藥理學(xué)第2章藥物代謝藥動學(xué)

1、 藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，它對藥物的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時間它對藥物的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時間有很大影響。有很大影響。 【學(xué)習(xí)要求學(xué)習(xí)要求】1 1熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散及影響因素、膜熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散及影響因素、膜孔擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)）?？讛U(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)）。2 2掌握藥物的吸收及影響因素；分布及影響因素；掌握藥物的吸收及影響因素；分布及影響因素；轉(zhuǎn)化的方式、

2、步驟及意義；排泄及影響因素。轉(zhuǎn)化的方式、步驟及意義；排泄及影響因素。3 3熟悉藥代動力學(xué)的一些基本概念（時間熟悉藥代動力學(xué)的一些基本概念（時間- -藥物濃度藥物濃度曲線、藥物消除類型、房室模型的基本概念、藥峰時曲線、藥物消除類型、房室模型的基本概念、藥峰時間和藥峰濃度）及主要藥代動力學(xué)參數(shù)（時量曲線下間和藥峰濃度）及主要藥代動力學(xué)參數(shù)（時量曲線下面積、生物利用度、表觀分布容積、半衰期、清除率、面積、生物利用度、表觀分布容積、半衰期、清除率、多次給藥的時多次給藥的時- -濃曲線和穩(wěn)態(tài)濃度）。濃曲線和穩(wěn)態(tài)濃度）。 藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。

3、要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，它對藥物的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時間它對藥物的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時間有很大影響。有很大影響。 一、定義：一、定義：1 1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程，藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程， 必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。2 2、生物膜：、生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。二、二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點：

4、特點：（1 1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能）不耗能 （3）不需要載體參與）不需要載體參與 （4）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制 被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。一、定義：一、定義：1 1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程，藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程， 必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。2 2、生物膜：、生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。二、二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點：特點

5、：（1 1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能）不耗能 （3）不需要載體參與）不需要載體參與 （4）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制 被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。1 1、簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）：、簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素：影響因素：a a、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度 b b、膜面積和膜兩側(cè)的濃度差膜面積和膜兩側(cè)的濃度差 c c、藥物的藥物的pKapKa與體液的與體液的pHpH值值對弱酸性藥物：對弱酸性藥物： 解離型藥物

6、解離型藥物/非解離型藥物非解離型藥物=10=10pH-pKapH-pKa 對弱堿性藥物：對弱堿性藥物： 解離型藥物解離型藥物/非解離型藥物非解離型藥物=10=10pKa-pHpKa-pH 歸納：歸納：凡是能與體液發(fā)生中和反應(yīng)的藥物解離多，凡是能與體液發(fā)生中和反應(yīng)的藥物解離多，吸收少，排泄多；反之則解離少，吸收多，排泄少。吸收少，排泄多；反之則解離少，吸收多，排泄少。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物存在的內(nèi)環(huán)境的藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物存在的內(nèi)環(huán)境的pH和自身的解離特性和自身的解離特性pKa有關(guān)。這有關(guān)。這三者的關(guān)系可用三者的關(guān)系可用Handerson-Hasselbalch式說明，式中式說明，式中Ka是解離常

7、數(shù)，是解離常數(shù)，pKa是其負(fù)對數(shù)。是其負(fù)對數(shù)。無論是弱酸性或弱堿性藥物，無論是弱酸性或弱堿性藥物，pKa值為值為50%解離時溶液的解離時溶液的pH值。值。各種藥物的各種藥物的pKa值是固定不變的，其在體內(nèi)的解離度就與藥物所處環(huán)境值是固定不變的，其在體內(nèi)的解離度就與藥物所處環(huán)境 的的pH值有關(guān)。值有關(guān)。 2 2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指水溶性小分子藥物受指水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通過生物膜膜孔的被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式流體靜壓或滲透壓的影響，通過生物膜膜孔的被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如尿素、水、乙醇等。如尿素、水、乙醇等。問題：問題：阿司匹林的阿司匹林的pKa=3.

