肺炎鏈球菌抗菌素耐藥的研究進(jìn)展

1、Jae-Hoon SongDisclosuresExpert Rev Resp Med. 2013;7(5):491-498.肺炎鏈球菌抗菌素耐藥的研究進(jìn)展摘要隨著抗菌素的廣泛使用以及肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV）的引入，肺炎鏈球菌的耐藥性及其血清型已逐漸發(fā)生演變。尤其在不同類型的抗菌素耐藥之間，全球很多地區(qū)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥都明顯增加。據(jù)報告，在亞洲國家分離出的菌株中，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的比例超過70%。盡管對其它-內(nèi)酰胺類抗菌素，如頭孢呋辛等的耐藥性也有增加，但由于耐藥性判斷折點的變化，非腦膜內(nèi)分離到的耐青霉素肺炎鏈球菌菌株已急劇減少。多藥耐藥已成為侵襲性肺炎球菌疾病治療所面臨的一個嚴(yán)重問題，在

2、亞洲國家尤其如此。繼七價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV7）廣泛應(yīng)用之后，血清型19A肺炎球菌已成為侵襲性肺炎球菌疾病的一個重要原因，而且其與肺炎球菌多藥耐藥發(fā)生率的增加也有關(guān)聯(lián)。但追加了3、6A、19A等血清型的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13）廣泛使用，可能有助于減少耐藥19A肺炎球菌的克隆傳播。引言肺炎鏈球菌可引起中耳炎、鼻竇炎、肺炎、菌血癥及腦膜炎等多種類型的疾病。近年來，由于人口老齡化、慢性病患病率增加及抗菌素耐藥性增加等多種因素的影響，肺炎球菌感染性疾病所造成的負(fù)擔(dān)已出現(xiàn)了逐漸加重的態(tài)勢。尤其是在過去的幾十年里，由于耐多種抗菌藥物現(xiàn)象的出現(xiàn)，因肺炎球菌感染治療失敗所導(dǎo)致的負(fù)擔(dān)明顯加重。1

3、967年首次報告肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，幾十年來，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類耐藥以及多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象均已在世界范圍內(nèi)出現(xiàn)，而這主要與抗菌藥物應(yīng)用的增加及細(xì)菌耐藥性克?。ɡ缥靼嘌?3F克?。┑膫鞑ビ嘘P(guān)。根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)，亞洲國家耐抗菌素肺炎鏈球菌的患病率比西方國家高很多。近年來，已經(jīng)對肺炎球菌耐藥流行病學(xué)產(chǎn)生了最重要影響的事件是肺炎球菌疫苗（PCV）的應(yīng)用。7價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV7）包含了引起小兒侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）中最常見的血清型，4、6B、9V、14、18C、19F和23F等。由于PCV7的廣泛應(yīng)用，在發(fā)達(dá)國家中由疫苗血清型細(xì)菌所引起的IPD、及其抗菌素耐藥率均已

4、經(jīng)顯著下降。然而，PCV7的引入也造成了世界范圍內(nèi)非疫苗血清型細(xì)菌，特別是19A的突出發(fā)生。因為血清型19A與肺炎鏈球菌抗菌素耐藥的相關(guān)性特別明顯，因此，其可能是肺炎球菌耐藥率發(fā)生變化的重要因素。新近投入使用的13價PCV（PCV13）含有包括血清型19A在內(nèi)的6個額外的血清型，此種PCV可以預(yù)防血清型19A的出現(xiàn)，并會進(jìn)一步影響肺炎球菌疾病、及其抗菌素耐藥性的流行病學(xué)。本文回顧了PCV時代肺炎鏈球菌抗菌素耐藥性的研究現(xiàn)狀。肺炎球菌耐藥的流行病學(xué)現(xiàn)狀大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的耐藥在世界許多地方，肺炎鏈球菌在體外對大環(huán)內(nèi)酯類和氮雜內(nèi)酯類藥物耐藥是最為突出的問題。美國的SENTRY抗菌素監(jiān)測項目表明，大環(huán)

