第39 內(nèi)酰胺類抗生素

1、第三十九章-內(nèi)酰胺類抗生素【目的要求】1、掌握-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素G的抗菌作用、抗菌機(jī)制、應(yīng)用、主要的不良反應(yīng)及其防治。2、了解半合成青霉素類、頭孢菌素類的作用特點(diǎn)?！窘虒W(xué)內(nèi)容】1、-內(nèi)酰胺類抗生素分類?？咕饔脵C(jī)制（作用于青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌和細(xì)胞壁的合成）、耐藥機(jī)制（產(chǎn)生水解酶、與藥物結(jié)合、改變PBPs、改變菌膜通透性、增強(qiáng)藥物外排、缺乏自溶酶）。2、青霉素類（1）窄譜青霉素類：青霉素G來源與化學(xué)、體內(nèi)過程、抗菌作用及其特點(diǎn)、應(yīng)用、耐藥性、不良反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)過敏性休克）及防治措施。（2）耐酶青霉素類（苯唑西林、雙氯西林）、廣譜青霉素類（氨芐西林、阿莫西林）、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

2、（羧芐西林）、抗革蘭陰性桿菌青霉素類（美西林）的抗菌特點(diǎn)。3、頭孢菌素類抗生素（第一、二、三、四代）的抗菌作用及不良反應(yīng)的特點(diǎn)?！局v授方法】板書、Powerpoint。定義： 是指其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。 藥物有 1.青霉素類：青霉素 2.頭孢菌素類：頭孢唑啉 3.其他: (1)非典型的-內(nèi)酰胺類：頭霉素類 (2)-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸 (3)單環(huán)-內(nèi)酰胺類：氨曲南以青霉素為例：* 青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為兩部分，即主核6-APA和側(cè)鏈?；Y(jié)合而成，在6-APA中含有一個(gè)飽和的噻唑環(huán)（A）和-內(nèi)酰胺環(huán)（B） * -內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌作用有關(guān)，此環(huán)一經(jīng)打開，則抗菌活性消失 * 側(cè)

3、鏈上的R可被一些基團(tuán)取代，如為芐基，則為青霉素G；如被其他基團(tuán)取代，則獲得一系列半合成青霉素1 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、藥物分類 （一）青霉素類 按抗菌譜和耐藥性分為 1. 窄譜：青霉素G、青霉素V 2. 耐藥：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3. 廣譜：氨芐西林、阿莫西林 4. 廣譜且抗銅綠假單胞菌：羧芐西林、哌拉西林 5. 用于G-菌：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為 1. 第一代：頭孢拉定、頭孢氨芐 2. 第二代：頭孢呋辛、頭孢克洛 3. 第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟 4. 第四代：頭孢匹羅（三）其他-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類

4、、單環(huán)-內(nèi)酰胺類（四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸二、抗菌作用機(jī)制 1. 作用于青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）是 -內(nèi)酰胺類藥的作用靶點(diǎn)，存在于細(xì)菌胞漿膜上的蛋白，占膜蛋白的1% 據(jù)分子大小的不同，PBPs分為： （1）大分子量：具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成 （2）小分子量：具有羧肽酶活性，與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)* PBPs是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中的酶系 * 各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量不同，對(duì)-內(nèi)酰胺類藥的敏感性也不同 * 青霉素等與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，抑制了其活性，使粘肽不能交叉聯(lián)結(jié)，從而抑制細(xì)菌胞壁的合成 -造成細(xì)胞壁缺損，菌體失去滲

