GLP1受體激動(dòng)劑為2型糖尿病患者“解圍”

1、 博士生導(dǎo)師，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任，大內(nèi)科主任博士生導(dǎo)師，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任，大內(nèi)科主任 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)榮譽(yù)主任委員、亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、衛(wèi)生部中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)榮譽(yù)主任委員、亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、衛(wèi)生部慢病咨詢委員會(huì)委員，糖尿病組副組長(zhǎng)、中華糖尿病雜志名譽(yù)主編、慢病咨詢委員會(huì)委員，糖尿病組副組長(zhǎng)、中華糖尿病雜志名譽(yù)主編、 JDI: JDI: 執(zhí)行主編、中華內(nèi)分泌代謝雜志、中華內(nèi)科雜志及國(guó)際內(nèi)分泌雜執(zhí)行主編、中華內(nèi)分泌代謝雜志、中華內(nèi)科雜志及國(guó)際內(nèi)分泌雜志等編委志等編委 參與或主持了多項(xiàng)國(guó)家、衛(wèi)生部課題，在糖尿病流行病學(xué)研究和糖尿病參與或主持了多項(xiàng)國(guó)家、衛(wèi)生部課

2、題，在糖尿病流行病學(xué)研究和糖尿病預(yù)防的前瞻性研究中，取得了可借鑒和可推廣的結(jié)果，為此獲得衛(wèi)生部預(yù)防的前瞻性研究中，取得了可借鑒和可推廣的結(jié)果，為此獲得衛(wèi)生部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、北京市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、北京市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、獲獲20132013年首屆年首屆AASDAASD糖尿病流行病獎(jiǎng)、糖尿病流行病獎(jiǎng)、20122012年評(píng)為全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人年評(píng)為全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人等。等。 發(fā)表在發(fā)表在NEJM、Circulation、European Heart Journal、Lancet diabetes & Endocrinology

3、、Diabetes Care、BMJ 等國(guó)內(nèi)、外核心等國(guó)內(nèi)、外核心期刊論文期刊論文300300多篇多篇楊文英楊文英 教授教授GLP-1受體激動(dòng)劑為受體激動(dòng)劑為2型糖尿病患者型糖尿病患者“解圍解圍”綱要綱要l循跡：肥胖的認(rèn)識(shí)歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害循跡：肥胖的認(rèn)識(shí)歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害l關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖”l啟新：GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值肥胖與肥胖與T2DM猶如猶如“孿生兄弟孿生兄弟”JAMA. 2013;310(9):948-958l隨著B(niǎo)MI增加，中國(guó)DM的患病率相應(yīng)增加患病率（%）糖尿病糖尿病+肥胖：患者生活質(zhì)量肥胖：患者生活質(zhì)量“雪上加霜雪上

4、加霜”l伴T2DM或肥胖者的HRQoL顯著下降；而糖尿病合并肥胖者的HRQoL為兩者之和Diabetes Metab Syndr Obes. 2009 Nov 3;2:179-84.歐洲五維度健康量表(EQ-5D量表) 糖尿病患者生活質(zhì)量下降指數(shù)肥胖患者生活質(zhì)量下降指數(shù)BMI30無(wú)糖尿病BMI80%）l內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)臟脂肪組織（男：20%，女：10%）l胸腔內(nèi)：心包周圍脂肪組織l腹盆腔內(nèi)：l腹膜內(nèi)：大網(wǎng)膜、腸系膜l腹膜外：腹膜前、腹膜后1. Physiol Rev 2013; 93: 3594042.Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):10

5、58-1062Desprs J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.脂肪量: 19.8kg內(nèi)臟脂肪: 155cm2脂肪量: 19.8kg內(nèi)臟脂肪: 96cm2BMI和總脂肪含量相同的患者和總脂肪含量相同的患者，內(nèi)臟，內(nèi)臟脂肪脂肪含量不一含量不一定相同定相同CT掃描：掃描：2位研究對(duì)象的位研究對(duì)象的BMI和總脂肪含量和總脂肪含量相同，但相同，但脂肪分布大有不同脂肪分布大有不同皮下脂肪內(nèi)臟脂肪正常正常BMI人群中仍有人群中仍有14%表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重堆積表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重堆積14.2%BMI25kg/m2的人群中，的人群中，VA100cm2*