5、內(nèi)酯類抗菌素的耐藥率已從1998年的17.8%增加到2011年的44.8%。20042005年間在15個歐洲國家進(jìn)行的調(diào)查也顯示，分離自社區(qū)獲得性呼吸道感染患者的肺炎鏈球菌，對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的平均耐藥率為24.6%。其中，最低為挪威的6.9%，最高則為希臘的57.1%。而許多亞洲國家的肺炎鏈球菌分離株對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的耐藥率更是明顯高于西方國家。根據(jù)亞洲耐藥菌監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)研究（ANSORP）的結(jié)果，該菌在亞洲國家對紅霉素的耐藥率，已從19961997年間的46.1%，顯著增加到20082009年間的72.7%。其中，下列國家和地區(qū)的分離菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率尤其更高。例如，在2008-20

6、09年間，其在中國的耐藥率為96.4%，臺灣為84.9%，越南為80.7%，而韓國則為77.7%。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素最常見的耐藥機(jī)制是通過細(xì)菌ermB 基因編碼的23S核糖體靶部位的甲基化，該變化可使之產(chǎn)生高水平的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥，這里的高水平耐藥是指：紅霉素最低抑菌濃度（MIC）64mg/L；此外最常見耐藥機(jī)制是通過MEF基因（mefAand mefE）對外排泵的修飾，該種變化與細(xì)菌產(chǎn)生的低水平耐藥相關(guān)，這里，將低水平耐藥定義為：紅霉素的MIC介于132 mg/L之間。通常，由mefA介導(dǎo)的低水平耐藥是美國大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥的最普遍類型，在歐洲、南非和亞洲國家，則以由ermB介導(dǎo)的高水平

7、耐藥更為常見。但在美國，由ermB基因介導(dǎo)的耐藥最近也逐漸增多，以致其導(dǎo)致的耐藥率已接近于由mefA和ermB基因介導(dǎo)的耐藥率。在大多數(shù)亞洲國家，超過50%的肺炎球菌分離菌株可發(fā)現(xiàn)其單獨(dú)表達(dá)ermB基因、或同時表達(dá)ermB與mefA基因。同時表達(dá)ermB和mefA基因的耐大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素肺炎球菌近來在全球均有增加。根據(jù)上述的ANSORP研究，同時表達(dá)上述2種基因的耐大環(huán)內(nèi)酯類藥分離菌株的比例，在亞洲國家和地區(qū)同樣出現(xiàn)了增加。特別是在香港，其比例已從2000-2001年間的8.9%，增至2008-2009年間的26.4%；在臺灣，該比例已從2000-2001年間的0%，增至2008-2009年間

8、21.4%；而在韓國，該比例也從2000-2001年間的38.6%，增至2008-2009年間43.3%。值得注意的是，從2008-2009年間，在亞洲國家分離到的大多數(shù)同時表達(dá)ermB和mefA的菌株均為血清型19F（61.3%），其次才是血清型19A（16.4%）、和血清型6A（9.8%）。而同時攜帶ermB和mefA基因的肺炎球菌分離菌株，除了對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素具有高水平的耐藥性外，還常常顯示出多藥耐藥的特性。肺炎球菌分離菌株對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥率的增加，主要是由于抗菌藥物使用的增多，及耐藥菌株的克隆傳播引起。根據(jù)19982004年間的歐洲抗菌素消費(fèi)監(jiān)測項目研究，和20042005年間

9、在15個歐洲國家進(jìn)行的抗菌素監(jiān)測研究所示，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的使用與肺炎鏈球菌的紅霉素耐藥率、及其多藥耐藥率的增加顯著相關(guān)。前瞻性酮內(nèi)酯泰利霉素耐藥菌追蹤和流行病學(xué)（PROTEKT）研究顯示：在美國，攜帶ermB和mefA兩種基因的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥肺炎鏈球菌的增加，主要與同時攜帶該2種基因的特定克隆傳播有關(guān)。例如，克隆復(fù)合體271（CC271；臺灣19F-14克隆），CC81（西班牙23F-1克?。?，和CC242（臺灣23F-15克?。?。特別是在美國的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥肺炎球菌中，屬于CC271的血清型19A ST320克隆已成為同時表達(dá)上述兩種基因的主要菌株。而在亞洲國家，同時含有erm

