分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)(1)

1、.1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)、難點(diǎn)臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)、難點(diǎn)蔡緒柳蔡緒柳電話：電話：010-85806088010-85806088郵箱：郵箱：北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司.2全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)桑國(guó)衛(wèi)桑國(guó)衛(wèi)20112011年底在年底在“全全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議”上指出上指出: : “發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新，就必須規(guī)發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新

2、能力，順利實(shí)藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實(shí)施重大專(zhuān)項(xiàng)的有力保障；是融入國(guó)際新藥研發(fā)，實(shí)施施重大專(zhuān)項(xiàng)的有力保障；是融入國(guó)際新藥研發(fā)，實(shí)施國(guó)際化戰(zhàn)略的必由之路國(guó)際化戰(zhàn)略的必由之路”。.3ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to all of the sponsors trial-related duties and functions

3、to a CRO, a CRO, but the ultimate responsibility for the quality but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the and integrity of the trial data always resides with the sponsor. sponsor. 申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO

4、CRO，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。.4腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報(bào)現(xiàn)狀申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作臨床試驗(yàn)操作3 規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4.52005 2005 年年1 1 月月1 1 日至日至2011 2011 年年7 7 月月31 31 日期間，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品日期間，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理審評(píng)的國(guó)產(chǎn)注冊(cè)分類(lèi)審評(píng)中心受理審評(píng)的國(guó)產(chǎn)注冊(cè)分類(lèi)1.1 1.1 類(lèi)抗腫瘤化學(xué)藥品共

5、類(lèi)抗腫瘤化學(xué)藥品共41 41 個(gè)個(gè)( ( 按化合物計(jì)按化合物計(jì)) ) 。包括包括: : 傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物( 11 ( 11 個(gè)個(gè)) ) ，包括鉑類(lèi)、氮芥類(lèi)烷化劑、喜樹(shù)堿類(lèi)、，包括鉑類(lèi)、氮芥類(lèi)烷化劑、喜樹(shù)堿類(lèi)、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類(lèi)等。微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類(lèi)等。 非細(xì)胞毒類(lèi)，包括一些作用靶點(diǎn)較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑非細(xì)胞毒類(lèi)，包括一些作用靶點(diǎn)較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) ( TKI ) 、組蛋白乙?；?、組蛋白乙?；? HDAC) ( HDAC) 抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞抑

6、制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多( 19 ( 19 個(gè)個(gè)) ) ，而針對(duì)其他靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)相對(duì)，而針對(duì)其他靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)相對(duì)較少，這和國(guó)外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢(shì)也是類(lèi)似的。較少，這和國(guó)外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢(shì)也是類(lèi)似的。2005 2005 2010 2010 年年期間申報(bào)國(guó)際多中心臨床的國(guó)外公司產(chǎn)品涉及新化合物期間申報(bào)國(guó)際多中心臨床的國(guó)外公司產(chǎn)品涉及新化合物35 35 個(gè)，其中小分子酪個(gè)，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑氨酸激酶抑制劑24 24 個(gè)。個(gè)。 其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類(lèi)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些其他，包括一

7、些光敏劑、反義核苷酸類(lèi)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些作用靶點(diǎn)不十分清楚或尚難歸類(lèi)的化合物作用靶點(diǎn)不十分清楚或尚難歸類(lèi)的化合物. .6浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐氛憬愡_(dá)藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），于名：凱美納），于20112011年年7 7月底正式獲得國(guó)家一類(lèi)月底正式獲得國(guó)家一類(lèi)新藥批文，上市至今銷(xiāo)售額已突破一個(gè)億，這標(biāo)新藥批文，上市至今銷(xiāo)售額已突破一個(gè)億，這標(biāo)志著我國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進(jìn)口的狀志著我國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進(jìn)口的狀況已成為歷史。況已成為歷史。預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)第二個(gè)上市的分子靶向藥物是江蘇預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)第二個(gè)上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕

8、替尼恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕替尼。.7腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報(bào)現(xiàn)狀申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作臨床試驗(yàn)操作3 規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4.8 抗腫瘤新藥的開(kāi)發(fā)是當(dāng)今國(guó)際上藥物研究力量投入抗腫瘤新藥的開(kāi)發(fā)是當(dāng)今國(guó)際上藥物研究力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，把一個(gè)腫瘤藥物從實(shí)驗(yàn)室?guī)У阶疃?、投資最大的領(lǐng)域，把一個(gè)腫瘤藥物從實(shí)驗(yàn)室?guī)У脚R床一般需要花費(fèi)臨床一般需要花費(fèi)1010年及超過(guò)年及超過(guò)1010億美元的成本?？鼓[瘤億美元的成本。抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫

9、瘤患藥臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。為達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目標(biāo)者。為達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目標(biāo), ,醫(yī)護(hù)人員和患者可能接醫(yī)護(hù)人員和患者可能接受相對(duì)非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險(xiǎn)受相對(duì)非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險(xiǎn), ,使得抗腫瘤藥的使得抗腫瘤藥的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥, ,其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出相其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出相應(yīng)的特殊性。應(yīng)的特殊性。.9對(duì)于分子靶向抗腫瘤藥物對(duì)于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難由于病例入組的困難，時(shí)間和費(fèi)用上的投入時(shí)間和費(fèi)用上的投入，以及倫理學(xué)上的考慮以及倫理學(xué)上的考慮，如何通如何通過(guò)最少的病例獲得最多的信息過(guò)最少的病例獲得最多的信息，

