第八章 電離輻射對造血系統(tǒng)的作用

1、第一節(jié)第一節(jié)造造 血血 系系 統(tǒng)統(tǒng) 概概 述述一、造血的發(fā)育一、造血的發(fā)育 來源來源：胚外中胚層的間充質(zhì)細胞：胚外中胚層的間充質(zhì)細胞1 1、卵黃囊造血、卵黃囊造血 1 1）遷徙：）遷徙： 卵黃囊（卵黃囊（2W2W）肝臟（肝臟（6W6W），脾（），脾（12W12W）骨（骨（4 4月后）（定居）月后）（定居） 2 2）卵黃囊造血時期主要是紅系造血；）卵黃囊造血時期主要是紅系造血；粒系和巨核系細胞很少。粒系和巨核系細胞很少。2 2、肝臟造血、肝臟造血 肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之：肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之： 原因：原因： 胚胎需要紅細胞運送氧以滿足迅速發(fā)育的胚胎需要紅細胞運送氧以滿足迅速

2、發(fā)育的需要需要 母體可以代為執(zhí)行免疫功能，胎兒并不亟母體可以代為執(zhí)行免疫功能，胎兒并不亟需粒系細胞。需粒系細胞。3 3、脾臟造血、脾臟造血 在肝臟造血時期，人胚胎約在肝臟造血時期，人胚胎約1212周開始，周開始，脾也開始造血，生成紅系細胞、粒系細脾也開始造血，生成紅系細胞、粒系細胞和淋巴系細胞等。胞和淋巴系細胞等。 生成粒系細胞的功能持續(xù)時間短，紅系生成粒系細胞的功能持續(xù)時間短，紅系保持到出生前，淋巴系造血維持終生。保持到出生前，淋巴系造血維持終生。 二、造血器官二、造血器官 骨髓：紅骨髓：紅 黃黃 胸腺：胸腺：13131515歲，最重；歲，最重；3030歲后歲后萎縮萎縮 脾：胚胎脾：胚胎5

3、5月，造血；以后免疫月，造血；以后免疫為主為主 淋巴結(jié)：散在分布淋巴結(jié)：散在分布三、造血干細胞三、造血干細胞 1 1、定義、定義 具有高度具有高度自我維持自我維持或或自我更新自我更新能力，進一步分化為各系祖細能力，進一步分化為各系祖細胞潛能的胞潛能的低分化低分化細胞細胞 1) 1)低分化細胞；主要存在于造血組織，少低分化細胞；主要存在于造血組織，少數(shù)在外周血數(shù)在外周血(1%)(1%)；2 2）具有多向分化潛能，在適宜環(huán)境下，可）具有多向分化潛能，在適宜環(huán)境下，可向各類成熟血細胞分化，產(chǎn)生和分化為向各類成熟血細胞分化，產(chǎn)生和分化為各種血細胞；各種血細胞；3 3）具有自我更新能力，產(chǎn)生與親代相同的

4、）具有自我更新能力，產(chǎn)生與親代相同的子代造血干細胞；子代造血干細胞；4 4）9090以上處于以上處于G G0 0期，強的增殖潛能。期，強的增殖潛能。2 2、特點、特點3、干細胞分類干細胞分類 全能干細胞全能干細胞 多潛能干細胞多潛能干細胞 多能干細胞多能干細胞 造血干細胞屬于多能干細胞階段。造血干細胞屬于多能干細胞階段。Hematopoietic Stem Cells: Regulation of Fate Options 四、造血刺激因子四、造血刺激因子（HSFHSF）結(jié)構(gòu)和功能特性結(jié)構(gòu)和功能特性1 1、多為低分子量的糖蛋白家族，分子量多介多為低分子量的糖蛋白家族，分子量多介于于101080

5、KD80KD；2 2、信息含量豐富，構(gòu)象特征明顯，一個氨基、信息含量豐富，構(gòu)象特征明顯，一個氨基酸殘基的改變即導致功能改變；酸殘基的改變即導致功能改變；3 3、主要作用方式為旁分泌和自分泌；、主要作用方式為旁分泌和自分泌；4 4、作用靈敏，有效濃度為、作用靈敏，有效濃度為1010-12-12Mol/LMol/L；5 5、通過靶細胞表面受體，影響細胞的、通過靶細胞表面受體，影響細胞的增殖分化；增殖分化；6 6、作用有相對的系專一系和階段性、作用有相對的系專一系和階段性7 7、刺激因子間有協(xié)同作用；、刺激因子間有協(xié)同作用；8 8、同一細胞因子的多源性、多能性、同一細胞因子的多源性、多能性、多靶性和

6、不同細胞因子的同源性、多靶性和不同細胞因子的同源性、同功性和同靶性并存；同功性和同靶性并存；9 9、形成反饋系統(tǒng)和調(diào)控網(wǎng)絡。、形成反饋系統(tǒng)和調(diào)控網(wǎng)絡。五、造血微環(huán)境五、造血微環(huán)境（HM） 1 1、概念、概念 又稱造血誘導微環(huán)境又稱造血誘導微環(huán)境 造血干細胞在造血組織內(nèi)賴以增殖和造血干細胞在造血組織內(nèi)賴以增殖和分化的微觀區(qū)段分化的微觀區(qū)段2 2、組成組成 造血基質(zhì)（造血基質(zhì)（stromastroma） 細胞性基質(zhì)細胞性基質(zhì)：是：是HMHM結(jié)締組織的主要組結(jié)締組織的主要組分，是分，是HMHM在細胞水平調(diào)控造血的基礎(chǔ)。包在細胞水平調(diào)控造血的基礎(chǔ)。包括：成纖維細胞、巨噬細胞、網(wǎng)狀細胞、血括：成纖維細胞