10、B 和 mefA 兩種基因的肺炎球菌分離菌株也主要是CC271。在Ko 和Song的研究中，CC271也被稱為為CC236。在全球的許多地方，盡管其已經(jīng)引進(jìn)了PCV7或PCV13疫苗，但其肺炎球菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥率仍持續(xù)于高位。最近，由加拿大細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)在20002011年間進(jìn)行的監(jiān)測研究表明，自從PCV7和PCV13分別在2001年和2010年引入臨床以來，肺炎球菌分離菌株的紅霉素耐藥率一直在穩(wěn)步上升，且無論是PCV13所包含或未包含的血清型分離菌株均是如此。美國于19982011年間進(jìn)行的SENTRY抗菌監(jiān)測項目也顯示，在2000年和2010年分別引入PCV7和PCV13后，其國內(nèi)肺

11、炎球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的耐藥率同樣在穩(wěn)步增長。這提示PCV7或PCV13，目前對肺炎鏈球菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥性影響不大。盡管使用了PCV、乃至減少了大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的使用，但細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的耐藥率仍持續(xù)于高位，這主要與耐大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素肺炎球菌菌株的克隆傳播有關(guān)。不過，在PCV13引入后，肺炎球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥的流行病學(xué)也可能會出現(xiàn)變化。根據(jù)美國兒科多中心肺炎球菌監(jiān)測組的研究所示：盡管PCV19A仍是美國兒童IPD中最常見的血清型，但自從PCV13引入以來，其血清型19A肺炎球菌分離菌株已經(jīng)開始下降。研究數(shù)據(jù)提示，PCV13可以防止大環(huán)內(nèi)酯類抗耐藥肺炎球菌19A菌株的克隆

12、傳播。青霉素和-內(nèi)酰胺類抗菌素的耐藥對青霉素耐藥是肺炎球菌耐藥最經(jīng)典的例子，其首次被報道于1967年。在美國進(jìn)行的活性細(xì)菌核心監(jiān)測項目發(fā)現(xiàn)，肺炎球菌對青霉素的不敏感率（中度耐藥和耐藥，MIC0.12mg/L）已經(jīng)從1996年的21.6%增至2000年的25.9%，而在引入PCV7后，其又再次下降到2004年的21.6%。使用1996-2008年間美國監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)（TSN）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的另一項研究，也表明了肺炎球菌對青霉素耐藥率的波動情況：其在1996年為15.6%，2000年為23.2%， 2003年和2008年則分別為15.4%和16.9%。2000-2001年間進(jìn)行的ANSORP研究表明，許多亞

13、洲國家和地區(qū)尤其顯示出很高的青霉素耐藥率：其中越南為71.4%，韓國為57.8%，香港為43.2%，而臺灣則為38.6%。盡管肺炎鏈球菌分離菌株對青霉素耐藥率的增加，是基于全球大多數(shù)地方對青霉素耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)（中敏的MIC為0.121，耐藥2mg/L），但對于非腦膜炎性肺炎球菌感染而言，其體外的青霉素耐藥與臨床之間仍缺乏相關(guān)性。因此，美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）已于2008年修訂了對于肺炎球菌非腦膜分離菌株青霉素耐藥的MIC判斷標(biāo)準(zhǔn)，即：敏感為2、中敏為4、耐藥為8mg/L。而根據(jù)這一判斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)報告的肺炎球菌非腦膜分離菌株的青霉素不敏感率是非常低的。這里的青霉素不敏感是指MIC4m