10、是許多研發(fā)企業(yè)探尋是許多研發(fā)企業(yè)探尋的策略。的策略。期當(dāng)前采用更多的策略是在同一研究中、在同期當(dāng)前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中盡可能多地采集信息一患者中盡可能多地采集信息，比如將藥代和耐受性比如將藥代和耐受性合并進(jìn)行研究合并進(jìn)行研究，單劑量和多劑量給藥合并進(jìn)行。單劑量和多劑量給藥合并進(jìn)行。.10 以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例尼為例，在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的一項(xiàng)在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的一項(xiàng)期劑量爬坡期劑量爬坡試驗(yàn)中試驗(yàn)中，同時(shí)研究了每天給藥同時(shí)研究了每天給藥1 1次或隔天給藥次或隔天給藥1 1次次，連續(xù)給藥連續(xù)給藥4 4周、休息周、

11、休息2 2周的周的2 2種方案的耐受性研究。種方案的耐受性研究。 在進(jìn)行耐受性觀察的同時(shí)在進(jìn)行耐受性觀察的同時(shí)，也進(jìn)行了藥代動(dòng)力也進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究學(xué)研究，在第在第1 1天給藥和第天給藥和第2828天給藥后采集血樣天給藥后采集血樣，比比較了單次給藥和多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。較了單次給藥和多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。另外另外，還進(jìn)行了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子還進(jìn)行了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)(VEGF)濃度濃度水平和客觀緩解率的觀察水平和客觀緩解率的觀察，以評(píng)估舒尼替尼的生物以評(píng)估舒尼替尼的生物學(xué)效應(yīng)和臨床活性學(xué)效應(yīng)和臨床活性，這樣就可以評(píng)估藥物濃度與藥這樣就可以評(píng)估藥物濃度與藥

12、效及毒性的相關(guān)系效及毒性的相關(guān)系，更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的選擇確定。選擇確定。.11 腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥，存在一定存在一定的倫理爭(zhēng)議的倫理爭(zhēng)議，因?yàn)榭赡苁够颊弑┞对跓o(wú)效劑量下因?yàn)榭赡苁够颊弑┞对跓o(wú)效劑量下，而未能從試驗(yàn)藥物中獲益。所以研究方案中而未能從試驗(yàn)藥物中獲益。所以研究方案中，往往往往須須允許患者如果毒性可以耐受的話允許患者如果毒性可以耐受的話，接受重復(fù)給藥接受重復(fù)給藥，這勢(shì)必影響單次給藥研究的實(shí)施和評(píng)價(jià)。采用健康這勢(shì)必影響單次給藥研究的實(shí)施和評(píng)價(jià)。采用健康志愿者進(jìn)行單劑量爬坡試驗(yàn)志愿者進(jìn)行單劑量爬坡試驗(yàn)，可以為患者多

13、劑量研可以為患者多劑量研究的起始劑量確定提供更多依據(jù)。國(guó)外近幾年開(kāi)發(fā)究的起始劑量確定提供更多依據(jù)。國(guó)外近幾年開(kāi)發(fā)上市的一些小分子靶向藥物上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等替尼、吉非替尼等，均在均在期研究中納入了健康志期研究中納入了健康志愿者。這類(lèi)研究主要限于特定目的藥代動(dòng)力學(xué)研究愿者。這類(lèi)研究主要限于特定目的藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般涉及非常有限的暴露人數(shù)一般涉及非常有限的暴露人數(shù)，給藥時(shí)間有限給藥時(shí)間有限( (多為多為單次給藥單次給藥) ) ，采用較低的起始劑量采用較低的起始劑量，沒(méi)有治療的意圖沒(méi)有治療的意圖, ,并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全

14、性監(jiān)并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全性監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。測(cè)條件下進(jìn)行。.12 一些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物因?yàn)槎拘暂^輕一些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物因?yàn)槎拘暂^輕，在相在相對(duì)低的劑量下對(duì)低的劑量下，可能不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生明顯毒性可能不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生明顯毒性，基于臨床前資料對(duì)耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果基于臨床前資料對(duì)耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果，以及以及對(duì)其藥理學(xué)作用的估計(jì)對(duì)其藥理學(xué)作用的估計(jì)，如試驗(yàn)藥物有良好的安如試驗(yàn)藥物有良好的安全范圍全范圍，其不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和控制其不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和控制，沒(méi)有遺傳沒(méi)有遺傳毒性毒性、生殖毒性生殖毒性；期臨床研究期臨床研究，選擇健康志愿選擇健康志愿者進(jìn)行也是可行的。健康受試者干擾因素少者進(jìn)行

15、也是可行的。健康受試者干擾因素少，能能準(zhǔn)確反映藥物的特點(diǎn)準(zhǔn)確反映藥物的特點(diǎn)，且易于觀察和評(píng)估且易于觀察和評(píng)估，顯然顯然比在晚期腫瘤患者中實(shí)施起來(lái)要方便得多比在晚期腫瘤患者中實(shí)施起來(lái)要方便得多，可以可以更有效地確定藥物的特點(diǎn)。更有效地確定藥物的特點(diǎn)。.13 期一般采用多階段設(shè)計(jì)期一般采用多階段設(shè)計(jì)，其優(yōu)點(diǎn)在于其優(yōu)點(diǎn)在于：多多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止研究可以在早期終止研究，避免避免更多的受試者接受無(wú)效的治療。多階段試驗(yàn)中更多的受試者接受無(wú)效的治療。多階段試驗(yàn)中，無(wú)論是否早期終止試驗(yàn)無(wú)論是否早期