7、、巨噬細胞、網(wǎng)狀細胞、血竇內(nèi)皮細胞等及其分泌的細胞因子竇內(nèi)皮細胞等及其分泌的細胞因子 非細胞性基質(zhì)非細胞性基質(zhì)：主要由糖蛋白、蛋：主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠原組成；與細胞生長、分白多糖和膠原組成；與細胞生長、分化、粘連、移動和增殖有關(guān)?；?、粘連、移動和增殖有關(guān)。 各種化學成分：、各種化學成分：、Vit CVit C、激素等、激素等六、血細胞的更新系統(tǒng)六、血細胞的更新系統(tǒng) 粒系細胞：粒系細胞： 祖細胞祖細胞原粒原粒早幼粒早幼粒中幼粒中幼粒晚晚幼粒幼粒 桿狀核桿狀核多葉核多葉核成熟成熟 紅系細胞：紅系細胞： 祖細胞祖細胞原紅原紅早幼紅早幼紅中幼紅中幼紅晚晚幼紅幼紅網(wǎng)織紅網(wǎng)織紅成熟成熟 巨核系：巨核

8、系： 祖細胞祖細胞原巨核原巨核幼巨核幼巨核顆粒型顆粒型（成熟型）（成熟型） 血小板血小板血細胞生成動力學血細胞生成動力學 根據(jù)各類細胞的功能特征、將血細胞生根據(jù)各類細胞的功能特征、將血細胞生成的動力學過程歸納成成的動力學過程歸納成分裂分裂增殖池、增殖池、成成熟貯存熟貯存池和池和功能細胞功能細胞池三池。池三池。1 1、分裂增殖池、分裂增殖池：中幼粒、中幼紅、幼巨核：中幼粒、中幼紅、幼巨核以前的發(fā)育階段。以前的發(fā)育階段。( (可細分為造血干細胞可細分為造血干細胞分裂池、造血祖細胞分裂池和骨髓分裂分裂池、造血祖細胞分裂池和骨髓分裂細胞池）；細胞池）；2 2、成熟貯存池、成熟貯存池：分裂增殖池其后發(fā)育

9、階：分裂增殖池其后發(fā)育階段細胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成段細胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成熟釋入血循環(huán)；熟釋入血循環(huán)；3 3、機能池、機能池：各類成熟細胞。：各類成熟細胞。干細胞池干細胞池4 46d,6d,增殖池增殖池原、早、中晚、原、早、中晚、幼粒幼粒3.53.55.5d,5.5d,成熟池成熟池晚幼粒、桿狀、晚幼粒、桿狀、分葉分葉0.4d,0.4d,機能池機能池干細胞池增殖池成熟貯存池機能池中性粒C骨髓保持干細胞數(shù)量恒定保證血液中足夠的細胞量骨髓繼續(xù)分裂骨髓血液桿狀核分葉核外周血根據(jù)需要而變化紅細胞骨髓輸送后代細胞骨髓將細胞培養(yǎng)成網(wǎng)織紅無外周血成熟為紅細胞血小板骨髓多能干轉(zhuǎn)化為巨核細胞骨髓

10、巨核細胞分化產(chǎn)生血小板無外周血形成終末血小板淋巴C胸腺、淋巴結(jié)、脾等增殖分化為小淋巴細胞同左發(fā)揮免疫監(jiān)視和防御無同左發(fā)揮免疫功能第二節(jié)第二節(jié) 急急 性性 全全 身身 照照 射射 對對造血系統(tǒng)的影響造血系統(tǒng)的影響分型分型 6 68 Gy8 Gy（10 Gy10 Gy）以下，骨髓型放）以下，骨髓型放射病，呈現(xiàn)急性輻射造血綜合癥射病，呈現(xiàn)急性輻射造血綜合癥 8 845 Gy45 Gy，腸型放射病，腸型放射病 50 Gy50 Gy，腦型放射病，腦型放射病概述概述1 1、造血組織是輻射高度敏感組織。受照后，、造血組織是輻射高度敏感組織。受照后，血液系統(tǒng)很快就有十分明顯的形態(tài)、功能血液系統(tǒng)很快就有十分明顯

11、的形態(tài)、功能及數(shù)量、特性的變化。及數(shù)量、特性的變化。 2 2、臨床分類診斷臨床分類診斷有賴于血液系統(tǒng)變化。有賴于血液系統(tǒng)變化。 3 3、臨床、臨床病程和預后病程和預后在時相和程度上與血液在時相和程度上與血液變化密切相關(guān)。變化密切相關(guān)。電離輻射對血液系統(tǒng)的損傷效應電離輻射對血液系統(tǒng)的損傷效應倍受重視：原因倍受重視：原因4 4、臨床、臨床治療的關(guān)鍵治療的關(guān)鍵措施之一是減輕造血措施之一是減輕造血系統(tǒng)損傷和促進造血重建系統(tǒng)損傷和促進造血重建 5 5、輻射、輻射遠后效應遠后效應之一即表現(xiàn)為血液系統(tǒng)之一即表現(xiàn)為血液系統(tǒng)異常貧血、白血病等的發(fā)生。異常貧血、白血病等的發(fā)生。血液系統(tǒng)輻射損傷特點血液系統(tǒng)輻射損傷