5、透屏障而膨脹、裂解 說明：青霉素對(duì)細(xì)胞壁的干擾主要是抑制細(xì)胞壁粘肽合成的最后階段，抑制轉(zhuǎn)肽酶而阻止粘肽的交叉聯(lián)結(jié) 青霉素分子中的內(nèi)酰胺部分結(jié)構(gòu)與肽鏈末端D-丙氨酰丙氨酸相似，當(dāng)青霉素與轉(zhuǎn)肽酶接觸時(shí)， 內(nèi)酰胺環(huán)的CO-N鏈裂開與轉(zhuǎn)肽酶相結(jié)合，形成青霉噻唑酰酶，使轉(zhuǎn)肽酶失活，這就阻止了轉(zhuǎn)肽酶與丙氨酰丙氨酸結(jié)合，使粘肽的交叉連結(jié)無(wú)法完成，破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。2. 激發(fā)細(xì)菌胞壁自溶酶活性，導(dǎo)致菌體細(xì)胞裂解而死亡 * 影響-內(nèi)酰胺類抗菌作用的因素 1. 藥物透過G+菌細(xì)胞壁或G-菌脂蛋白外膜的難易 -第一道穿透屏障 2. 對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 -第二道酶水解屏障 3. 對(duì)抗菌作用靶位PBPs的親和性

6、4.三、耐藥機(jī)制 1. 產(chǎn)生水解酶 -內(nèi)酰胺酶是耐內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的一類能使藥物結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性的酶。從1940年發(fā)現(xiàn)至今已達(dá)200多種，這是-內(nèi)酰胺類抗生素不斷更新?lián)Q代的使用過程誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生的。 2. 與藥物結(jié)合 -內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留于胞膜外間隙中，不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用 3. 改變PBPs 可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，使與藥物結(jié)合減少，失去抗菌作用4. 改變菌膜的通透性 細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，抗生素不能進(jìn)入菌體 如：敏感革蘭陰性菌的耐藥是改變跨膜通道蛋白結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，以及減少跨

7、膜通道孔蛋白數(shù)量來實(shí)現(xiàn)5.增加藥物外排 在細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白 （1）轉(zhuǎn)運(yùn)子：負(fù)責(zé)將藥物泵出 （2）外膜蛋白：藥物泵出的通道 （3）附加蛋白：負(fù)責(zé)將藥物由轉(zhuǎn)運(yùn)子傳遞至外膜蛋白 細(xì)菌可通過跨膜蛋白主動(dòng)外排藥物，從而形成低水平的非特異性、多重性耐藥，如大腸埃希菌 6. 缺乏自溶酶 2 青霉素類一、天然青霉素（窄譜） 青霉素G來源 青霉菌培養(yǎng)液中提取 青霉菌培養(yǎng)液中至少含有5種青霉素，其中以青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用較強(qiáng)，產(chǎn)量亦高，毒性低，價(jià)格低廉，故目前仍是治療敏感菌所致的各種感染的首選治療藥。優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)，毒性小 缺點(diǎn)：抗菌譜窄、不耐酸、不耐酶、過敏反應(yīng)多 性質(zhì)： 1.

8、 是不穩(wěn)定有機(jī)酸，不溶于水，常用其鈉、鉀鹽 2. 干燥粉末較穩(wěn)定，水溶液極不穩(wěn)定，易被水、醇、酸、堿、重金屬、氧化劑、加熱、青霉素酶等因素分解而失效 3. 水溶液如在室溫放置24h，抗菌效能喪失大半，且易形成致敏的青霉烯酸 4. 使用注意：臨配臨用，即時(shí)用光【體內(nèi)過程】 1. 吸收 口服易被胃酸破壞（不耐酸，故不能口服） 肌注吸收快而完全 2. 分布 * 廣泛，主要分布于細(xì)胞外液（關(guān)節(jié)腔、淋巴液、肝、腎、肺、中耳）* 房水、腦脊液中含量較低，但炎癥時(shí)血管擴(kuò)張，較易進(jìn)入，可達(dá)有效濃度 3. 排泄 90%以原形從腎小管分泌排泄，極快 丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)，從而提高血濃度，抗菌活性增強(qiáng) 4. 血漿半衰期（t