14、gL的中敏及耐藥狀況。在亞洲，20082009年間肺炎球菌非腦膜分離菌株的青霉素不敏感率是4.6%。然而，在美國進(jìn)行的SENTRY抗菌監(jiān)測計劃顯示，根據(jù)修訂后的青霉素藥敏試驗折點，其青霉素不敏感率已從1998年的3.2%，增加到2011年的11.7%。同樣是在美國，根據(jù)其對19962008年間肺炎球菌分離菌株的分析，該國MIC4mg/L的肺炎球菌分離菌株從2006年已經(jīng)開始增加。因此，對于肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性的變化趨勢，應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測。細(xì)菌細(xì)胞壁的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）改變，導(dǎo)致其對青霉素的親和力下降，是細(xì)菌產(chǎn)生青霉素耐藥的主要機(jī)制。在PBP1a、PBP1b、PBP2x、PBP2a、P

15、BP2b以及PBP3等6種青霉素結(jié)合蛋白中，PBP1a、PBP2b和PBP2x，間或還有PBP2a的改變，與肺炎鏈球菌的青霉素耐藥密切相關(guān)。青霉素耐藥是由細(xì)菌種內(nèi)或種間基因轉(zhuǎn)移所致的 pbp基因突變引起的，這種現(xiàn)象對于S. mitis 和S. oralis等共生鏈球菌尤其明顯。而基因轉(zhuǎn)移的結(jié)果就是導(dǎo)致了肺炎鏈球菌 pbp嵌合基因序列的產(chǎn)生。一些青霉素耐藥的國際克隆如Spain23F-1、Spain6B-2等的pbp嵌合基因序列，即被認(rèn)為是起源于耐藥的共生鏈球菌。雖然在全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對頭孢呋辛耐藥的報告已經(jīng)非常高，但其對頭孢噻肟和頭孢曲松的耐藥仍相對少見。2001-2003年間，在8個歐

16、洲國家成人中分離到的肺炎鏈球菌，對頭孢噻肟的不敏感率在5.1%11.1%之間，而其對頭孢呋辛的不敏感率則變動于17.7%-43.9%之間。根據(jù)在美國進(jìn)行的SENTRY抗菌監(jiān)測計劃所示，肺炎球菌對頭孢曲松的不敏感率已從1998年的3%提高到2011年的11.7%。盡管美國的PROTEKT的研究顯示，肺炎球菌對頭孢呋辛的耐藥率略有下降，已從2000年的28.8%下降至2004年20.4%。在亞洲，ANSORP監(jiān)測研究顯示，肺炎球菌對頭孢呋辛的不敏感率是相對較高的（2008-2009年間為57.7%），特別是在韓國（73.7%）、越南（71.7%）、臺灣（65.8%）和中國（65.1%）等地，尤其更

17、高。頭孢類抗菌素敏感性降低也是由于青霉素結(jié)合蛋白構(gòu)型的改變而引起。據(jù)報道，PBP1a和PBP2x的改變與頭孢噻肟和頭孢呋辛等頭孢菌素類抗菌素耐藥的相關(guān)性尤其明顯；而PBP1a、PBP2x和PBP2b的改變，則與細(xì)菌的青霉素耐藥、及頭孢克洛、頭孢丙烯等頭孢菌素類抗菌素耐藥明顯相關(guān)。氟喹諾酮類藥物的耐藥盡管氟喹諾酮類藥物在臨床實踐中，特別是呼吸道感染的治療中應(yīng)用廣泛，但肺炎球菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率仍然很低。根據(jù)在美國進(jìn)行的SENTRY抗菌監(jiān)測計劃顯示，報告的左氧氟沙星不敏感率在1998年和2001年分別為0.2%和1.2%。而在20042007年間，從歐洲24個國家收集的肺炎球菌對左氧氟沙星的

18、不敏感率為0.5%，這里將不敏感定義為MIC90為1mg/L。同樣，在ANSORP監(jiān)測研究中，亞洲國家和地區(qū)肺炎球菌對左氧氟沙星的總體不敏感率也一直較低，其在2000-2001年間為1.7%，在2008-2009年間為2.4%。但在臺灣和香港地區(qū)，肺炎球菌對左氧氟沙星的耐藥率則相對較高，2008-2009年間其已分別達(dá)到了9.1%和5.2%。肺炎球菌對氟喹諾酮類藥物耐藥，通常是由gyrA和或 parC基因喹諾酮耐藥決定區(qū)域的點突變所介導(dǎo)。在肺炎鏈球菌中，常見的目標(biāo)突變靶點是拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（ parC亞基）介導(dǎo)的對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥；以及由DNA促旋酶（gyrA亞基）介導(dǎo)的對莫西沙星的耐