12、特點1 1、受照后損傷早而重，恢復慢受照后損傷早而重，恢復慢。 其輻射損傷的修復能力相對較弱，其劑量其輻射損傷的修復能力相對較弱，其劑量存活曲線的肩寬較窄。因此，造血系統(tǒng)輻存活曲線的肩寬較窄。因此，造血系統(tǒng)輻射損傷后需射損傷后需數(shù)周數(shù)周甚至甚至數(shù)月方能恢復數(shù)月方能恢復, ,而造血而造血組織承擔機體適應防御及維持正常生命活組織承擔機體適應防御及維持正常生命活動的重要功能，因此，一旦受照功能低下動的重要功能，因此，一旦受照功能低下或數(shù)量減少，后果嚴重。或數(shù)量減少，后果嚴重。 損傷的主要環(huán)節(jié)是造血細胞增殖能力的喪失損傷的主要環(huán)節(jié)是造血細胞增殖能力的喪失或抑制。其中造血干細胞和造血祖細胞是機體或抑制。

13、其中造血干細胞和造血祖細胞是機體賴以生成血細胞、維持穩(wěn)態(tài)造血、保障生命活賴以生成血細胞、維持穩(wěn)態(tài)造血、保障生命活動正常進行的關(guān)鍵細胞，而其具有較高的輻射動正常進行的關(guān)鍵細胞，而其具有較高的輻射敏感性敏感性。因此，造血干、祖細胞遭受輻射損傷、因此，造血干、祖細胞遭受輻射損傷、增殖分裂功能減弱或喪失及其以后能否恢復對增殖分裂功能減弱或喪失及其以后能否恢復對骨髓型急性放射病的發(fā)生和發(fā)展以及結(jié)局起十骨髓型急性放射病的發(fā)生和發(fā)展以及結(jié)局起十分重要的作用。分重要的作用。2 2、造血干、祖細胞損傷使、造血干、祖細胞損傷使造血細胞增殖能力造血細胞增殖能力喪失或抑制喪失或抑制3 3、損傷程度與照射劑量關(guān)系密切、

14、損傷程度與照射劑量關(guān)系密切 根據(jù)損傷輕重可以大致估計受照根據(jù)損傷輕重可以大致估計受照劑量，根據(jù)病人血液系統(tǒng)的變化可作劑量，根據(jù)病人血液系統(tǒng)的變化可作大致的分類診斷、醫(yī)治計劃等。大致的分類診斷、醫(yī)治計劃等。4 4、損傷有時相性，因此可作為臨床病程病損傷有時相性，因此可作為臨床病程病情和預后判斷指標情和預后判斷指標 外周血象尤其是白細胞數(shù)的變化有明顯外周血象尤其是白細胞數(shù)的變化有明顯的時相性，且與臨床分期的時間一致，其的時相性，且與臨床分期的時間一致，其變化程度與病情輕重相平行。變化程度與病情輕重相平行。5 5、可誘發(fā)感染、貧血、出血等并發(fā)癥、可誘發(fā)感染、貧血、出血等并發(fā)癥 損傷后造血功能低下甚至

15、衰竭，血細胞損傷后造血功能低下甚至衰竭，血細胞減少，誘發(fā)上述癥狀，這些癥狀相互影響減少，誘發(fā)上述癥狀，這些癥狀相互影響彼此加重，從而形成惡性循環(huán)。彼此加重，從而形成惡性循環(huán)。一、造血器官輻射損傷的表現(xiàn)一、造血器官輻射損傷的表現(xiàn)一）骨髓輻射損傷一）骨髓輻射損傷1 1、急性放射病的階段性病程、急性放射病的階段性病程 初期初期： 照后數(shù)日，骨髓中有核細胞總數(shù)照后數(shù)日，骨髓中有核細胞總數(shù)減少，紅系細胞比例下降。減少，紅系細胞比例下降。假愈期假愈期： 照后照后1 12 2周內(nèi)，骨髓造血細胞有絲分周內(nèi)，骨髓造血細胞有絲分裂指數(shù)稍見回升，紅粒系細胞數(shù)亦略有增裂指數(shù)稍見回升，紅粒系細胞數(shù)亦略有增加，骨髓輻射損

16、傷進入暫時回升階段，成加，骨髓輻射損傷進入暫時回升階段，成為外周血象暫時性回升時相的出現(xiàn)的緣由。為外周血象暫時性回升時相的出現(xiàn)的緣由。 殘存的造血干細胞增殖分化成熟約需殘存的造血干細胞增殖分化成熟約需10 10 d d，故而暫時回升階段常始于照后，故而暫時回升階段常始于照后11d11d后或后或更晚。這種受損的造血干細胞增殖能力有更晚。這種受損的造血干細胞增殖能力有限，幾次分裂后就死亡或不育；加上缺乏限，幾次分裂后就死亡或不育；加上缺乏適宜的造血微環(huán)境等網(wǎng)絡調(diào)控，適宜的造血微環(huán)境等網(wǎng)絡調(diào)控，因此回升因此回升只是一過性的、暫時的。只是一過性的、暫時的。極期極期： 暫時回升階段后骨髓輻射損傷進入暫時

17、回升階段后骨髓輻射損傷進入嚴嚴重抑制階段重抑制階段，骨髓中血細胞生成進一步受，骨髓中血細胞生成進一步受抑紅系和粒系幼稚細胞數(shù)劇減或基本消抑紅系和粒系幼稚細胞數(shù)劇減或基本消失，粒系較成熟細胞數(shù)也明顯減少。漿細失，粒系較成熟細胞數(shù)也明顯減少。漿細胞、破骨細胞等可大量出現(xiàn)，荷脂細胞堆胞、破骨細胞等可大量出現(xiàn)，荷脂細胞堆積，加上骨髓腔內(nèi)的滲出和出血，骨髓失積，加上骨髓腔內(nèi)的滲出和出血，骨髓失去正常紅色粥狀外觀，或呈灰黃色、或稠去正常紅色粥狀外觀，或呈灰黃色、或稠度降低。度降低?；謴推诨謴推冢?能順利渡過嚴重抑制階段的病人可進入恢復能順利渡過嚴重抑制階段的病人可進入恢復階段。骨髓中可出現(xiàn)階段。骨髓中可出