8、5,pKa=3.5,請估計其在胃中的吸請估計其在胃中的吸 收難易情況收難易情況( (胃的胃的pH=1.5)pH=1.5)。（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn) 1 1、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)）、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點：特點：（1 1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要載體參與）需要載體參與 （4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制2、易化轉(zhuǎn)運(yùn)、易化轉(zhuǎn)運(yùn) 特點特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能）不耗能 （3）需要載體參與）需要載體參與定義：定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 靜脈注射和靜脈

9、滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。 吸收速率：吸收速率：吸入吸入 舌下、直腸舌下、直腸 i.m.i.m. s.c. s.c. p.o.p.o. 經(jīng)皮經(jīng)皮 皮下注射皮下注射 s.c. s.c. 口服口服p.o. p.o. 腹腔注射腹腔注射 i.p. i.p. 肌肉注射肌肉注射 i.m.i.m.常用的給藥途徑：常用的給藥途徑：一、口服給藥一、口服給藥影響因素：影響因素：1、藥物的理化性質(zhì)：、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度等脂溶性、分子量、解離度等 2、藥物的劑型、藥物的劑型3、藥物的制劑工藝、藥物的制劑工藝4 4、首過消除（首關(guān)效應(yīng)）首過消除（首

10、關(guān)效應(yīng)）：口服給藥后，有些藥物在口服給藥后，有些藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟就被代謝滅活大部分，使進(jìn)入胃腸道、腸黏膜和肝臟就被代謝滅活大部分，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的體循環(huán)的藥量減少的此現(xiàn)象稱為之。具有飽和性。此現(xiàn)象稱為之。具有飽和性。5、吸收環(huán)境：、吸收環(huán)境：胃排空的速度、腸蠕動的快慢、胃腸道胃排空的速度、腸蠕動的快慢、胃腸道的血容量、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。的血容量、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。二、直腸給藥二、直腸給藥 大部分直腸給藥避免不了首過消除，大部分直腸給藥避免不了首過消除，唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。三、舌下給藥三、舌下給藥 由舌下靜脈，

11、不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過消除，適合經(jīng)胃腸道吸收時循環(huán)，無首過消除，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素四、注射給藥（四、注射給藥（sc、im） 與口服給藥比較優(yōu)點：吸收迅速、完全；與口服給藥比較優(yōu)點：吸收迅速、完全；適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；適用于肝中首過消）；適用于肝中首過消除明顯的藥物（除明顯的藥物（利多卡因）；藥物產(chǎn)生效應(yīng)更）；藥物產(chǎn)生效應(yīng)更快?？?。 但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化但有些藥物注射后因為

12、注射部位發(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。）。五、吸入給藥五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，以局表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，以局部治療為主要目的部治療為主要目的六、經(jīng)皮給藥六、經(jīng)皮給藥 僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、陰囊）類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、陰囊）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加?；蛴醒装Y病

13、理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑藥物加入促皮吸收劑一、定義一、定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器 官的過程官的過程。 藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。臟）的速度。（一）藥物（一）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率與血漿蛋白的結(jié)合率 藥物藥物 + 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)復(fù)合物復(fù)合物 無活性、貯存型、難進(jìn)入組織無活性、貯存型、難進(jìn)入組織二、影響藥物分布的因素：二、影響藥物分布的因素： 藥物

14、與白紅蛋白結(jié)合后的特點：藥物與白紅蛋白結(jié)合后的特點： 差異性；差異性； 暫時失活，暫時貯存；暫時失活，暫時貯存； 可逆性；可逆性； 具飽和性及競爭性。具飽和性及競爭性。 由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；同時使用兩種以上的藥物物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物

15、游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。 當(dāng)血液血漿蛋白過少（當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。（二）（二）細(xì)胞膜屏障細(xì)胞膜屏障（1）血腦屏障：）血腦屏障：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的

16、血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。血漿與腦脊液間的屏障。（2）胎盤屏障：）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。度和快慢不同。 另外還有血另外還有血-眼屏障、血眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障關(guān)節(jié)囊屏障（四）其他因素（四）其他因素 1、藥物、藥物與組織的親和力與組織的親和力 2、組織器官的血流量、組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)血