19、藥。通常，對環(huán)丙沙星低水平耐藥的菌株是由修飾 parC基因的突變發(fā)展而來，其對左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、和吉米沙星等較新一代的氟喹諾酮類藥物仍然敏感；而高水平的氟喹諾酮類耐藥菌株，則通常有同時影響parC 和gyrA基因的雙突變。對其他抗菌藥物的耐藥另一個值得關(guān)注的問題是肺炎球菌的克林霉素誘導(dǎo)耐藥，此類耐藥是由對細(xì)菌的大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類藥結(jié)合靶位均有修飾作用的ermB 基因介導(dǎo)的。由ermB基因編碼的23S核糖體靶位的甲基化，導(dǎo)致了細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥、林可酰胺類抗菌素、和鏈陽霉素B(MSCB)的交叉耐藥；并顯示出組成型、或誘導(dǎo)型MSLB基因表型。其中，尤其是誘導(dǎo)型MSLB耐藥?？呻S著

20、細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的暴露而產(chǎn)生。對由克林霉素敏感、紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的感染而言，細(xì)菌可在治療期間出現(xiàn)克林霉素耐藥并導(dǎo)致治療失敗。由于克林霉素經(jīng)常被用于各種肺炎鏈球菌感染的治療（例如急性中耳炎、鼻竇炎），而誘導(dǎo)型克林霉素耐藥不能通過標(biāo)準(zhǔn)藥敏紙片或MIC檢測確定，所以此類耐藥問題在臨床實踐中值得關(guān)注。四環(huán)素被歐洲指南推薦為下呼吸道感染的首選。由于對青霉素、先鋒霉素類抗菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥的出現(xiàn)，多西環(huán)素也被美國感染性疾病協(xié)會/美國胸科學(xué)會（IDSA/ATS）推薦為肺炎球菌感染所致低危性社區(qū)獲得性肺炎的一線治療藥物。然而，根據(jù)SENTRY抗菌素監(jiān)測計劃研究所示，在美國，肺炎鏈球菌對四

21、環(huán)素的敏感率（2mg/L）已經(jīng)從1998年的88.8%下降到2011年的72%。2004-2005年間在歐洲15國進(jìn)行的一項調(diào)查也顯示，其對四環(huán)素的不敏感率（中敏和耐藥）為19.8%。肺炎鏈球菌的四環(huán)素耐藥是由tetM 基因編碼的核糖體保護(hù)蛋白所介導(dǎo)。 tetM 基因常常攜帶包含于肺炎球菌ermB基因內(nèi)的轉(zhuǎn)座子：Tn916轉(zhuǎn)化物（包括Tn3872，Tn6002，Tn6003 和Tn1545等），并導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素耐藥的肺炎球菌菌株，對四環(huán)素類藥也有高耐藥率。多藥耐藥（MDR）多藥耐藥肺炎鏈球菌的定義是指細(xì)菌對3類的抗菌素耐藥，此類菌目前在全球范圍內(nèi)均有增多。特別是血清型19A多藥耐藥克隆

22、的出現(xiàn)，正日益引起人們的關(guān)注。肺炎鏈球菌多藥耐藥常常涉及內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和磺胺類耐藥，而氟喹諾酮類耐藥則較少與多藥耐藥相關(guān)。據(jù)記載，全球范圍內(nèi)有超過30%的肺炎球菌屬于多藥耐藥。而來自PROTEKT 研究的資料也顯示，在2003-2004年間從38個國家所收集的肺炎鏈球菌中，約40%的菌株顯示了多藥耐藥基因表型；而且，其中對紅霉素耐藥的分離菌株顯示為多藥耐藥的比例達(dá)到了89.2%。2004-2005年間在15個歐洲國家進(jìn)行的研究則顯示，15.8%肺炎球菌分離菌株是多藥耐藥，其中法國為40.8%，希臘為42.9%。相比于世界其他地方，多藥耐藥在亞洲國家和地區(qū)非常常見。根據(jù)ANSOR