18、現(xiàn)再生細胞，紅系、粒系、再生細胞，紅系、粒系、巨核系相繼回復巨核系相繼回復。淋巴系細胞輻射損傷后的恢。淋巴系細胞輻射損傷后的恢復起始不晚，但其基本恢復常拖延數(shù)月甚至更復起始不晚，但其基本恢復常拖延數(shù)月甚至更久。久。 另外，另外，骨髓的輻射損傷恢復常常是不完骨髓的輻射損傷恢復常常是不完全的。全的。病人臨床癥狀治愈后，有時遺留紅病人臨床癥狀治愈后，有時遺留紅細胞數(shù)低下或粒系造血灶小的可能，被認細胞數(shù)低下或粒系造血灶小的可能，被認為是一類殘余損傷，這種殘余損傷有時表為是一類殘余損傷，這種殘余損傷有時表現(xiàn)為潛隱性的，即一般狀況下末見造血異現(xiàn)為潛隱性的，即一般狀況下末見造血異常而當機體急需血細胞生成時表

19、現(xiàn)為增常而當機體急需血細胞生成時表現(xiàn)為增殖能力降低，血細胞生成數(shù)減少。殖能力降低，血細胞生成數(shù)減少。表表1、骨髓的變化、骨髓的變化初期階段初期階段時間時間2 272 hr72 hr變化變化有核細胞總數(shù)有核細胞總數(shù),有絲分裂指數(shù)有絲分裂指數(shù)骨髓中各系造血骨髓中各系造血C C的輻射敏感性順序：淋的輻射敏感性順序：淋巴巴CC紅系紅系C(C(原紅、早幼）原紅、早幼） 粒系（原粒、粒系（原粒、早幼粒、中幼粒）早幼粒、中幼粒） 單核單核CC巨核巨核C C極期極期4d4d15d15d造血細胞基本消失，只有巨噬造血細胞基本消失，只有巨噬C C和網(wǎng)和網(wǎng)狀狀C C，造血功能接近停止，造血功能接近停止恢復期恢復期

20、16d16d20d20d造血干造血干C C分裂增殖逐漸恢復。經(jīng)分裂增殖逐漸恢復。經(jīng)141421d21d后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血回升后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血回升的前提的前提表表2、淋巴結(jié)、脾及胸腺的變化、淋巴結(jié)、脾及胸腺的變化初期階段初期階段淋巴結(jié)淋巴結(jié)14d14d內(nèi)，小、幼淋巴細胞內(nèi)，小、幼淋巴細胞核腫大、固縮、碎裂，巨核腫大、固縮、碎裂，巨噬細胞吞噬碎片；小出血噬細胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小結(jié)消失灶；淋巴小結(jié)消失極期極期高度萎縮，高度萎縮，出血水腫出血水腫，小結(jié)可見再小結(jié)可見再生細胞生細胞恢復期恢復期形成小生發(fā)中形成小生發(fā)中心，循環(huán)障礙心，循環(huán)障礙消失消失脾脾同上同上胸腺胸腺同

21、上，同上，但碎片清除較慢但碎片清除較慢同上同上少見細胞再生少見細胞再生恢復晚、慢恢復晚、慢2 2、急性放射病的病理變化、急性放射病的病理變化1 1）造血系統(tǒng)初期階段病理變化）造血系統(tǒng)初期階段病理變化 血管充血，血竇破壞血管充血，血竇破壞 細胞碎片被吞噬與清除細胞碎片被吞噬與清除 較分化、存活的造血細胞繼續(xù)存活障礙較分化、存活的造血細胞繼續(xù)存活障礙 循環(huán)血細胞數(shù)下降循環(huán)血細胞數(shù)下降 嚴重增殖損傷后，可出現(xiàn)活躍再生、血細嚴重增殖損傷后，可出現(xiàn)活躍再生、血細胞恢復胞恢復2 2）造血系統(tǒng)極期病理變化）造血系統(tǒng)極期病理變化 造血機能降到最低，外周血細胞數(shù)最低造血機能降到最低，外周血細胞數(shù)最低 代償適應機

22、能接近消失代償適應機能接近消失 病人全身衰竭、出血、感染病人全身衰竭、出血、感染3 3）造血系統(tǒng)恢復期病理變化）造血系統(tǒng)恢復期病理變化 中、重度于照后中、重度于照后35356363天恢復造血機能天恢復造血機能 防御機能恢復慢防御機能恢復慢二、造血細胞的輻射損傷二、造血細胞的輻射損傷 脾結(jié)節(jié)形成單位或脾集落形成單位脾結(jié)節(jié)形成單位或脾集落形成單位（colony forming unit-spleen, CFU-SCFU-S）：給給致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內(nèi)注入一定數(shù)致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內(nèi)注入一定數(shù)量的正常同系小鼠的骨髓細胞后，受體小鼠量的正常同系小鼠的骨髓細胞后，受體小鼠脾表面出現(xiàn)肉眼可見

23、的圓形結(jié)節(jié)，即脾結(jié)節(jié)，脾表面出現(xiàn)肉眼可見的圓形結(jié)節(jié)，即脾結(jié)節(jié)，每一個脾結(jié)節(jié)稱為一個每一個脾結(jié)節(jié)稱為一個CFU-SCFU-S 每一個脾結(jié)節(jié)來源于單個細胞每一個脾結(jié)節(jié)來源于單個細胞（一）造血干細胞（一）造血干細胞1 1、造血干細胞的輻射敏感性、造血干細胞的輻射敏感性 劑量存活曲線一般呈劑量存活曲線一般呈S S形，形， 體內(nèi)、外放射敏感性相近，體內(nèi)、外放射敏感性相近，D D0 0介于介于0.60.61.3Gy1.3Gy，平均，平均0.9Gy0.9Gy； 骨髓骨髓CFU-SCFU-S的的n n值介于值介于1 12.52.5，脾接近，脾接近1 1； D D0 0值和值和n n值隨射線能量的增加而降低，中