9、1/2 ）： 0.51h * 1次注射80萬(wàn)單位，有效作用時(shí)間維持46h一般急性感染每日肌注2次即可顯效 為延長(zhǎng)青霉素G的作用時(shí)間，可使用長(zhǎng)效青霉素制劑（1）普魯卡因青霉素：溶解度小，起效緩慢，作用較持久， 一次給藥有效血藥濃度可維持24小時(shí)； 若肌內(nèi)注射其油混懸劑，血中有效濃度可維持更長(zhǎng)（2）芐星青霉素（長(zhǎng)效西林）：溶解度更小，作用時(shí)間更久，一次給藥有效血藥濃度可維持?jǐn)?shù)周 優(yōu)點(diǎn)：作用時(shí)間持久，給藥次數(shù)少 缺點(diǎn)：吸收慢，血藥濃度不高 -故長(zhǎng)效制劑僅用于輕度感染或預(yù)防感染【抗菌作用】 抗菌譜窄 1. 球菌 G+ ：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、 敏感金葡菌 G- ：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟

10、菌 2. 桿菌G+ ：破傷風(fēng)、白喉、炭疽、產(chǎn)氣莢膜桿菌 G- ：弱或無(wú)效 3. 螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體 4. 放線菌抗菌機(jī)制：同前 根據(jù)抗菌機(jī)制，可解釋其作用特點(diǎn): 1.對(duì)G+菌有效， G-菌桿菌敏感性低 * G+菌粘肽成分占細(xì)胞壁含量的6595%，且菌體內(nèi)滲透壓高（如金葡菌達(dá)2025個(gè)大氣壓），壁破損，大量水分進(jìn)入菌體內(nèi)，使細(xì)菌迅速死亡 * G-桿菌外面有一層外膜，使青霉素不易透入，且粘肽只占110%，且胞漿滲透壓低，有的還能產(chǎn)生青霉素酶破壞青霉素，故青霉素對(duì)G-菌桿菌敏感性低 2. 對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)期（繁殖期）有效，對(duì)靜止期無(wú)效 繁殖期細(xì)菌需要合成大量的細(xì)胞壁，而靜止期細(xì)菌的細(xì)胞壁已經(jīng)

11、形成，故影響小 3. 哺乳動(dòng)物和真菌無(wú)細(xì)胞壁，所以對(duì)人毒性小，對(duì)真菌無(wú)效【臨床應(yīng)用】 對(duì)敏感菌所致的各種感染，為首選藥物 1. 溶血性鏈球菌感染：猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、蜂窩組織炎、產(chǎn)褥熱（首選）2. 草綠色鏈球菌感染：心內(nèi)膜炎-首選 3. 敏感葡萄球菌感染：癤、癰、敗血癥 4. 肺炎球菌感染： 大葉性肺炎、中耳炎 5. 腦膜炎奈瑟菌感染：流行性腦膜炎（SD+青G 首選） 6. 白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌感染： 青霉素 +抗毒素7. 螺旋體感染：梅毒、鉤端螺旋體病 耐藥性 * 一般細(xì)菌對(duì)青霉素不易產(chǎn)生耐藥性，但金葡菌較易產(chǎn)生主要原因： 細(xì)菌能產(chǎn)生青霉素酶，使青G的 內(nèi)酰胺環(huán)裂解成青霉噻唑酸而失效*

12、已經(jīng)產(chǎn)生的耐藥菌株會(huì)傳播和遺傳，因此耐藥性已成為臨床的主要問題【不良反應(yīng)】 本品毒性很低，主要為 1. 過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)） 發(fā)生率110%，為各藥過敏反應(yīng)的首位 輕（常見）：蕁麻疹、皮疹、藥熱、局部腫脹等 -停藥后可消失 嚴(yán)重：過敏性休克 癥狀為：呼吸困難、血壓下降、昏迷、最后出現(xiàn)驚厥，如不及時(shí)搶救，可迅速死亡 過敏性休克多發(fā)生在注射過程中或用藥后數(shù)秒至20分鐘，發(fā)生率0.4-1/萬(wàn) ，死亡率0. 1/萬(wàn) 原因： 青霉素抗體（親細(xì)胞性）全抗原青霉烯酸 體內(nèi) 刺激機(jī)體青霉噻唑酸 Pr或多肽（半抗原） 作用于肥大細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞 釋放組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等過敏性休克 過敏性休克與劑量無(wú)關(guān)，