16、終止試驗(yàn)，都可能犯錯(cuò)誤都可能犯錯(cuò)誤：繼續(xù)研繼續(xù)研究時(shí)可能犯第一類(lèi)錯(cuò)誤究時(shí)可能犯第一類(lèi)錯(cuò)誤( (或稱假陽(yáng)性或稱假陽(yáng)性，誤將無(wú)效藥誤將無(wú)效藥物當(dāng)作有效物當(dāng)作有效，繼續(xù)研究時(shí)才發(fā)現(xiàn)其無(wú)效繼續(xù)研究時(shí)才發(fā)現(xiàn)其無(wú)效) )，早期終早期終止時(shí)可能犯第二類(lèi)錯(cuò)誤止時(shí)可能犯第二類(lèi)錯(cuò)誤( (或假陰性或假陰性，誤將有效藥物誤將有效藥物認(rèn)為無(wú)效而將其放棄認(rèn)為無(wú)效而將其放棄) )。假陰性是更為嚴(yán)重的錯(cuò)誤假陰性是更為嚴(yán)重的錯(cuò)誤，一旦否決一旦否決，該藥將通常無(wú)進(jìn)一步機(jī)會(huì)顯示其作用該藥將通常無(wú)進(jìn)一步機(jī)會(huì)顯示其作用，所以多數(shù)設(shè)計(jì)都致力于減少假陰性結(jié)果的可能性。所以多數(shù)設(shè)計(jì)都致力于減少假陰性結(jié)果的可能性。.14 二階段設(shè)計(jì)二階段設(shè)計(jì)

17、( two stage design)( two stage design)是腫瘤新藥是腫瘤新藥期臨期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計(jì)。記第一、二階段床試驗(yàn)中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計(jì)。記第一、二階段的樣本含量為的樣本含量為n1n1、n2 n2 ，總樣本含量總樣本含量N = n1 + n2 N = n1 + n2 ，第第一、第二階段相應(yīng)的臨界值分別為一、第二階段相應(yīng)的臨界值分別為r1r1、r2r2。二階段設(shè)。二階段設(shè)計(jì)的基本思路為計(jì)的基本思路為：如果第一階段如果第一階段n1n1例病人中如有例病人中如有r1 r1 例例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究則終止研究；否則否則，

18、另另外外n2 n2 例病人進(jìn)入第二階段例病人進(jìn)入第二階段，如在如在N N 例病人中共有例病人中共有r2 r2 例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止研究。則終止研究。.15 期臨床試驗(yàn)是確證性試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)是確證性試驗(yàn)，是研究藥是研究藥物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試驗(yàn)結(jié)果意義重大和試驗(yàn)本身的復(fù)雜性驗(yàn)結(jié)果意義重大和試驗(yàn)本身的復(fù)雜性，必須要必須要有良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。有良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。.16 在靶向治療藥物的在靶向治療藥物的期臨床試驗(yàn)中期臨床試驗(yàn)中，是否將是否將研究藥物藥理學(xué)治療靶點(diǎn)

19、的表達(dá)作為受試者的入選研究藥物藥理學(xué)治療靶點(diǎn)的表達(dá)作為受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)仍然是個(gè)困難的決定。在理想的情況下標(biāo)準(zhǔn)仍然是個(gè)困難的決定。在理想的情況下，如果如果將將期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群限制在那些靶點(diǎn)陽(yáng)性的期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群限制在那些靶點(diǎn)陽(yáng)性的患者患者，因?yàn)閮H入組了最可能對(duì)研究藥物有效的受試因?yàn)閮H入組了最可能對(duì)研究藥物有效的受試者者，所以即能確保試驗(yàn)的成功所以即能確保試驗(yàn)的成功，又能提高試驗(yàn)的效又能提高試驗(yàn)的效率。但是這樣可能會(huì)使部分可能從治療中獲益但沒(méi)率。但是這樣可能會(huì)使部分可能從治療中獲益但沒(méi)有靶點(diǎn)表達(dá)的患者失去接受有效治療的機(jī)會(huì)有靶點(diǎn)表達(dá)的患者失去接受有效治療的機(jī)會(huì)，甚至甚至還可能會(huì)因?yàn)榘悬c(diǎn)選擇

20、不當(dāng)而導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失敗還可能會(huì)因?yàn)榘悬c(diǎn)選擇不當(dāng)而導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失?。欢绻粚?duì)靶點(diǎn)的表達(dá)進(jìn)行選擇而如果不對(duì)靶點(diǎn)的表達(dá)進(jìn)行選擇，則可能因?yàn)槿虢M則可能因?yàn)槿虢M了部分療效不佳的受試者而使得試驗(yàn)整體的把握度了部分療效不佳的受試者而使得試驗(yàn)整體的把握度不夠不夠，導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。.17 例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥期臨床試驗(yàn)已證實(shí)曲妥珠單抗的治療獲益人群為有珠單抗的治療獲益人群為有HER2HER2高表達(dá)的患者高表達(dá)的患者，因因此在最近進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的此在最近進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的期臨床試驗(yàn)中期臨床試驗(yàn)中，僅