24、值隨射線能量的增加而降低，中子偶有例外；子偶有例外； 不同發(fā)育階段及不同細胞周期敏感性不不同發(fā)育階段及不同細胞周期敏感性不同。同。不同比例中子不同比例中子r r線混合照射小鼠骨髓線混合照射小鼠骨髓CFU-S CFU-S 存活率與劑量的關(guān)系存活率與劑量的關(guān)系BDF1BDF1小鼠在低劑量率小鼠在低劑量率r r射線連續(xù)照射下股骨射線連續(xù)照射下股骨CFU-SCFU-S的劑量存活曲線的劑量存活曲線2 2、造血干細胞的輻射損傷與修復、造血干細胞的輻射損傷與修復 損傷損傷1 1）即刻效應：）即刻效應：照射后造血干細胞因壞死和凋照射后造血干細胞因壞死和凋亡而數(shù)量迅速死亡亡而數(shù)量迅速死亡2 2）輻射后效應：）輻

25、射后效應：大劑量大劑量IRIR后，干細胞損傷或后，干細胞損傷或死亡致數(shù)量減少，殘存者增殖分裂能力的死亡致數(shù)量減少，殘存者增殖分裂能力的抑制使射線作用停止后，其數(shù)量進一步減抑制使射線作用停止后，其數(shù)量進一步減少；少； 輻射后效應與劑量有關(guān)，但比例關(guān)系不明輻射后效應與劑量有關(guān)，但比例關(guān)系不明確。確。1 1、照后干細胞池中有兩部分造血干細胞，、照后干細胞池中有兩部分造血干細胞，一部分遭致死性損傷，分裂過程中死亡；一部分遭致死性損傷，分裂過程中死亡；一部分仍具增殖潛能，是損失后恢復的一部分仍具增殖潛能，是損失后恢復的基礎(chǔ)?；A(chǔ)。2 2、干細胞的增殖和分化相互制約處于相對、干細胞的增殖和分化相互制約處于

26、相對穩(wěn)定狀態(tài)，維持干細胞池的大小，使之穩(wěn)定狀態(tài)，維持干細胞池的大小，使之處于動態(tài)平衡。處于動態(tài)平衡。3 3、大劑量，自我更新、大劑量，自我更新分化，干分化，干CC； 小劑量，分化小劑量，分化增殖，干增殖，干C C數(shù)恢復數(shù)恢復修復修復（二）造血祖細胞（二）造血祖細胞 不均一的細胞群體，有系列、年齡不均一的細胞群體，有系列、年齡結(jié)構(gòu)的不同結(jié)構(gòu)的不同 CFU-GMCFU-GM體外培養(yǎng)可見致密型、松體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類形態(tài)不同的細胞散型及混合型三類形態(tài)不同的細胞集落集落 紅系隨時間和形態(tài)的不同，亦有三紅系隨時間和形態(tài)的不同，亦有三型型CFU-ECFU-E、preBFU-EpreBFU

27、-E、BFU-EBFU-E 巨核系的集落亦有細胞數(shù)量和核部巨核系的集落亦有細胞數(shù)量和核部比等的差別比等的差別1 1、組成、組成 2 2、輻射敏感性、輻射敏感性 CFU-GMCFU-GM劑量存活曲線形狀與劑量存活曲線形狀與CFU-SCFU-S的頗相似，其影響因素也相似；輻射的頗相似，其影響因素也相似；輻射敏感性略低；不同的亞群之間輻射敏敏感性略低；不同的亞群之間輻射敏感性有異。感性有異。 紅系祖細胞有早、晚之分。紅系祖細胞有早、晚之分。 CFU-MKCFU-MK輻射敏感性略低。輻射敏感性略低。3 3、祖細胞的輻射損傷和恢復、祖細胞的輻射損傷和恢復 CFU-GMCFU-GM集落的變化趨勢特點：集落

28、的變化趨勢特點：1 1）照后即刻三類集落數(shù)均明顯減少，但程）照后即刻三類集落數(shù)均明顯減少，但程度不同。致密型度不同。致密型混合型混合型松散型松散型2 2）開始恢復時間不同。松散型（）開始恢復時間不同。松散型（2d2d）致致密型（密型（3d3d）60Gy60Gy 照射部分包括骨髓：劑量照射部分包括骨髓：劑量202040Gy40Gy二、結(jié)局：二、結(jié)局： 中等劑量：依靠自身恢復中等劑量：依靠自身恢復 大劑量：造血重建，造血干細胞移植大劑量：造血重建，造血干細胞移植第五節(jié)第五節(jié) 急性放射造血綜合征急性放射造血綜合征及造血細胞移植及造血細胞移植 放射造血綜合征放射造血綜合征（radiation hemo

29、poietic syndrom；RHSRHS）：中等劑量中等劑量的的IRIR作用于機體后，造血系統(tǒng)首先遭作用于機體后，造血系統(tǒng)首先遭到損傷并出現(xiàn)造血機能嚴重衰竭，對到損傷并出現(xiàn)造血機能嚴重衰竭，對急性放射損傷的病程發(fā)展和預后有決急性放射損傷的病程發(fā)展和預后有決定性的影響。定性的影響。急性造血綜合征急性造血綜合征1、RHS的近期后果的近期后果 造血系統(tǒng)的損傷造血系統(tǒng)的損傷：造血干細胞、造血：造血干細胞、造血祖細胞損傷，各種血細胞產(chǎn)生斷絕，祖細胞損傷，各種血細胞產(chǎn)生斷絕，血容量受損，結(jié)構(gòu)破壞，機體的防御、血容量受損，結(jié)構(gòu)破壞，機體的防御、適應、免疫、凝血和止血等功能受損適應、免疫、凝血和止血等功能