6、的比例的比例12%女性女性17%男性男性 n=690(男性305，女性385）*通過(guò)MRI檢測(cè)，腹部?jī)?nèi)臟脂肪(VA) 100cm2診斷為腹型肥胖Wei-Ping JIA, et al. Biomedical and Environmental Sciences. 2003 Sep;16(3):206-211.內(nèi)臟脂肪而并非皮下脂肪與胰島素抵抗存在線性相關(guān)內(nèi)臟脂肪而并非皮下脂肪與胰島素抵抗存在線性相關(guān)Clin Biochem. 2011 Mar;44(4):281-7l隨機(jī)選取印度受試者的回顧性分析：NGT(n=85)，IGT(n=49)、T2DM（n=93）l螺旋CT掃描總腹部脂肪、內(nèi)臟及皮下

7、脂肪，評(píng)估不同脂肪分布對(duì)胰島素抵抗的影響P=0.040P=0.147內(nèi)臟脂肪（內(nèi)臟脂肪（cm2）皮皮下脂肪（下脂肪（cm2）胰島素抵抗指數(shù)胰島素抵抗指數(shù)胰島素抵抗增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)胰島素抵抗增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Katsumori K,et al, Diabetes Res Clin Pract. 1995 ;29(3):195-201.冠心病發(fā)病率（%）P0.002胰島素抵抗組（n=57）非胰島素抵抗組 （n=164）內(nèi)臟脂肪增多同時(shí)導(dǎo)致多種炎癥因子水平增高內(nèi)臟脂肪增多同時(shí)導(dǎo)致多種炎癥因子水平增高J Nutr Metab. 2012;2012:175245炎癥動(dòng)脈粥狀硬化血栓形成2型糖尿病動(dòng)脈粥

8、樣硬化性血脂異常高血壓 白介素6 -干擾素 脂肪酶（補(bǔ)充物D） 脂聯(lián)素 纖溶酶原（PAI-1） 乳酸鹽 瘦素 抵抗素 脂肪酸 血管緊張素 胰島素 脂蛋白脂肪酶MESA研究：研究：炎癥因子水平的增高會(huì)增加充血性心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)炎癥因子水平的增高會(huì)增加充血性心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)J Am Coll Cardiol. 2008 May 6;51(18):1775-83CRP水平75th百分位數(shù)以上CRP水平75th百分位數(shù)以下IL-6水平75th百分位數(shù)以上IL-6水平75th百分位數(shù)以下P0.001P=0.02累積充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）累積充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)IL-6,白介素6；CRP,C反應(yīng)蛋白

9、；CHF,充血性心衰IL-6和和CHFCRP和和CHF研究中研究中73%的男性和的男性和69.7%的女性為超重或肥胖，的女性為超重或肥胖，肥胖患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加機(jī)制與炎癥有關(guān)肥胖患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加機(jī)制與炎癥有關(guān)內(nèi)臟脂肪增多通過(guò)胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，內(nèi)臟脂肪增多通過(guò)胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 September ; 37(3): 635近期危害近期危害遠(yuǎn)期危害遠(yuǎn)期危害高血壓高血壓高血脂高血脂凝血凝血/ /纖維蛋白纖維蛋白胰島素抵抗胰島素抵抗炎癥炎癥T2DM動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)

10、脈粥樣硬化性性血管血管疾病疾病內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪增多增多內(nèi)臟脂肪增多顯著增加心血管事件內(nèi)臟脂肪增多顯著增加心血管事件隨訪時(shí)間（年）心血管事件發(fā)生率（%）第1層第2層第3層內(nèi)臟脂肪三分位數(shù)分層J Am Coll Cardiol 2013;62:9215高含量?jī)?nèi)臟脂肪高含量?jī)?nèi)臟脂肪中含量?jī)?nèi)臟脂肪中含量?jī)?nèi)臟脂肪低含量?jī)?nèi)臟脂肪低含量?jī)?nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪增多顯著增加內(nèi)臟脂肪增多顯著增加T2DM的的心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1517-152517%29%41%5%9%15%0%10%20%30%40%50%低含量?jī)?nèi)臟脂肪中含量?jī)?nèi)臟脂肪高含量?jī)?nèi)臟脂肪男性女