21、入選了有僅入選了有HER2HER2高表達(dá)的患者高表達(dá)的患者，并獲得了試驗(yàn)的成功。與之相反并獲得了試驗(yàn)的成功。與之相反，在吉非替尼與安慰在吉非替尼與安慰劑對(duì)照治療化療失敗的劑對(duì)照治療化療失敗的NSCLCNSCLC的的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(ISEL(ISEL研研究究) )中入選了一個(gè)廣泛的人群中入選了一個(gè)廣泛的人群，結(jié)果在試驗(yàn)的總?cè)巳褐薪Y(jié)果在試驗(yàn)的總?cè)巳褐屑翘婺岬寞熜](méi)有超過(guò)安慰劑吉非替尼的療效沒(méi)有超過(guò)安慰劑。.18 因此在決定靶向治療藥物因此在決定靶向治療藥物期臨床試驗(yàn)的期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群時(shí)目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)該結(jié)合臨床前和早期臨床試驗(yàn)應(yīng)該結(jié)合臨床前和早期臨床試驗(yàn)的觀察結(jié)果充分考慮。的觀察結(jié)果充分

22、考慮。故故將靶點(diǎn)表達(dá)作為入選標(biāo)準(zhǔn)必須滿足三個(gè)前將靶點(diǎn)表達(dá)作為入選標(biāo)準(zhǔn)必須滿足三個(gè)前提條件提條件：(1)(1)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點(diǎn)表達(dá)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點(diǎn)表達(dá)之間有明確的相互作用之間有明確的相互作用；(2)(2)必須在早期臨床試驗(yàn)中觀察到靶點(diǎn)表達(dá)和必須在早期臨床試驗(yàn)中觀察到靶點(diǎn)表達(dá)和藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性；(3)(3)要有可行的要有可行的, ,可靠的靶點(diǎn)檢測(cè)方法?？煽康陌悬c(diǎn)檢測(cè)方法。.19根據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。常見(jiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)：1. 1.經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確

23、診，至少有經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診，至少有一個(gè)未經(jīng)治療一個(gè)未經(jīng)治療( (放療、冷凍等局部治療放療、冷凍等局部治療) )的可測(cè)量的可測(cè)量病灶病灶( (螺旋螺旋CTCT掃描長(zhǎng)徑掃描長(zhǎng)徑10mm10mm，淋巴結(jié)病灶，淋巴結(jié)病灶CTCT掃掃描短徑描短徑15mm15mm，掃描層厚不大于，掃描層厚不大于5mm5mm，符合，符合RESCIST 1.1RESCIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求版標(biāo)準(zhǔn)的要求) )；2. 2.接受過(guò)幾個(gè)化療方案，且最后一個(gè)化療方案接受過(guò)幾個(gè)化療方案，且最后一個(gè)化療方案治療失敗的患者治療失敗的患者( (治療失敗的定義：毒副作用不可治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或

24、治療結(jié)束后復(fù)發(fā)耐受、治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)) )；3. 3.能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-208-20張；張；.204. 4.預(yù)計(jì)生存期預(yù)計(jì)生存期1212周；周；5. 5.受試者自愿簽署知情同意書(shū)，依從性好。受試者自愿簽署知情同意書(shū)，依從性好。( (非腫瘤藥非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題。但較物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過(guò)和結(jié)果。所以做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過(guò)和結(jié)果。所以在處理知

25、情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家在處理知情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。) ).21排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn): :1. 1.患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無(wú)

26、法獲得良好患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無(wú)法獲得良好控制者控制者( (收縮壓收縮壓 140 mmHg 140 mmHg，舒張壓，舒張壓 90 mmHg) 90 mmHg)，患，患有級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常有級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常( (包括包括QTcFQTcF：男性男性450 ms450 ms，女性，女性470 ms)470 ms)及級(jí)心功能不全，分及級(jí)心功能不全，分級(jí)參考級(jí)參考NCI-CTC AE 3.0NCI-CTC AE 3.0；2. 2.凝血功能異常凝血功能異常(PT(PT或或PT-INR 1.5ULNPT-INR 1.5ULN、APTT APTT 1.5ULN)

27、1.5ULN)，具有出血傾向，具有出血傾向( (如活動(dòng)性消化道潰瘍?nèi)缁顒?dòng)性消化道潰瘍) )或正或正在接受溶栓或抗凝治療；在接受溶栓或抗凝治療；3. 3.尿常規(guī)提示尿蛋白尿常規(guī)提示尿蛋白 +，且證實(shí)，且證實(shí)2424小時(shí)尿蛋白定量小時(shí)尿蛋白定量 1.0 g 1.0 g；4. 4.四周內(nèi)參加過(guò)其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)。四周內(nèi)參加過(guò)其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)。.22研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期( (Progression Free Survival, PFSProgression Free Survival, PFS) )：是指患者入組之日至任何有記錄的是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任

28、何原因的死亡之間的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡之間的時(shí)間。客觀緩解率客觀緩解率( (Objective response rate, ORRObjective response rate, ORR) )：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包含了完全緩解時(shí)間的病人的比例，包含了完全緩解( (CRCR) )和部分緩解和部分緩解( (PRPR) )的病例。的病例。疾病控制率疾病控制率( (Disease Control Rate, DCRDisease Control Rate, DCR) )：指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾?。褐附?jīng)確認(rèn)的完全緩解