23、P監(jiān)測研究所示，該地區(qū)多藥耐藥總的發(fā)生率在2000-2001年間為26.8%，而在2008-2009年間則為59.3%。其中，中國最高為83%，其后依次為越南75.5%，韓國63.9%，香港62.2%，臺灣 59.7%。據(jù)悉，多藥耐藥菌株在亞洲地區(qū)的突出增加是因為包括臺灣19F（Taiwan19F）和西班牙23 F（Spain23F）等一些克隆的傳播所致。血清型19A與抗菌素耐藥的關(guān)系非疫苗血清型（主要是19A）的出現(xiàn)與肺炎球菌抗菌素耐藥率的增高有關(guān)。根據(jù)來自美國的最新數(shù)據(jù)，在引起IPD的青霉素不敏感分離菌株中，約93.2%的菌株被證實為非PCV7血清型，且53%的分離菌株為血清型19A。在2

24、008-2009年間進(jìn)行的ANSORP研究也顯示：在亞洲國家中，有28.1%的青霉素不敏感分離菌株為19A；且86%的血清型19A分離菌株對大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥，78.3%的19A分離菌株攜帶有ermB和 mefA雙基因；并有79.8%的19A分離菌株被證實為多藥耐藥，這說明血清型19A的快速增加，應(yīng)該是大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥和多藥耐藥在亞洲地區(qū)發(fā)生率高的一個主要原因。在世界很多地方，大多數(shù)的肺炎鏈球菌血清型19A屬于CC320復(fù)合克隆群，該群起源于多藥耐藥的TaiWan19F-14分子流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)克?。ㄒ环NTaiwan19F-14T雙位點變異克?。?。據(jù)ANSORP研究顯示，多藥耐藥的ST320是亞洲國

25、家中19A肺炎鏈球菌最流行的克隆。64在美國，自PCV7引入后， 多藥耐藥CC320克隆的出現(xiàn)已經(jīng)引起了血清型19A的增加。而在PCV7引入前已經(jīng)存在的CC199克隆的擴(kuò)張，也對血清型19A的增加有一定影響。根據(jù)活性細(xì)菌核心監(jiān)測項目的研究所示：在美國，屬于CC320/271復(fù)合群的血清型19A，已經(jīng)從2005年的20.9%顯著增加到2007年的32.7%。這一趨勢與同期內(nèi)血清型19A肺炎球菌對青霉素耐藥的增加趨勢一致。在2007年，82%的青霉素耐藥血清型19A分離株屬于CC320/271克隆，而與此同時，其屬于CC199克隆的比例卻從2005年的58.9%降至2007年的40.3%。另一項由

26、美國兒科多中心肺炎球菌監(jiān)測組開展的研究也顯示，CC320的出現(xiàn)與引入PCV13后仍占主導(dǎo)地位的多藥耐藥19A菌株的顯著增加有關(guān)。在抗菌素使用受到國家處方政策嚴(yán)格限制的挪威，自2006年引入PCV7疫苗后，其青霉素敏感肺炎鏈球菌血清型19A菌株開始占據(jù)了主導(dǎo)地位，這主要是由于對該類藥物敏感的CC199克隆擴(kuò)張所致。因此，抗菌素壓力和PCV的引進(jìn)，可能是多藥耐藥19A菌株出現(xiàn)的最重要因素。雖然還沒有太多的數(shù)據(jù)支持，但由于PCV13包含了血清型19A，因此其可能會有助于減少多藥耐藥19A肺炎鏈球菌菌株克隆的傳播。但其也有可能會造成另一個不包括在PCV13內(nèi)的新血清型的出現(xiàn)與傳播，如6c，11，15A