11、性心血管風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率（%）男性（n=985）：P0.0001女性（n=772）： P0.01VAT：內(nèi)臟脂肪含量Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481肥胖可增加肥胖可增加T2DM的的發(fā)生發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)校正年齡后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度BMI(kg/m2)100755025022 23 23-23.9 24-24.9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+27.66.742.12.293.28.1內(nèi)臟型肥胖是中國(guó)人糖尿病發(fā)病的顯著危險(xiǎn)因素內(nèi)臟

12、型肥胖是中國(guó)人糖尿病發(fā)病的顯著危險(xiǎn)因素男性男性女性女性RR95%CIPRR95%CIP年齡年齡1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424內(nèi)臟型肥胖內(nèi)臟型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血壓高血壓3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂異常血脂異常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多變量邏輯回歸模型中危險(xiǎn)因素與糖尿病發(fā)病之間的關(guān)系上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與

13、，平均隨訪7.8年，其中290例完成 (63例發(fā)展為糖尿病)結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪90 cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.內(nèi)臟脂肪過(guò)多增加糖尿病和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)臟脂肪過(guò)多增加糖尿病和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)胰島素抵抗/炎癥心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)增加胰島素分泌障礙T2DM高風(fēng)險(xiǎn)脂質(zhì)過(guò)多脂質(zhì)過(guò)多內(nèi)臟型內(nèi)臟型肥胖肥胖肝臟肝臟脂肪脂肪心外心外/心包膜心包膜&心肌脂肪心肌脂肪肌肉肌肉脂肪脂肪腎竇腎竇脂肪脂肪胰腺胰腺脂肪脂肪Andr Tchernof, et al. P

14、hysiol Rev. 2013; 93: 359404.綱要綱要l循跡：肥胖的認(rèn)識(shí)歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害l關(guān)注：關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖中心性肥胖”l啟新：GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值如何評(píng)估內(nèi)臟脂肪？如何評(píng)估內(nèi)臟脂肪？?jī)?nèi)臟脂肪常用的評(píng)估方法包括精確測(cè)量和簡(jiǎn)易測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪常用的評(píng)估方法包括精確測(cè)量和簡(jiǎn)易測(cè)量影像學(xué)影像學(xué)(CT和和MRI):腹腔內(nèi)臟脂肪面積腹腔內(nèi)臟脂肪面積簡(jiǎn)易體脂參數(shù)：腰圍和腰臀比簡(jiǎn)易體脂參數(shù)：腰圍和腰臀比l腰圍兼顧可靠性與可行性，是最常用最常用的評(píng)估內(nèi)臟脂肪的“替代”手段l腰圍和腹部?jī)?nèi)臟脂肪堆積的相關(guān)性優(yōu)于腰臀比值，可作為判斷中心性

15、肥胖的標(biāo)準(zhǔn)l是目前定量判斷內(nèi)臟脂肪分布的金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)；可作為判斷內(nèi)臟型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)l但在臨床評(píng)估中受到一定限制，如成本、實(shí)用性、圖像采集時(shí)間和分析專業(yè)技術(shù)等1.Chin J Endocrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7172.祝之明. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2011;27(9):707-710內(nèi)臟型肥胖與評(píng)估內(nèi)臟型肥胖與評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)CT和和MRI測(cè)定值測(cè)定值l內(nèi)臟型肥胖：指脂肪組織在內(nèi)臟及其周圍過(guò)度堆積造成的肥胖l判定標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó) CT或MRI測(cè)得的 腹腔內(nèi)脂肪面積（VA）80cm2 判定為內(nèi)臟型肥胖l測(cè)定方法：以腰椎L4-L5為掃描水