13、老小無(wú)關(guān)，但女多于男 過敏性休克的防治措施 （1） 問： 用藥前詳細(xì)詢問病人有無(wú)青霉素過敏史，有者禁用 （2） 試： 皮試 a.皮試陽(yáng)性（皮試部位出現(xiàn)紅腫且腫塊直徑1cm或有偽足） -禁用 b.停藥3天，中途更換批號(hào)-必須做皮試 c. 不在饑餓狀態(tài)下做皮試 （3）觀察：注射后應(yīng)觀察30分鐘 （4）搶救： 需備好搶救藥品。若一旦發(fā)生休克，及時(shí)就地?fù)尵?a. 肌注0.1%腎上腺素（Adr） 0.51ml b. 配合糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、人工呼吸、給氧等 （5） 臨時(shí)配制，當(dāng)日用完（不宜放置過久）2. 赫氏反應(yīng) 在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象-治療矛盾（全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、心跳加

14、快甚至危及生命） 一般發(fā)生于開始治療后的68小時(shí)，于1224小時(shí)消失 原因：可能是螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱源有關(guān)3. 局部刺激 鉀鹽鈉鹽 * 可引起局部腫塊、疼痛、大量靜注鉀鹽易引起 高血鉀癥 * 鞘內(nèi)注射（蛛網(wǎng)膜下腔）劑量10萬(wàn)U，可產(chǎn)生頭痛、惡心、嘔吐、驚厥、甚至死亡二、半合成青霉素 青霉素G 優(yōu)點(diǎn)： 對(duì)敏感菌殺菌力強(qiáng) 毒性小 價(jià)廉易得 缺點(diǎn)： 性質(zhì)不穩(wěn)定 不耐酸、不能口服 抗菌譜窄 易被青霉素酶破壞為了解決這些問題，利用化學(xué)方法或某些細(xì)菌的酰胺酶將天然青霉素裂解，得6-APA，再用化學(xué)方法向6-APA加上不同的側(cè)鏈，獲得一系列新青霉素（半合成），它們具有耐

15、酸、耐酶、廣譜等優(yōu)點(diǎn)。（一）耐酶青霉素類 化學(xué)結(jié)構(gòu)中通過其空間位置障礙作用保護(hù) 內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被青霉素酶水解 特點(diǎn)：抗菌譜與青G相似 抗菌效力不如青G 與青G有交叉過敏 應(yīng)用：耐青G的細(xì)菌感染 1. 甲氧西林：耐酶、不耐酸 -注射給藥 2. 苯唑西林、氯唑西林：耐酶、耐酸 -注射、口服 （二）廣譜青霉素類 特點(diǎn)：耐酸、可口服 殺滅G+ 、 G-菌，療效與青G相當(dāng) 不耐酶（對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效） 1. 氨芐西林 主要用于傷寒、副傷寒、革蘭氏陰性桿菌感染 2. 阿莫西林 （1）作用與氨芐西林相似，口服吸收好 （2）對(duì)肺炎雙球菌、變形桿菌作用強(qiáng)于氨芐西林 3. 匹氨西林 口服吸收好，在體內(nèi)水解為氨芐

16、西林而起效（三）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 應(yīng)用：主要用于銅綠假單胞菌所致的感染 1. 羧芐西林 （1）口服吸收差，需注射給藥 （2）對(duì)綠膿、變形桿菌作用較強(qiáng) （3）與慶大合用有協(xié)同作用，但不能放在同一容器中給藥 2. 哌拉西林、替卡西林 抗銅綠假單胞菌作用較羧芐西林強(qiáng) （四）抗G-菌的青霉素類 美西林、匹美西林 （1）對(duì)G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 （2）對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌有效，對(duì)G+菌作用甚微 （3）用于尿道感染 替莫西林（1） G- 桿菌：對(duì)大腸、肺炎、變形有效，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效 G- 球菌：對(duì)淋球菌、腦膜炎球菌亦敏感 G+ 球菌：不敏感（2）主要用于敏感G- 菌所致的尿路和軟組織