29、、部分緩解和疾病穩(wěn)定并持續(xù)穩(wěn)定并持續(xù)4 4周以上的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。周以上的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。臨床獲益率臨床獲益率(CBR)(CBR)：是指試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)為：是指試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)為CRCR、PRPR、 SD(SDSD(SD穩(wěn)定穩(wěn)定2424周周) )患者的比患者的比例。例。生活質(zhì)量生活質(zhì)量( (Quality of Life, QoLQuality of Life, QoL) )：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分。按生活質(zhì)量量表的內(nèi)容，評(píng)估記錄，按附件中的要求將量結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分。按生活質(zhì)量量

30、表的內(nèi)容，評(píng)估記錄，按附件中的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在CRFCRF表中。表中?？偵嫫诳偵嫫? (Overall Survival, OSOverall Survival, OS) )：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時(shí)：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時(shí)間。間。其他研究終點(diǎn)還有：其他研究終點(diǎn)還有：PK/PDPK/PD相關(guān)性研究；血清甲胎蛋白相關(guān)性研究；血清甲胎蛋白(AFP)(AFP)水平等。水平等。.23 癌癥治療已經(jīng)開(kāi)始從過(guò)去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到癌癥治療已經(jīng)開(kāi)始從過(guò)去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀的一個(gè)極其生存率與

31、生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀的一個(gè)極其重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的提出等有助于對(duì)腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)更趨于客觀和全提出等有助于對(duì)腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)更趨于客觀和全面。目前采用的是生活質(zhì)量評(píng)分面。目前采用的是生活質(zhì)量評(píng)分EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-C30 (V3.0(V3.0中文版中文版) ).24藥物管理藥物管理 藥物的運(yùn)輸、保存及用藥。如果是注射液，一般藥物的運(yùn)輸、保存及用藥。如果是注射液，一般保存條件是保存條件是2-82-8攝氏度，那么從藥物出庫(kù)到醫(yī)院到患者，攝氏度，那么從藥物出庫(kù)到醫(yī)院到患者，需要全程監(jiān)控溫度

32、，必要時(shí)需要安裝有報(bào)警裝置。如需要全程監(jiān)控溫度，必要時(shí)需要安裝有報(bào)警裝置。如果是進(jìn)口藥物，到國(guó)內(nèi)必須重新檢測(cè)并出具藥檢報(bào)告。果是進(jìn)口藥物，到國(guó)內(nèi)必須重新檢測(cè)并出具藥檢報(bào)告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物等各個(gè)環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無(wú)誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤外觀狀況，確認(rèn)無(wú)誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。.25腫

33、瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報(bào)現(xiàn)狀申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作臨床試驗(yàn)操作3 規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4.26血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降等；中性粒細(xì)胞下降等；非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺(jué)神炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺(jué)神經(jīng)異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、經(jīng)異常、腹瀉、蛋白

34、尿、色素減退、甲狀腺異常、r- r-GTGT升高、惡心、皮疹等。升高、惡心、皮疹等。已知的不良事件已知的不良事件.27 高血壓是抗高血壓是抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR靶向藥物最常見(jiàn)的不靶向藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性。有大量研究證良反應(yīng)之一，嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性。有大量研究證明，抗明，抗VEGF /VEGFRVEGF /VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān)與療效相關(guān), ,即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。如果出現(xiàn)如果出現(xiàn)4 4度蛋白尿度蛋白尿( (腎病綜合征腎病綜合征) )，則永久性停

35、藥，退，則永久性停藥，退出本臨床研究。出本臨床研究。sterlund sterlund 等研究了等研究了101101例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。發(fā)現(xiàn)治療后高血壓發(fā)療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。發(fā)現(xiàn)治療后高血壓發(fā)生率為生率為56%56%，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的ORRORR更高更高 (30 vs 20%; P=0.025)(30 vs 20%; P=0.025)、PFSPFS更長(zhǎng)更長(zhǎng) (10.5 vs 5.3 months; (10.5 vs 5.3 months; P=0.008) P=0.008) 、OSOS更長(zhǎng)更長(zhǎng)

36、 (25.8 vs 11.7 months; P0.001)(25.8 vs 11.7 months; P0.001)。提。提示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關(guān)。示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關(guān)。( (British British Journal of CancerJournal of Cancer (2011) 104, 599604 ) (2011) 104, 599604 ).28 為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受較差的現(xiàn)象，可根據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停試者出現(xiàn)耐受較差的現(xiàn)象，可根據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停藥物使用，待毒性減輕后繼續(xù)服

37、藥；也允許研究中藥物使用，待毒性減輕后繼續(xù)服藥；也允許研究中對(duì)劑量進(jìn)行下調(diào)；一般不允許進(jìn)行劑量重新上調(diào)。對(duì)劑量進(jìn)行下調(diào)；一般不允許進(jìn)行劑量重新上調(diào)。最終研究報(bào)告應(yīng)對(duì)給藥的劑量強(qiáng)度和停藥時(shí)間進(jìn)行最終研究報(bào)告應(yīng)對(duì)給藥的劑量強(qiáng)度和停藥時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)。劑量調(diào)整劑量調(diào)整.29劑量下調(diào)的規(guī)定劑量下調(diào)的規(guī)定NCINCI毒性分級(jí)毒性分級(jí)下一周期治療劑下一周期治療劑量水平的規(guī)定量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定定下一周期開(kāi)始時(shí)下一周期開(kāi)始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定毒性恢復(fù)的規(guī)定I I度血液學(xué)毒性度血液學(xué)毒性維持原劑量水平維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量在給