30、受損 并發(fā)癥：并發(fā)癥：感染、出血感染、出血2 2、RHS的遠期后果的遠期后果 造血干細胞長期處于較高或異常的細胞造血干細胞長期處于較高或異常的細胞增殖活動，其增殖活動，其后果可能是后果可能是：1 1）造血干細胞增殖功能衰竭，即造血干細）造血干細胞增殖功能衰竭，即造血干細胞老化胞老化2 2）無效造血增加，即造血祖細胞及幼稚細）無效造血增加，即造血祖細胞及幼稚細胞增生活躍而外周血細胞沒有相應增多胞增生活躍而外周血細胞沒有相應增多3 3）干細胞的）干細胞的DNADNA損傷未能準確修復或未損傷未能準確修復或未修復，導致基因突變修復，導致基因突變4 4）微血管壁纖維化，微循環(huán)不暢）微血管壁纖維化，微循環(huán)

31、不暢二、造血細胞移植二、造血細胞移植一）骨髓造血干細胞移植一）骨髓造血干細胞移植1 1、骨髓移植嵌合體、骨髓移植嵌合體 (BMTC） 把正常機體的骨髓造血細胞移植到把正常機體的骨髓造血細胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體受致死劑量照射的同系或同種受體內(nèi)，使受體的造血免疫組織得以內(nèi)，使受體的造血免疫組織得以恢復，而且淋巴造血組織幾乎全部恢復，而且淋巴造血組織幾乎全部被供體細胞所代替被供體細胞所代替 嵌合體機體內(nèi)的淋巴組織對供體和嵌合體機體內(nèi)的淋巴組織對供體和受體受體MHCMHC具有雙重的免疫耐受性具有雙重的免疫耐受性 自身移植自身移植 同種骨髓同種骨髓 同基因移植：如孿生兄妹同基因移植：如孿

32、生兄妹 HLAHLA（human leukocyte A system）相合相合骨髓移植的分類骨髓移植的分類：2 2、并發(fā)癥、并發(fā)癥1 1）移植物抗宿主反應）移植物抗宿主反應（graft versus host graft versus host reactionreaction，GVHR）：骨髓移植后，由于骨髓移植后，由于骨髓供受體之間存在免疫遺傳學差異，骨髓供受體之間存在免疫遺傳學差異，注入受體內(nèi)的骨髓細胞中的免疫活性注入受體內(nèi)的骨髓細胞中的免疫活性細胞（細胞（T T細胞）被受體組織不相容性抗細胞）被受體組織不相容性抗原所致敏，在受體內(nèi)增殖到一定程度原所致敏，在受體內(nèi)增殖到一定程度時，時，

33、攻擊受體靶細胞攻擊受體靶細胞而發(fā)生的受體免而發(fā)生的受體免疫反應疫反應 發(fā)生需要的特定條件發(fā)生需要的特定條件：移植物中必需含有足夠數(shù)量能識別：移植物中必需含有足夠數(shù)量能識別宿主移植抗原的免疫活性細胞宿主移植抗原的免疫活性細胞：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷而無法清除植入的細胞而無法清除植入的細胞：宿主與移植物間組織相容性不同：宿主與移植物間組織相容性不同 主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)： 植入的供者免疫活性細胞主要攻擊受植入的供者免疫活性細胞主要攻擊受者的淋巴組織系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、單核者的淋巴組織系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、單核吞噬細胞系統(tǒng)、皮膚、肝臟及消化道吞噬細胞系統(tǒng)、皮膚、肝臟及消化

34、道上皮細胞。上皮細胞。 臨床表現(xiàn)為生長停滯、消瘦、腹瀉、臨床表現(xiàn)為生長停滯、消瘦、腹瀉、體重減輕、脫毛和肝脾腫大、貧血等體重減輕、脫毛和肝脾腫大、貧血等 預防預防 組織配型。組織配型。HLAHLA配型相同的個體配型相同的個體 T T細胞分離。分離供體中細胞分離。分離供體中T T細胞細胞 T T淋巴細胞滅活淋巴細胞滅活 免疫抑制劑免疫抑制劑 2 2）宿主抗移植物反應）宿主抗移植物反應（host versus graft host versus graft reactionreaction , ,HVGRHVGR）：即排斥反應。指臨）：即排斥反應。指臨床上進行器官、組織移植時，受體排床上進行器官、

35、組織移植時，受體排斥移植物的免疫反應斥移植物的免疫反應 復雜的細胞免疫和體液免疫復雜的細胞免疫和體液免疫 發(fā)生發(fā)生HVGRHVGR的條件的條件 1 1）供體的）供體的MHCMHC與受體的不相合與受體的不相合 2 2）受體本身仍具有一定的免疫能力）受體本身仍具有一定的免疫能力3 3）感染（）感染（infection）3 3、結(jié)論、結(jié)論 骨髓移植有一定的適應征，適應于骨髓移植有一定的適應征，適應于極重度骨極重度骨髓型急性放射病和輕度腸型放射病髓型急性放射病和輕度腸型放射?。?Gy8Gy以以上）上） 選擇骨髓供體，以選擇骨髓供體，以HLAHLA相合者為佳相合者為佳 GVHRGVHR的發(fā)生與移植骨髓中

