型，病情嚴(yán)重程度和海床治療反應(yīng)決定實(shí)際使用劑量在新生兒口 81?兒童ICU患者？肥胖者？重癥患者等人群中的研究均證實(shí)，對(duì) 于部分患者（34%78%）而言，沿用的萬(wàn)古霉素劑量無(wú)法使其達(dá)到指南推薦的理想 血藥谷濃度（1020 mg/L）,提示在這些人群中，需要調(diào)整劑量？英國(guó)抗微生物化療 學(xué)會(huì)（BSAC）進(jìn)行了一項(xiàng)劑量調(diào)整研究，并證實(shí)按照表1所推薦的萬(wàn)古霉素劑量， 可有71%的患者萬(wàn)古霉素血藥濃度維持在 1020 mg/L之間，而沿用的萬(wàn)古

16、霉素 劑量?jī)H22%達(dá)到該濃度，曲線下面積（AUC）/MIC比伯400的患者比例也顯著升 至87% ?腎功能應(yīng)用以下公式進(jìn)行評(píng)估,即計(jì)算肌酊清除率（Ccr）的Cockcroft-Gault 公式:Ccr（mL/min）=（140-年齡）x 體質(zhì)量（kg）/（血肌酉干值x K）?當(dāng) 血清肌酉千（Scr）單位為mmol/L時(shí),K=0.81;當(dāng)Scr單位為mg/dL時(shí),K=72?女性患 者上述計(jì)算結(jié)果再乘以0.85;肥胖患者需要把體質(zhì)量換算為理想體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算 ?這個(gè)公式并不適用于高齡（8090歲）?低齡？過(guò)胖？過(guò)瘦及截癱的患者？老年患 者應(yīng)計(jì)算24 h腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）;兒童患者則應(yīng)用Shwar

17、tz公式評(píng)估腎功能？ Shwartz 公式:GFR（mL?min-1?1.73m-2）=0.55 L/ScrL 為身高 cm,Scr 為血清肌酊 （mg/dl） ?透析患者的萬(wàn)古霉素使用劑量應(yīng)征求腎內(nèi)科和 （或）感染?？漆t(yī)師的會(huì)診意見 進(jìn)行調(diào)整？低通量血液透析對(duì)萬(wàn)古霉素消除很少，給藥劑量為1520 mg/kg,每周1次;但 高通量血液透析能清除約30%的萬(wàn)古霉素，給藥劑量為負(fù)荷劑量1520mg/kg,每次透 析結(jié)束后給予500 mg維持劑量？連續(xù)性腎臟替代治療（如持續(xù)靜脈-靜脈血液透 析/持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)/持續(xù)緩慢低效血液透析）對(duì)萬(wàn)古霉素的消除要遠(yuǎn) 高于普通透析，如連續(xù)12 h持續(xù)靜

18、崩卜靜脈血液透析可以清除 55%,給藥劑量為 1520mg/kg,每24 h追加500 mg或每48 h追加1500 mg維持？由于血液透析 方式？透析時(shí)間？透析劑量？透析器膜的特性存在差異，藥物濃度監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)萬(wàn)古 霉素給藥方案及調(diào)整劑量的主要方法，盡量使血藥谷濃度維持在15 mg/L以上？腹膜透析患者因全身感染需靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療時(shí)，給藥劑量為每天500 mg?應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療由革蘭陽(yáng)性球菌導(dǎo)致的腹膜相關(guān)性感染時(shí)，腹腔給藥劑量一般為1530 mg/kg（間斷給藥方式）;負(fù)荷劑量1000 mg/L,維持劑量25 mg/L（持 續(xù)給藥方式）?用藥頻率均為每57 d 1次?具體劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)萬(wàn)古

19、霉素血藥谷 濃度和殘腎功能決定？2 .兒童:推薦萬(wàn)古霉素的治療劑量是15 mg/kg,每6 h 1次，靜脈滴注？腎功能正 ?；純喝f(wàn)古霉素每日劑量必須分次使用，最佳藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)是其谷濃度，在 分次用藥至第4次給藥前測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥谷濃度，最佳值應(yīng)達(dá)到1520 mg/L, 此時(shí)AUC/MIC?？蛇_(dá)到400，藥物組織穿透力和臨床預(yù)后均可能明顯改善 ？3 .老年患者:65歲以上患者，在萬(wàn)古霉素用藥前應(yīng)評(píng)估腎功能，并根據(jù)腎功能 結(jié)果給予合適劑量？有條件者應(yīng)在用藥期間對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度及腎功能監(jiān)測(cè) ， 據(jù)此調(diào)整劑量？三？維持劑量的調(diào)整（一）基于血藥谷濃度的調(diào)整萬(wàn)古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實(shí)用的方法，應(yīng)在第5次給 藥前，測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度？既往推薦的萬(wàn)古霉素維持治療血藥谷濃度在510mg/L,但近年來(lái)國(guó)際上所有的指南和共識(shí)均建議萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上;對(duì)于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染（如血流感染？腦膜炎？重癥肺炎 及感染性心內(nèi)膜炎等）,建議將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在1520 mg/L,因劑量不足易導(dǎo)致侵襲性MRSA感染，