38、藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求血液暫停后，要求血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到學(xué)毒性必須恢復(fù)到IIII度或度或IIII度以下，度以下，才應(yīng)該重新開(kāi)始給才應(yīng)該重新開(kāi)始給藥藥 （如發(fā)生（如發(fā)生IVIV度度毒性，本周期內(nèi)即毒性，本周期內(nèi)即應(yīng)該減量）應(yīng)該減量）下周期開(kāi)始時(shí)，血下周期開(kāi)始時(shí)，血液學(xué)毒性必須恢復(fù)液學(xué)毒性必須恢復(fù)到到IIII度或度或IIII度以下，度以下，方能開(kāi)始下一周期方能開(kāi)始下一周期的治療的治療度血液學(xué)毒性度血液學(xué)毒性維持原劑量水平維持原劑量水平度血液學(xué)毒性度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到恢復(fù)到IIII度或以下，度或以下，本周期內(nèi)可按原劑本周期內(nèi)可按原劑量繼續(xù)治療，下周量繼續(xù)治療，下周期

39、降低劑量或由研期降低劑量或由研究者決定是否降低究者決定是否降低劑量劑量IVIV度血液學(xué)毒性度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到恢復(fù)到(建議建議I I度度) )度或以下，本周期度或以下，本周期內(nèi)降低一個(gè)劑量級(jí)內(nèi)降低一個(gè)劑量級(jí)繼續(xù)治療繼續(xù)治療.30NCINCI毒性分級(jí)毒性分級(jí)下一周期治療劑量下一周期治療劑量水平的規(guī)定水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開(kāi)始時(shí)毒下一周期開(kāi)始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定性恢復(fù)的規(guī)定I I度非血液學(xué)毒性度非血液學(xué)毒性維持原劑量水平維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求非血暫停后，

40、要求非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)液學(xué)毒性必須恢復(fù)到到I I度或正常，才應(yīng)度或正常，才應(yīng)該重新開(kāi)始給藥該重新開(kāi)始給藥下周期開(kāi)始時(shí)，非下周期開(kāi)始時(shí)，非血液學(xué)毒性必須恢血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到復(fù)到I I度或正常，方度或正常，方能開(kāi)始下一周期的能開(kāi)始下一周期的治療治療度非血液學(xué)毒性度非血液學(xué)毒性可視毒性反應(yīng)的類(lèi)型，暫可視毒性反應(yīng)的類(lèi)型，暫停用藥，對(duì)癥治療；或繼停用藥，對(duì)癥治療；或繼續(xù)用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，續(xù)用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，若若1 1周后毒性恢復(fù)到周后毒性恢復(fù)到I I度則度則繼續(xù)用藥，下療程維持原繼續(xù)用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無(wú)改善劑量水平；若毒性無(wú)改善或加重，則暫停，待毒性或加重，則暫停，待毒性恢復(fù)到恢

41、復(fù)到I I度以下，再繼續(xù)度以下，再繼續(xù)治療；治療期間兩次出現(xiàn)治療；治療期間兩次出現(xiàn)IIII度或以上毒性，下周期度或以上毒性，下周期降低劑量降低劑量度非血液學(xué)毒性度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I I度以下，再繼續(xù)治療，度以下，再繼續(xù)治療，下周期降低劑量下周期降低劑量IVIV度非血液學(xué)毒性度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I I度以下，可減量再繼續(xù)度以下，可減量再繼續(xù)治療，下周期降低劑量治療，下周期降低劑量（若出現(xiàn)（若出現(xiàn)IVIV度腎損害、神度腎損害、神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應(yīng)，性等危急生命的不良反應(yīng)，治

42、療終止，出組）治療終止，出組）.31 AEAE是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療事是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療事件，不一定與治療有因果關(guān)系。因此件，不一定與治療有因果關(guān)系。因此AEAE可以是任何不可以是任何不好或非意向的體征、癥狀或一過(guò)性與藥物相關(guān)的疾病，好或非意向的體征、癥狀或一過(guò)性與藥物相關(guān)的疾病，應(yīng)該考慮是否與用藥有關(guān)。應(yīng)該考慮是否與用藥有關(guān)。 根據(jù)管理需要，從受試者入組開(kāi)始直至研究結(jié)束根據(jù)管理需要，從受試者入組開(kāi)始直至研究結(jié)束都應(yīng)該進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)（報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事都應(yīng)該進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)（報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事件），在簽署知情同意書(shū)后和開(kāi)始試驗(yàn)治療期間發(fā)生件），在簽

43、署知情同意書(shū)后和開(kāi)始試驗(yàn)治療期間發(fā)生的不良事件也被看作是的不良事件也被看作是AEsAEs。.32 與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)被看作是藥物不良反應(yīng)和非意向的反應(yīng)均應(yīng)被看作是藥物不良反應(yīng)( (ADRsADRs) )。對(duì)藥物的反應(yīng)意味著藥物與。對(duì)藥物的反應(yīng)意味著藥物與AEAE之間的之間的因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說(shuō)這種關(guān)因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說(shuō)這種關(guān)系不能除外。系不能除外。.33臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。ICHICH國(guó)際醫(yī)學(xué)