16、平，以儀器配備軟件計(jì)算VA1. Circ J. 2002 Nov;66(11):987-92.2. J Lipid Res. 2003 Dec;44(12):2356-64.3. Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84.4.中國(guó)2型糖尿病治療指南意見(jiàn)征詢稿（2013版）中心性肥胖與中心性肥胖與評(píng)估評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)腰圍腰圍l中心性肥胖（腹型肥胖）：多余的脂肪主要堆積于腹部和臟器周圍者l判定標(biāo)準(zhǔn)：l中國(guó)代謝綜合征中心性肥胖的標(biāo)準(zhǔn)：l男性腰圍90cm，女性腰圍85cml腰圍的測(cè)定方法：l兩腳分開(kāi)30-40厘米，用軟尺放在右側(cè)腋中線胯骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點(diǎn)

17、，沿水平方向圍繞腹部一周，讀數(shù)準(zhǔn)確至1毫米1.Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. 2.Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.3. Chin J Endocrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7114. Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84;5.中國(guó)2型糖尿病治療指南意見(jiàn)征詢稿（2013版）腰圍與腹內(nèi)脂肪組織相關(guān)，可有效反映內(nèi)臟型肥胖程度腰圍與腹內(nèi)脂肪組織相關(guān)，可有效反映內(nèi)臟型肥胖程度腰圍比腰臀比能更好地反映腰圍比腰臀比能

18、更好地反映腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織的蓄積情況腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織的蓄積情況Desprs JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.內(nèi)臟脂肪含量（cm2）3002502001501005000 60 80 100 120 140腰臀腰圍（cm）腰臀中國(guó)人群：腹腔內(nèi)脂肪面積與腰圍、中國(guó)人群：腹腔內(nèi)脂肪面積與腰圍、BMI之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系VA切點(diǎn)切點(diǎn)（cm2）WC切點(diǎn)切點(diǎn)（cm）BMI切點(diǎn)切點(diǎn)（kg/m2）男性總體8087.524.2年齡508087.524.5年齡508088.325.6女性總體8084.324.7年齡507081.524.7年齡509086.325

19、.2Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84VA：腹腔內(nèi)脂肪面積；BMI：體質(zhì)指數(shù)；WC：腰圍2013年中華年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）首次首次推薦腰圍作為代謝推薦腰圍作為代謝綜合征綜合征的的診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)之一標(biāo)準(zhǔn)之一具備具備以下的三項(xiàng)或更多：以下的三項(xiàng)或更多：1. 腹型腹型肥胖（中心性肥胖）：肥胖（中心性肥胖）：腰圍男性腰圍男性 90cm，女性，女性 85cm2. 高血糖：空腹血糖高血糖：空腹血糖 6.lmmol/L或糖負(fù)荷后或糖負(fù)荷后 2h血糖血糖 7.8mmol/L 及及（或）已確診為糖尿病并治療者（或）已確診為糖尿病并治療者

20、3. 高血壓：高血壓：BP 130/85 mm Hg及（或）已確認(rèn)為高血壓并及（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者治療者4. 空腹空腹TG 1.7 mmol/L5. 空腹空腹HDL-C l.04mmol/L中國(guó)2型糖尿病治療指南意見(jiàn)征詢稿（2013版）CT評(píng)估結(jié)果顯示：評(píng)估結(jié)果顯示：亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人內(nèi)臟/皮下脂肪面積非洲人白種人亞洲人P0.001, *與非洲人比較; #與白種人比較Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.內(nèi)臟/皮下脂肪面積非洲人白種人亞洲人納入已發(fā)表的與種

21、族差異相關(guān)的內(nèi)臟型肥胖研究的亞組數(shù)據(jù) (共340亞組，來(lái)自195個(gè)研究)*# *# * 男性男性，156個(gè)亞組，個(gè)亞組，108個(gè)研究個(gè)研究 女女性，性，184個(gè)亞組，個(gè)亞組，87個(gè)研究個(gè)研究腰圍測(cè)定結(jié)果顯示：腰圍測(cè)定結(jié)果顯示：中國(guó)無(wú)論總體人群還是中國(guó)無(wú)論總體人群還是T2DM，中心性肥胖都中心性肥胖都非常非常嚴(yán)峻嚴(yán)峻1.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2.Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-