17、感染 3 頭孢菌素類 頭孢菌素類是由真菌培養(yǎng)液中提取的多種抗菌成分頭孢菌素C，水解得到母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。 特點(diǎn)： 1. 廣譜、耐酶、耐酸（對(duì)G+，G-及抗藥金葡萄有效） 2. 殺菌作用強(qiáng)、毒性小、過敏反應(yīng)少（與青G有部分交叉過敏） 3. 抗菌機(jī)制與青G 相似一、第一代頭孢菌素 -頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐 特點(diǎn) 1. 對(duì)G+菌（包括耐藥金葡菌）作用強(qiáng)于第二、三 代頭孢，對(duì)G-菌作用差 2. 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定 但仍可為許多G-菌的產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶所破壞 3. 對(duì)腎臟有一定毒性（可見腎小管壞死） 4. 可用于耐藥金葡萄菌感染及一些敏感G+菌、 G-

18、菌的感染5.二、第二代頭孢菌素 -頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛特點(diǎn) 1. 對(duì)G+菌作用與第一代相似或略差，對(duì)多數(shù)G-菌作用明顯增強(qiáng) 2. 部分對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效 3. 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，對(duì)腎毒性較第一代低 4. 主用于大腸桿菌等敏感菌引起的肺炎、腸道感染、尿路感染三、第三代頭孢菌素-頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮 特點(diǎn) 1. 對(duì)G+ 菌有效，但不及第一、二代 2. 對(duì)G- 菌（包括腸桿菌、綠膿桿菌、厭氧菌）作用較強(qiáng) 3. 半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，對(duì)腎基本無(wú)毒性，對(duì)酶穩(wěn)定 4. 主要用于尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎 頭孢他定為目前臨床抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)的藥物四、第

19、四代頭孢菌素-頭孢匹羅、頭孢利定 特點(diǎn) 1. 對(duì)G+、G-菌均有高效 2. 對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 3. 用于治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染 4 其他-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類 -亞胺培南（亞胺硫霉素）1. 抗菌譜廣、耐酶且穩(wěn)定2. 2. 不耐酸、不能口服，作靜滴給藥 3. 用于G+、G-的需氧和厭氧菌所致尿路、皮膚軟組織、呼吸道、婦科感染及敗血癥，骨髓炎，腹腔感染等 4. 大劑量可致腎損害，個(gè)別可引發(fā)癲癇發(fā)作二、頭霉素類 -頭孢西?。ǔＳ茫?1. 抗菌譜廣，對(duì)G- 菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌有良效 2. 用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染三、氧頭孢烯類 -拉氧頭孢 1. 抗菌譜

20、廣，抗G+、G-及厭氧菌作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng) 2. 用于敏感菌所致尿路，呼吸道，婦科，膽道感染及腦膜炎，敗血癥等四、單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 - 氨曲南 1. 人工合成品，對(duì)G-有強(qiáng)大的抗菌作用 2. 耐酶，低毒，與青霉素?zé)o交叉過敏性 3. 用于青霉素類過敏者 4. 常用于大腸桿菌、沙門氏菌、克氏桿菌和綠膿桿菌所致下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療5 -內(nèi)酰胺酶抑制劑一、克拉維酸1抗菌譜廣，毒性低 2. 主要與-內(nèi)酰胺類抗生素合用于金葡萄，表皮葡萄球菌及腸球菌所致感染，以增強(qiáng)抗菌作用二、舒巴坦 1. 半合成-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸 2. 與-內(nèi)酰胺類抗生素合用可明顯產(chǎn)生