17、流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為象，稱為再分布再分布。（三）體液的（三）體液的pH 體液的體液的pH決定藥物分布重要因素，決定藥物分布重要因素，細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液pH略略低于細(xì)胞外液低于細(xì)胞外液，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進(jìn)行解毒。毒進(jìn)行解毒。一、定義：一、定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué) 結(jié)構(gòu)的改變結(jié)構(gòu)的改變二、轉(zhuǎn)化的場所二、轉(zhuǎn)化的場所：肝臟、腸、腎、肺。肝臟、腸、腎、肺。三、轉(zhuǎn)化的步驟、

18、方式、意義：三、轉(zhuǎn)化的步驟、方式、意義：（一）轉(zhuǎn)化的步驟（一）轉(zhuǎn)化的步驟第一時相第一時相：藥物藥物氧化、還原、水解氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 第二時相：第二時相：（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）結(jié)合結(jié)合藥物或代謝物藥物或代謝物 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）（三）代謝的意義：（三）代謝的意義： 1 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象。）藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象。） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)

19、藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。象。 L-左旋多巴左旋多巴 轉(zhuǎn)化為多巴胺）轉(zhuǎn)化為多巴胺） 3、藥物經(jīng)代謝后生成水溶性和極性增加的代謝產(chǎn)物。、藥物經(jīng)代謝后生成水溶性和極性增加的代謝產(chǎn)物。（二）轉(zhuǎn)化的方式（二）轉(zhuǎn)化的方式 氧化、還原、水解、結(jié)合氧化、還原、水解、結(jié)合 三、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)：三、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)：1、非專一性酶：非專一性酶：是混合功能氧化酶系統(tǒng)，稱為細(xì)胞是混合功能氧化酶系統(tǒng)，稱為細(xì)胞色素色素P-450P-450酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶，主要功能是促進(jìn)多酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶，主要功能是促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化 。 2、專一性酶（非微粒體酶）專一性酶（非微粒體酶） ：

20、專一性強(qiáng)，主要催專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如膽堿脂酶（化水溶性較大的藥物。如膽堿脂酶（AchEAchE）、）、單胺單胺氧化酶（氧化酶（MAOMAO）。 四、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑四、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶的特點：藥酶的特點：選擇性低、變異性大、易受藥物選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)劑：藥酶誘導(dǎo)劑：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。

21、藥的劑量。藥酶抑制劑：藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其合用時，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。劑量。一、定義：一、定義：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。二、途徑：二、途徑：腎臟、膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺腎臟、膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺（一）（一）腎臟排泄：腎臟排泄：（1）腎小球濾過：）腎小球濾過：（2）腎小管被動重吸收：）腎小管被動重吸收：（3） 腎小管主動分泌：腎小管主動分泌： 腎臟排泄

22、藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的尿液的pH和腎血流量有關(guān)和腎血流量有關(guān)弱酸性藥物在尿中非解離型多，重吸收多，排泄慢；弱酸性藥物在尿中非解離型多，重吸收多，排泄慢； 弱堿性藥物在尿中非解離型少，重吸收少，排泄快。弱堿性藥物在尿中非解離型少，重吸收少，排泄快。（二）膽汁排泄（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸等結(jié)合后有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱為肝腸循環(huán)。重吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱為肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷、地

23、高辛、地西泮等有明顯肝腸循環(huán)，其半衰期會延長（三）其他途徑：（三）其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄，應(yīng)注意。托品）可較多自乳汁排泄，應(yīng)注意。 第六節(jié)第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)的基本概念藥物代謝動力學(xué)的基本概念一、時間一、時間- -藥物濃度曲線藥物濃度曲線定義：定義：以藥物濃度（以藥物濃度（C）為縱坐標(biāo)，以時間（為縱坐標(biāo)，以時間（t）為橫為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為時間坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為時間-藥物濃度曲線藥物濃度曲線，簡稱時濃簡稱時濃曲線或時量曲線。曲線或時量曲線

24、。三個時程：三個時程：潛伏期潛伏期持續(xù)期持續(xù)期殘效期殘效期2 2個水平：個水平：中毒及有效中毒及有效2 2個點：個點：起效和峰值起效和峰值二、藥物消除類型二、藥物消除類型1一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)又稱恒比消除，即單位時間內(nèi)，又稱恒比消除，即單位時間內(nèi)，藥物總是按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除，其消除藥物總是按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除，其消除速率總是與血藥濃度成正比。速率總是與血藥濃度成正比。大多數(shù)藥物的消除都屬于一級動力學(xué)消除。而且藥物吸收、分布中的被動轉(zhuǎn)運(yùn)，也是按照一級動力學(xué)方式進(jìn)行的。特點：1單位時間內(nèi)實際消除的藥量于血中藥物濃度成正比，消除量不恒定。2藥物消除半衰期恒定，t1/2=0.