22、43.中國(guó)判定標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)判定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)來(lái)自20072008年, 20歲的中國(guó)人群數(shù)據(jù) n=46024l肥胖: BMI28kg/m2 l中心性肥胖: l腰圍 男90cm， 女85cm12.227.124.345.401020304050總體人群總體人群T2DM肥胖中心性肥胖T2DM在降糖同時(shí)還需關(guān)注肥胖，特別是中心性肥胖！在降糖同時(shí)還需關(guān)注肥胖，特別是中心性肥胖！人群比例（%）Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.分層 1分層 2分層 3男性女性10398腰圍分層 (cm)HOPE研究，n=8802隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心

23、血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素隨著腰圍的隨著腰圍的增加，患者心血管增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高校正影響因素后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)11.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡11反之：伴隨反之：伴隨體重的降低，患者多方面獲益體重的降低，患者多方面獲益體重降低10%可以帶來(lái)的益處-20-30-40-50-60-50-40-30-20-100%全因死亡糖尿病死亡風(fēng)險(xiǎn)肥胖相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)空腹血糖1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-412. Lean M

24、EJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-333. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319l2013最新研究顯示，生活方式干預(yù)減重，顯著減少腰圍、內(nèi)臟脂肪含量和胰島素抵抗指數(shù)Clin Chim Acta. 2013 Jun 5;421:109-15.P0.001P0.001P0.001反之：伴隨反之：伴隨腰圍和內(nèi)臟脂肪的減少，胰島素抵抗明顯改善腰圍和內(nèi)臟脂肪的減少，胰島素抵抗明顯改善聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，降低降低2型糖尿病患者型糖尿病患者CVD事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)事件和死亡風(fēng)

25、險(xiǎn)大網(wǎng)膜脂肪組織腸系膜脂肪組織腹膜外脂肪組織皮下深層脂肪組織膚淺的皮下脂肪組織T2DM合并肥胖患者：l有效控制血糖水平l聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，長(zhǎng)久獲益小結(jié)小結(jié)l內(nèi)臟內(nèi)臟脂肪與代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，內(nèi)臟脂肪增多是脂肪與代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，內(nèi)臟脂肪增多是2型糖尿病患者心血管型糖尿病患者心血管疾疾病病的的重要危險(xiǎn)重要危險(xiǎn)因素因素l腰圍兼顧可靠性與可行性，是評(píng)估內(nèi)臟脂肪最常用的臨床指標(biāo)；隨著腰圍的腰圍兼顧可靠性與可行性，是評(píng)估內(nèi)臟脂肪最常用的臨床指標(biāo)；隨著腰圍的增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高增加，患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高l中國(guó)人的中心性肥胖（男性腰圍中國(guó)人的中心性肥胖（男性腰圍9

26、0cm，女性腰圍，女性腰圍85cm ）非常嚴(yán)峻；）非常嚴(yán)峻； 中國(guó)中國(guó)T2DM降降糖糖同時(shí)還需關(guān)注中同時(shí)還需關(guān)注中心性肥胖心性肥胖lT2DM合并肥胖合并肥胖患者應(yīng)該聚焦患者應(yīng)該聚焦內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍內(nèi)臟脂肪：降低體重，減小腰圍，以期以期降低心降低心血管事件和各種死亡血管事件和各種死亡風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)綱要綱要l循跡：肥胖的認(rèn)識(shí)歷程，看內(nèi)臟脂肪的嚴(yán)重危害l關(guān)注：內(nèi)臟脂肪和“中心性肥胖”l啟新：?jiǎn)⑿拢篏LP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM合并肥胖患者的臨床價(jià)值合并肥胖患者的臨床價(jià)值如何實(shí)現(xiàn)如何實(shí)現(xiàn)T2DM的降低體重和減小腰圍？的降低體重和減小腰圍？中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)肥胖學(xué)組，中國(guó)成人肥胖癥