21、抗菌協(xié)同作用三、他唑巴坦 1. 是舒巴坦的衍生物，作用強(qiáng)于克拉維酸、舒巴坦 2.與哌拉西林組成復(fù)方用于大腸桿菌、肺炎桿菌所致腹腔感染，下呼吸道感染，軟組織感染和菌血癥回顧與概括1 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、藥物分類 （一）青霉素類 1. 窄譜：青霉素G、青霉素V 2. 耐藥：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3. 廣譜：氨芐西林、阿莫西林 4. 廣譜且抗銅綠假單胞菌：羧芐西林、哌拉西林 5. 用于G-菌：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類 1. 第一代：頭孢拉定、頭孢氨芐 2. 第二代：頭孢呋辛、頭孢克洛 3. 第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟 4. 第四代：頭孢匹羅（三）其他-內(nèi)酰胺類：

22、碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類（四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸二、抗菌作用機(jī)制 1. 作用于青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 2. 激發(fā)細(xì)菌胞壁自溶酶活性，導(dǎo)致菌體細(xì)胞裂解而死亡三、耐藥機(jī)制 1. 產(chǎn)生水解酶 2. 與藥物結(jié)合 3. 改變PBPs 4. 改變菌膜的通透性 5.增加藥物外排 6. 缺乏自溶酶 2 青霉素類一、天然青霉素（窄譜） 青霉素G 【抗菌作用】 抗菌譜窄 1. 球菌 G+ ：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、 敏感金葡菌 G- ：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 2. 桿菌G+ ：破傷風(fēng)、白喉、炭疽、產(chǎn)氣莢膜桿菌 G- ：弱或無(wú)效 3. 螺旋體：梅毒、鉤端

23、、回歸熱螺旋體 4. 放線菌 根據(jù)抗菌機(jī)制，可解釋其作用特點(diǎn): 1.對(duì)G+菌有效， G-菌桿菌敏感性低 2. 對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)期（繁殖期）有效，對(duì)靜止期無(wú)效 3. 哺乳動(dòng)物和真菌無(wú)細(xì)胞壁，所以對(duì)人毒性小，對(duì)真菌無(wú)效【臨床應(yīng)用】 對(duì)敏感菌所致的各種感染，為首選藥物 1. 溶血性鏈球菌感染：猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、蜂窩組織炎、產(chǎn)褥熱（首選）2. 草綠色鏈球菌感染：心內(nèi)膜炎-首選 3. 敏感葡萄球菌感染：癤、癰、敗血癥 4. 肺炎球菌感染： 大葉性肺炎、中耳炎 5. 腦膜炎奈瑟菌感染：流行性腦膜炎（SD+青G 首選） 6. 白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌感染： 青霉素 +抗毒素7. 螺旋體感染：梅毒、鉤端螺旋體病

24、【不良反應(yīng)】 1. 過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)） 嚴(yán)重：過敏性休克 過敏性休克的防治措施 （1） 問： 用藥前詳細(xì)詢問病人有無(wú)青霉素過敏史，有者禁用 （2） 試： 皮試 a.皮試陽(yáng)性（皮試部位出現(xiàn)紅腫且腫塊直徑1cm或有偽足） -禁用 b.停藥3天，中途更換批號(hào)-必須做皮試 c. 不在饑餓狀態(tài)下做皮試 （3）觀察：注射后應(yīng)觀察30分鐘 （4）搶救： 需備好搶救藥品。若一旦發(fā)生休克，及時(shí)就地?fù)尵?a. 肌注0.1%腎上腺素（Adr） 0.51ml b. 配合糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、人工呼吸、給氧等 （5） 臨時(shí)配制，當(dāng)日用完（不宜放置過久）2. 赫氏反應(yīng) 3. 局部刺激 二、半合成青霉素 （一）耐酶青霉素類 應(yīng)用：耐青G的細(xì)菌感染 1. 甲氧西林：耐酶、不耐酸 -注射給藥 2. 苯唑西林、氯唑西林：耐酶、耐酸 -注射、口服（二）廣譜青霉素類 1. 氨芐西林 主要用于傷寒、副傷寒、革蘭氏陰性桿菌感染 2. 阿莫西林 （1）作用與氨芐西林相似，口服吸