36、的的發(fā)生與移植骨髓中的T T淋巴細胞數(shù)量淋巴細胞數(shù)量有關(guān)有關(guān) 間質(zhì)性肺炎也是骨髓移植后的主要并發(fā)癥和間質(zhì)性肺炎也是骨髓移植后的主要并發(fā)癥和影響療效的原因之一影響療效的原因之一 確定適合作骨髓移植后，宜及早進行，力爭確定適合作骨髓移植后，宜及早進行，力爭在臨床極期早中期已有植入細胞的增殖分化在臨床極期早中期已有植入細胞的增殖分化二）胎肝造血干細胞移植二）胎肝造血干細胞移植胎肝胎肝CFU-SCFU-S骨髓骨髓CFU-SCFU-S紅、粒、巨核紅、粒、巨核系脾結(jié)節(jié)比例系脾結(jié)節(jié)比例多多少少輻射敏感性輻射敏感性抗性抗性敏感敏感增殖能力增殖能力強強較強較強植入率植入率弱弱強強結(jié)論結(jié)論 照射劑量過大或合并癥嚴

37、重的放射病病人作胎照射劑量過大或合并癥嚴重的放射病病人作胎肝移植的療效不佳，中等偏重或肝移植的療效不佳，中等偏重或 重度急性骨髓重度急性骨髓型放射病人較為適宜型放射病人較為適宜 胎肝移植不易長久植活，重建長久性造血；但胎肝移植不易長久植活，重建長久性造血；但短期重建造血和對免疫系統(tǒng)的刺激作用有利于短期重建造血和對免疫系統(tǒng)的刺激作用有利于平安度過極期，有益于機體恢復平安度過極期，有益于機體恢復 移植后除個別發(fā)生畏寒低熱外，未見嚴重毒副移植后除個別發(fā)生畏寒低熱外，未見嚴重毒副作用，亦無嚴重作用，亦無嚴重GVHRGVHR。三三) )、外周血造血干細胞移植、外周血造血干細胞移植 優(yōu)點優(yōu)點 有些癌癥病人

38、發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移，抽取自有些癌癥病人發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移，抽取自體骨髓難免有癌細胞污染的可能，收體骨髓難免有癌細胞污染的可能，收集外周血細胞則可避免骨髓癌細胞的集外周血細胞則可避免骨髓癌細胞的污染。污染。 采集方便，可在清醒狀態(tài)下進行，且采集方便，可在清醒狀態(tài)下進行，且可多次采集可多次采集 重建造血功能和免疫功能比較快重建造血功能和免疫功能比較快 缺點缺點 干細胞數(shù)量低，需要用動員劑或分干細胞數(shù)量低，需要用動員劑或分離擴散離擴散 有時可被某些癌細胞污染有時可被某些癌細胞污染 避免不了避免不了GVHRGVHR的危險的危險四）臍帶血造血干細胞移植四）臍帶血造血干細胞移植 臍帶血長期被認為無用而丟棄。臍帶血長期

39、被認為無用而丟棄。 近年來發(fā)現(xiàn)、臍帶血中的造血祖細胞數(shù)近年來發(fā)現(xiàn)、臍帶血中的造血祖細胞數(shù)比成年人外周血多得多；而且它們處于比成年人外周血多得多；而且它們處于血細胞發(fā)育的較早階段，其增殖能力明血細胞發(fā)育的較早階段，其增殖能力明顯高于骨髓。顯高于骨髓。優(yōu)點：優(yōu)點：來源豐富、價格低廉，采集簡便，對產(chǎn)婦來源豐富、價格低廉，采集簡便，對產(chǎn)婦和新生兒無恙和新生兒無恙含有高濃度強增殖能力的造血干、祖細胞，含有高濃度強增殖能力的造血干、祖細胞，單份血即能滿足幾乎全部患兒和近半數(shù)成單份血即能滿足幾乎全部患兒和近半數(shù)成年病人之需。年病人之需。其中造血細胞的抗原表達弱淋巴細胞的其中造血細胞的抗原表達弱淋巴細胞的細胞

40、毒作用低，誘發(fā)細胞毒作用低，誘發(fā)GvHRGvHR或排斥反應的危或排斥反應的危險較小。險較小。較骨髓移植更易找到較骨髓移植更易找到HLAHLA相合的無關(guān)供體，相合的無關(guān)供體，建庫的難度較小建庫的難度較小。不足不足：單份臍帶血對某些成年病人還達不到移植單份臍帶血對某些成年病人還達不到移植所需的細胞數(shù)量，幾份臍帶血增加免疫遺所需的細胞數(shù)量，幾份臍帶血增加免疫遺傳性差異而發(fā)生排斥或傳性差異而發(fā)生排斥或GvHRGvHR的可能。的可能。急性急性GVHRGVHR發(fā)病率較低，但對抗白血病作發(fā)病率較低，但對抗白血病作用亦降低的可能會對白血病病人不利。用亦降低的可能會對白血病病人不利。臨床應用例數(shù)少、適應證以及長

41、期隨訪尚臨床應用例數(shù)少、適應證以及長期隨訪尚需進一步增加。需進一步增加。臍帶血本身的質(zhì)量監(jiān)控尚乏保證。臍帶血本身的質(zhì)量監(jiān)控尚乏保證。五）五）CD34+造血細胞的移植造血細胞的移植 CD34CD34分子是一種高度糖基化的分子是一種高度糖基化的型跨膜糖型跨膜糖蛋白。它選擇性地表達于人類造血干細胞蛋白。它選擇性地表達于人類造血干細胞和造血祖細胞表面，隨細胞的分化成熟而和造血祖細胞表面，隨細胞的分化成熟而逐漸減弱直至消失，所以，逐漸減弱直至消失，所以， CD34 CD34 + +造血細造血細胞即包含造血干細胞和造血祖細胞。胞即包含造血干細胞和造血祖細胞。 在正常人骨髓低密度單個核細胞中在正常人骨髓低密