27、防治專家共識(shí) 2011 藥物治療藥物治療l中樞性減重藥l非中樞性減重藥l兼有減重作用的降糖藥物：GLP-1受體激動(dòng)劑可有效減少身體脂肪受體激動(dòng)劑可有效減少身體脂肪生活干預(yù)生活干預(yù)l飲食/運(yùn)動(dòng)知易行難知易行難手術(shù)治療手術(shù)治療l減重手術(shù)適用人群有限；遠(yuǎn)期潛在風(fēng)險(xiǎn)適用人群有限；遠(yuǎn)期潛在風(fēng)險(xiǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑降糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪受體激動(dòng)劑降糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪HbA1c體重體重內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪二甲雙胍二甲雙胍磺脲（磺脲（SU）噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑1.Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-7

28、22. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36GLP-1降低體重的作用機(jī)制降低體重的作用機(jī)制Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939 胃排空胃排空 胃酸分泌胃酸分泌 飽食感飽食感 飽食信號(hào)飽食信號(hào) 能量攝入能量攝入胃腸道胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)利拉魯肽有效降低大鼠體重及食物食入量利拉魯肽有效降低大鼠體重及食物食入量Raun et al. Diabetes 2007;56:815l利拉魯肽減少總熱量的攝入（p=0.009），而維格列汀沒(méi)有改變l利

29、拉魯肽選擇性減少來(lái)自糖果攝入的熱量糖果喂養(yǎng)肥胖大鼠治療12周的體重變化情況（g）利拉魯肽，肥胖大鼠n=10維格列汀，肥胖大鼠n=9媒介物，肥胖大鼠n=14Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al.

30、Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)LEAD 16:利拉魯肽降低體重的結(jié)果一致利拉魯肽降低體重的結(jié)果一致體重的改變（kg）LEAD-1 聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合METLEAD-4MET + TZD聯(lián)合治療LEAD-5MET + SU聯(lián)合治療LEAD-3單藥治療LEAD-6MET SU 聯(lián)合治療 利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg格列美脲羅格列酮安慰劑艾塞那肽甘精胰島素All subjects. *Significant vs. comparator利拉魯肽的減

31、重效應(yīng)呈劑量依賴性利拉魯肽的減重效應(yīng)呈劑量依賴性*p0.05 vs. 安慰劑Data on file; Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:160810 (change in body weight over time)Data are means體重自基線的改變（kg）時(shí)間（周）0.65mg/天1.25mg/天1.90mg/天安慰劑利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-128283848586878889909192939

32、40265278104 周LEAD-2研究?jī)赡杲Y(jié)果研究?jī)赡杲Y(jié)果體重的變化 (kg) 利拉魯肽 1.2mg利拉魯肽 1.8mg格列美脲安慰劑各組均與二甲雙胍聯(lián)用Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2; change in body weight by baseline BMI)基線基線BMI越大，利拉魯肽降低體重越多越大，利拉魯肽降低體重越多體重的改變（kg）利拉魯肽 0.6mg安慰劑利拉魯肽 1.2mg格列苯脲 4mg利拉魯肽 1.8mg No overall interaction found between treatment eff

33、ect and baseline BMIMean2SEl體重降低的2/3是脂肪組織的減少（利拉魯肽1.8mg）利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究研究-4-3-2-10123組織重量的變化 (kg)脂肪組織瘦組織動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn):利拉魯肽減少大鼠腸系膜利拉魯肽減少大鼠腸系膜( (內(nèi)臟內(nèi)臟) )脂肪沉積脂肪沉積Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奧

34、氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪 (g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)雌性SD大鼠（n=20）奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用人體試驗(yàn)：利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪人體試驗(yàn)：利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372. 數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂

35、肪變化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 格列美脲 + 二甲雙胍皮下脂肪皮下脂肪利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍體內(nèi)脂肪體內(nèi)脂肪變化變化DEXA (雙能X-線吸收儀)掃描內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪 vs. vs. 皮皮下脂肪下脂肪CT掃描利拉魯肽顯著減小腰圍利拉魯肽顯著減小腰圍Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.LEAD-2研究研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲安慰劑*p0.0001 與格列美脲相比腰圍 (cm)平均值SD基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍( (內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪) )越多越多Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).利拉魯肽降低腰圍的作用與基線水平相關(guān)薈萃分析：納入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治療26周的數(shù)據(jù)利拉魯肽 1.8mg利拉魯肽 1.2mg安慰劑 60-95.5cm 95.