44、用語(yǔ)詞典國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)(MedDRA)是在是在ICHICH主辦下創(chuàng)建主辦下創(chuàng)建的國(guó)際醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集。的國(guó)際醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集。MedDRAMedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理與應(yīng)用周期的行政管理, ,對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類(lèi)、檢索、對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類(lèi)、檢索、報(bào)告與信息交流。其目標(biāo)是提供一個(gè)全面的、特異的報(bào)告與信息交流。其目標(biāo)是提供一個(gè)全面的、特異的術(shù)語(yǔ)集術(shù)語(yǔ)集, ,簡(jiǎn)化藥事管理過(guò)程簡(jiǎn)化藥事管理過(guò)程, ,促進(jìn)管理過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化。促進(jìn)管理過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化。 .34 WHO WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集(WHOART)(WHOART)是由世界衛(wèi)生是由世界衛(wèi)生組織組

45、織(WHO)(WHO)于于19691969年首次發(fā)布的專(zhuān)業(yè)的藥品不良反年首次發(fā)布的專(zhuān)業(yè)的藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，經(jīng)過(guò)應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，經(jīng)過(guò)4040年發(fā)展，在年發(fā)展，在WHOWHO各成員國(guó)和全各成員國(guó)和全球的制藥企業(yè)和臨床研究組織廣泛使用，一直是不球的制藥企業(yè)和臨床研究組織廣泛使用，一直是不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)合理編碼的基礎(chǔ)。良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)合理編碼的基礎(chǔ)。 WHO WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集(WHOART)(WHOART).35WHO-DrugWHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱藥物詞典，簡(jiǎn)稱WHO DDWHO DD，是醫(yī)藥產(chǎn)品，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為方面最綜合的電子詞典，為WHOWHO國(guó)際藥物檢測(cè)項(xiàng)目國(guó)際

46、藥物檢測(cè)項(xiàng)目的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自19681968年發(fā)布以來(lái)已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥年發(fā)布以來(lái)已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門(mén)廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)物監(jiān)管部門(mén)廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來(lái)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來(lái)源的報(bào)告中提及的藥品。源的報(bào)告中提及的藥品。WHO-DrugWHO-Drug藥物詞典藥物詞典.361) 1)嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（嚴(yán)重不良事件（Serious adverse eventSerious a

47、dverse event，SAESAE）是指臨床試驗(yàn)過(guò)程）是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、中發(fā)生需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)事件。包括以下非預(yù)危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)事件。包括以下非預(yù)期醫(yī)學(xué)事件：期醫(yī)學(xué)事件：導(dǎo)致死亡的事件；導(dǎo)致死亡的事件；危及生命的事件（定義為受試者在事件發(fā)生時(shí)有死亡危險(xiǎn)）；危及生命的事件（定義為受試者在事件發(fā)生時(shí)有死亡危險(xiǎn)）；需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的事件；需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的事件；可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)重殘疾可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)重殘疾/ /功能不全的事件；功能不全的事

48、件；先天異常或出生缺陷先天異?；虺錾毕? ;藥物過(guò)量。藥物過(guò)量。.372 2) )嚴(yán)重不良事件的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度報(bào)告制度 嚴(yán)重不良事件的報(bào)告應(yīng)自受試者簽署知情同意書(shū)始，直嚴(yán)重不良事件的報(bào)告應(yīng)自受試者簽署知情同意書(shū)始，直至最后一次使用研究藥物后的至最后一次使用研究藥物后的2828天。試驗(yàn)期間，若發(fā)生嚴(yán)重不天。試驗(yàn)期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在良事件必須在2424小時(shí)內(nèi)報(bào)告給臨床監(jiān)查員和主要研究者，同時(shí)小時(shí)內(nèi)報(bào)告給臨床監(jiān)查員和主要研究者，同時(shí)填寫(xiě)嚴(yán)重不良事件填寫(xiě)嚴(yán)重不良事件( (SAESAE) )報(bào)告表，簽名及注明日期，并以報(bào)告表，簽名及注明日期，并以傳真的形式立即上報(bào)申辦單位、組長(zhǎng)單位、

49、研究單位倫理委傳真的形式立即上報(bào)申辦單位、組長(zhǎng)單位、研究單位倫理委員會(huì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（員會(huì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDASFDA）及研究者所在地區(qū)）及研究者所在地區(qū)的（省或市）的食品藥品監(jiān)督管理局。的（省或市）的食品藥品監(jiān)督管理局。 研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在在2424小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。所有嚴(yán)重不良事件的信息需記錄小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。所有嚴(yán)重不良事件的信息需記錄在嚴(yán)重不良事件表中。繼續(xù)供藥期間至末次給藥后在嚴(yán)重不良事件表中。繼續(xù)供藥期間至末次給藥后2828天內(nèi)發(fā)生天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件都必須報(bào)告。末次給

50、藥的嚴(yán)重不良事件都必須報(bào)告。末次給藥2828天后發(fā)生的嚴(yán)重不良天后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，除非懷疑與研究藥品有關(guān)，一般不予報(bào)告。事件，除非懷疑與研究藥品有關(guān)，一般不予報(bào)告。.38嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、采取措施、隨訪時(shí)間和方式以及轉(zhuǎn)間、處理時(shí)間、采取措施、隨訪時(shí)間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。如果研究者認(rèn)為某嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥歸情況。如果研究者認(rèn)為某嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗(yàn)物無(wú)關(guān)，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗(yàn)過(guò)程中的合并癥）潛在相關(guān)，則這種關(guān)系應(yīng)在病歷過(guò)程中的合并癥）潛在相關(guān)，則這