42、度單個核細胞中CD34 CD34 + +細胞約占細胞約占1 15 5（1 13 3），外周血為），外周血為骨髓的骨髓的1/101/10。 CD34 CD34 + +細胞分離純化和擴增能大幅度減少細胞分離純化和擴增能大幅度減少T T淋巴細胞，從而減少異基因造血干細胞移淋巴細胞，從而減少異基因造血干細胞移植時急慢性植時急慢性GvHRGvHR的發(fā)生率和的發(fā)生率和( (或或) )嚴重程度。嚴重程度。 富集擴增后，富集擴增后， CD34 CD34 + +細胞懸液容量明顯減細胞懸液容量明顯減少，回輸量降低，凍存時所占體積縮小。少，回輸量降低，凍存時所占體積縮小。 用高純度用高純度CD34 CD34 + +

43、細胞作基因治療的靶細胞，細胞作基因治療的靶細胞，在體外逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染時，基因?qū)胄试隗w外逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染時，基因?qū)胄瘦^高，因而有使用價值，具有較廣闊的應較高，因而有使用價值，具有較廣闊的應用前景。用前景。六）、基因治療和造血重建六）、基因治療和造血重建 將將IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-6IL-6、IL-11IL-11、GM-GM-CSFCSF、EPoEPo等細胞因子基因?qū)朐煅?、等細胞因子基因?qū)朐煅?、祖細胞或骨髓造血基質(zhì)細胞或皮膚成祖細胞或骨髓造血基質(zhì)細胞或皮膚成纖維細胞，再輸給致死劑量照射動物纖維細胞，再輸給致死劑量照射動物 多藥耐藥基因?qū)朐煅杉?/p>

44、胞，提高多藥耐藥基因?qū)朐煅杉毎?，提高造血干細胞對化療藥物的骨髓毒性耐造血干細胞對化療藥物的骨髓毒性耐受性受性第六?jié)第六節(jié)IR所致出血綜合征及感染所致出血綜合征及感染輻射出血綜合征輻射出血綜合征(radiation hemorrhagic syndrome)(radiation hemorrhagic syndrome) 當機體受到一定劑量射線照射后，可當機體受到一定劑量射線照射后，可引起出血現(xiàn)象，它在發(fā)生時間、出血、引起出血現(xiàn)象，它在發(fā)生時間、出血、部位、嚴重程度、病理變化、臨床表部位、嚴重程度、病理變化、臨床表現(xiàn)及發(fā)病機理等方面均有一定的特點現(xiàn)及發(fā)病機理等方面均有一定的特點和規(guī)律。和規(guī)律

45、。一、出血綜合征的一般特征一、出血綜合征的一般特征1 1、出血的程度、出血的程度 度度：只有實驗室出血化驗數(shù)據(jù)的變化：只有實驗室出血化驗數(shù)據(jù)的變化 度度：散在性粘膜出血：散在性粘膜出血 度度：體表散在出血點或斑片狀的較廣泛：體表散在出血點或斑片狀的較廣泛 出血出血 度度：除體表外，身體其他各部位和器官：除體表外，身體其他各部位和器官 也出現(xiàn)大出血，可危及生命。也出現(xiàn)大出血，可危及生命。2 2、出血時間、出血時間 出血多發(fā)生出血多發(fā)生在在極期即將到來之前極期即將到來之前 最初為少數(shù)點狀；極期加重，斑狀或片最初為少數(shù)點狀；極期加重，斑狀或片狀；恢復期出血逐漸減輕、消退。狀；恢復期出血逐漸減輕、消退

46、。 早期出血是早期出血是由于微血管神經(jīng)反由于微血管神經(jīng)反應所致的應所致的血管通透性增加或其結(jié)構(gòu)損傷、功能障血管通透性增加或其結(jié)構(gòu)損傷、功能障礙所致血管脆性增高、抵抗力降低；繼礙所致血管脆性增高、抵抗力降低；繼而血小板功能、形態(tài)、數(shù)量改變。而血小板功能、形態(tài)、數(shù)量改變。3 3、出血部位及范圍、出血部位及范圍 部位：部位：以皮膚、粘膜最多；其次各臟以皮膚、粘膜最多；其次各臟器，如胃腸、肺等；器，如胃腸、肺等； 范圍：范圍：點狀或斑狀出血，有時可發(fā)生點狀或斑狀出血，有時可發(fā)生大面積或片狀出血大面積或片狀出血二、出血綜合征的發(fā)病機制二、出血綜合征的發(fā)病機制三個方面：三個方面： 血小板數(shù)量和質(zhì)量的異常；

47、血小板數(shù)量和質(zhì)量的異常； 血凝（血凝（coagulation)coagulation)、抗凝、抗凝(anticoagulation)(anticoagulation)、纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解(fibrinolysis)(fibrinolysis)系統(tǒng)障礙；系統(tǒng)障礙； 血管壁的結(jié)構(gòu)和功能異常。血管壁的結(jié)構(gòu)和功能異常。感染感染（infection） 輻射感染并發(fā)癥輻射感染并發(fā)癥（radiation infective complication）：機體遭受大劑量全身照射機體遭受大劑量全身照射后，隨著造血功能障礙和組織通透性增高，后，隨著造血功能障礙和組織通透性增高，以及對微生物抵抗力的極度減弱可發(fā)生以及對微生物抵抗力的極度減弱可發(fā)生輻輻射感染并發(fā)癥射感染并發(fā)癥 經(jīng)常發(fā)生于經(jīng)常發(fā)生于骨髓型急性放射病骨髓型急性放射病，是急性