25、693/ke，消除速率不變。3為曲線消除，縱坐標(biāo)取對數(shù)為線性消除。4大多數(shù)藥物。二、藥物消除類型二、藥物消除類型2 2零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)又稱恒量消除，即單位時間內(nèi)，稱恒量消除，即單位時間內(nèi)，藥物始終以一個恒定的數(shù)量進(jìn)行消除，其消除與血藥物始終以一個恒定的數(shù)量進(jìn)行消除，其消除與血藥濃度無關(guān)。藥濃度無關(guān)。藥物吸收、分布中的主動轉(zhuǎn)運(yùn)及易化擴(kuò)散則多是按零級動力學(xué)方式進(jìn)行的。特點：a藥物按恒量方式消除，以最大量進(jìn)行消除 b半衰期不恒定 c消除曲線為直線?？v坐標(biāo)取對數(shù)時為曲線。 e 較少3 3米氏消除動力學(xué)：米氏消除動力學(xué)：是指包括零級和一級動力學(xué)是指包括零級和一級動力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式

26、。消除在內(nèi)的混合型消除方式。三、房室模型的基本概念三、房室模型的基本概念 為預(yù)測藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程，我們可以從數(shù)學(xué)的角度把機(jī)體概念化為一個系統(tǒng)，并按動力學(xué)的特點將系統(tǒng)分為若干房室來進(jìn)行研究，稱為房室模型。1一室開放模型一室開放模型是假定機(jī)體是由一個房室組是假定機(jī)體是由一個房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。模型。2二室開放模型二室開放模型是假定機(jī)體是由二個房室組是假定機(jī)體是由二個房室組（即中央室與周邊室），并有二種速率消除（即中央室與周邊室），并有二種速率消除的模型。的模型。四、藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)四、藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)（一）藥

27、峰時間和藥峰濃度（一）藥峰時間和藥峰濃度1 1、藥峰時間、藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時間。的時間。2 2、藥峰濃度藥峰濃度又稱峰值又稱峰值，是指用藥后所能達(dá)到的最高是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。血藥濃度。四、藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)四、藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)（二）時量曲線下面積（二）時量曲線下面積（AUCAUC）又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸與時間又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸與時間- -藥物濃度藥物濃度曲線圍成的面積。曲線圍成的面積。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標(biāo)。（三）生物利用度（三）生物

28、利用度（F）生物利用度生物利用度是指血管外給藥時，藥物吸收進(jìn)入血液是指血管外給藥時，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量。循環(huán)的相對數(shù)量。生物利用度也是評價藥物制劑質(zhì)量的一個十分重要的指標(biāo)。通常用吸收百分率表示。 相對F 是評價廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應(yīng)超過10%。生物利用度的意義：生物利用度的意義：從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因為在不同生理或病理條件下應(yīng)用，也同的藥物，因為在不同生理或病理條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變?nèi)缈崭购惋柺澈蠼o藥，或可引起生物利用度的改變?nèi)缈崭购惋柺?/p>

29、后給藥，或肝、腎功能不全時給藥，均可因生物利用度的改變，肝、腎功能不全時給藥，均可因生物利用度的改變，而使時間而使時間-藥物濃度曲線發(fā)生改變藥物濃度曲線發(fā)生改變。從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號不同，都可以使藥物的晶型、劑的藥物，僅因批號不同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變。藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變。（四）表觀分布容積（四）表觀分布容積（Vd）Vd 是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以L 或或L/kg 為單位）。為單位）。是一個計算所得的理論數(shù)值，而并非指藥物在體內(nèi)所實際占有的體液真正容積，也不代表某個特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。Vd 值的大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，值的大小可反