51、種關(guān)系應(yīng)在病歷報(bào)告表的嚴(yán)重不良事件頁(yè)的敘述部分詳細(xì)說(shuō)明。如報(bào)告表的嚴(yán)重不良事件頁(yè)的敘述部分詳細(xì)說(shuō)明。如果某種正在發(fā)生的嚴(yán)重不良事件的強(qiáng)度或其與受試果某種正在發(fā)生的嚴(yán)重不良事件的強(qiáng)度或其與受試藥物的關(guān)系發(fā)生改變，應(yīng)立即將嚴(yán)重不良事件隨訪藥物的關(guān)系發(fā)生改變，應(yīng)立即將嚴(yán)重不良事件隨訪報(bào)告送交申辦者。所有的嚴(yán)重不良事件均應(yīng)隨訪至報(bào)告送交申辦者。所有的嚴(yán)重不良事件均應(yīng)隨訪至恢復(fù)或穩(wěn)定?；謴?fù)或穩(wěn)定。.391 1、干擾肝臟、干擾肝臟P450P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)必須使用的情況除外）。慎用重不良反應(yīng)必須使用的情況除外）。慎用CYP3A4CYP3A4的的誘

52、導(dǎo)劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑誘導(dǎo)劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用CYP3A4CYP3A4的底物（辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清），慎的底物（辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清），慎用經(jīng)用經(jīng)CYP3A4CYP3A4代謝的其它藥物（如苯二氮類(lèi)、雙氫吡代謝的其它藥物（如苯二氮類(lèi)、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COAHMG-COA還原酶抑制劑）。還原酶抑制劑）。.402 2、引起心臟、引起心臟QTQT間期延長(zhǎng)的藥物，包括但不限于下面間期延長(zhǎng)的藥物，包括但不限于下面列出的幾類(lèi)藥物：抗菌藥（克拉霉

53、素、阿奇霉素、紅列出的幾類(lèi)藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙

54、咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。硫平、多塞平）。.413 3、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素、白介素胸腺素、干擾素、白介素-2 -2、紫龍金和香菇多糖等。、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類(lèi)藥物：斑蝥、中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類(lèi)藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪

55、注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。.42經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)結(jié)束后療效確認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)束后療效確認(rèn)為CRCR、PRPR、SDSD的患者；的患者；試驗(yàn)藥的適應(yīng)癥目前沒(méi)有更好的治療方案；試驗(yàn)藥的適應(yīng)癥目前沒(méi)有更好的治療方案；試驗(yàn)藥物未出現(xiàn)重大安全問(wèn)題；試驗(yàn)藥物未出現(xiàn)重大安全問(wèn)題；自愿簽署自愿簽署“試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)供藥知情同意書(shū)試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)供藥知

56、情同意書(shū)”。 如果同時(shí)滿足以上幾點(diǎn)可以考慮繼續(xù)免費(fèi)為患者如果同時(shí)滿足以上幾點(diǎn)可以考慮繼續(xù)免費(fèi)為患者提供試驗(yàn)用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任提供試驗(yàn)用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任關(guān)注其安全性，并提供研究期間方案中規(guī)定的各項(xiàng)關(guān)注其安全性，并提供研究期間方案中規(guī)定的各項(xiàng)檢查費(fèi)用，研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)檢查費(fèi)用，研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在重不良事件必須在2424小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。.43 在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書(shū)簽署的非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)

57、一般不存在知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部問(wèn)題。但較多的腫瘤患者家屬采取對(duì)患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過(guò)和結(jié)果。所以在處理知情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更過(guò)和結(jié)果。所以在處理知情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限所重視，這在一定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)制

58、。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。至是違背的情況。.44腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報(bào)現(xiàn)狀申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作臨床試驗(yàn)操作3 規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4.45沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停，“海豹胎”事件）給人類(lèi)社會(huì)造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓(xùn)。 1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)(包括我國(guó)臺(tái)灣省)共報(bào)告了“海豹胎

59、”1萬(wàn)余例，各個(gè)國(guó)家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸胎，英國(guó)出生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例，臺(tái)灣省也至少有69例畸胎出生。災(zāi)難性事件.46 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不規(guī)范直接造成了這一世藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不規(guī)范直接造成了這一世界性用藥悲劇界性用藥悲劇，而在進(jìn)行了真實(shí)全面的臨床研究后，而在進(jìn)行了真實(shí)全面的臨床研究后，沙利度胺分別于沙利度胺分別于19981998年和年和20062006年通過(guò)了美國(guó)年通過(guò)了美國(guó)FDAFDA審查，審查，應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮，發(fā)揮了真正的藥用價(jià)值。了真正的藥用

60、價(jià)值。規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行，行，在在“十二五十二五”規(guī)劃開(kāi)局之年，國(guó)家有關(guān)部門(mén)和規(guī)劃開(kāi)局之年，國(guó)家有關(guān)部門(mén)和先進(jìn)的行業(yè)組織先進(jìn)的行業(yè)組織也多次明確提出：必須規(guī)范藥物臨也多次明確提出：必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。床試驗(yàn)。.47事件一：衛(wèi)生部事件一：衛(wèi)生部 SFDA SFDA 全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議工作會(huì)議 2011 2011年年1212月月6 6日，由衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)管日，由衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)管局（局（SFDASFDA）共同主辦的）共同主辦的“全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會(huì)議工作會(huì)議”在京召開(kāi)，全國(guó)人