27、，33A或35B等。最近韓國報告發(fā)現(xiàn)了廣泛耐藥血清型11A肺炎鏈球菌分離菌株（ST8279），該菌除萬古霉素和利奈度胺之外，還對所有抗菌素分類中的至少一類藥耐藥。 新近在一些國家確定的血清型6D在韓國也相對流行，此外，多藥耐藥的ST282克隆也主要在韓國流行，雖然這些細(xì)菌的臨床意義目前仍不清楚。為此，需要做進(jìn)一步的研究，以評估PCV13對將來的肺炎鏈球菌血清型分布及其抗菌素耐藥狀況的影響。肺炎鏈球菌耐藥的臨床意義IDSA/ATS的成人CAP治療共同指南，強(qiáng)烈推薦大環(huán)內(nèi)酯抗菌素作為門診治療的單一藥物方案。57但考慮到在一些地區(qū)，如亞洲國家，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率的增加，應(yīng)用該推薦方案時

28、應(yīng)保持謹(jǐn)慎。事實上，IDSA/ATS還建議，應(yīng)以25%的大環(huán)內(nèi)酯類藥物高水平耐藥率作為界限，當(dāng)其高于此比例時，大環(huán)內(nèi)酯類藥物將不宜做為CAP的經(jīng)驗性治療。頭孢呋辛已被IDSA/ATS指南推薦用于有抗菌素耐藥風(fēng)險的肺炎鏈球菌感染患者的治療。然而，在對頭孢呋辛有高耐藥率的地區(qū)，如亞洲地區(qū)，也不應(yīng)選用這種推薦。在美國和歐洲的指南中，氟喹諾酮類藥物也被推薦做為CAP患者可供選擇的治療方法?？紤]到全球許多地區(qū)肺炎鏈球菌對氟喹諾酮類藥較低的耐藥率，在CAP診斷準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，謹(jǐn)慎地選用該類藥物是可以接受的。結(jié)論在過去的幾十年里，肺炎鏈球菌耐藥的流行病學(xué)一致受到抗菌素的廣泛應(yīng)用、耐藥克隆的傳播、和PVC疫苗引

29、入的影響。在抗菌素被廣泛亂用、耐藥克隆大量傳播，而PVC疫苗應(yīng)用較少的許多亞洲國家，肺炎鏈球菌的耐藥尤其嚴(yán)重?？紤]到肺炎鏈球菌所致疾病的臨床重要性，準(zhǔn)確理解肺炎鏈球菌的耐藥現(xiàn)象及其血清型分布是至關(guān)重要的。此外，對肺炎鏈球菌流行病學(xué)的持續(xù)監(jiān)測、抗菌素控制計劃的實施、以及PCV13的廣泛應(yīng)用等，也都是很有必要的。專家評論及5年展望肺炎鏈球菌是在社區(qū)中導(dǎo)致呼吸道感染和侵襲性疾病的重要病原體。自上世紀(jì)90年代以來，肺炎球菌的抗菌素耐藥在全球范圍內(nèi)廣泛出現(xiàn)；而在亞洲國家，肺炎球菌耐藥的高發(fā)生率問題尤其突出。隨著2000年引進(jìn)PVC，肺炎球菌疾病的發(fā)生率及肺炎球菌耐藥現(xiàn)象均已顯著減少，然而非疫苗血清型肺炎

30、球菌，如血清型19A卻在世界很多地方快速地出現(xiàn)；并且該型細(xì)菌常常與多藥耐藥相關(guān)。血清型19A的增加是因為其耐藥克隆在全球范圍內(nèi)的播散所致。而包含了19A等額外6種血清型的PVC13的引進(jìn)，可能會減少多藥耐藥血清型19A肺炎球菌菌株的克隆傳播。在引入PCV13疫苗后，對于肺炎球菌耐藥率和血清型分布的變化趨勢還應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測。Abstract Antimicrobial resistance and serotypes in Streptococcus pneumoniae have been evolving with the widespread use of antibiotics and

31、 the introduction of pneumococcal conjugate vaccines (PCV). Particularly, among various types of antimicrobial resistance, macrolide resistance has most remarkably increased in many parts of the world, which has been reported to be >70% among clinical isolates from Asian countries. Penicillin res

32、istance has dramatically decreased among nonmeningeal isolates due to the changes in resistance breakpoints, although resistance to other -lactams such as cefuroxime has increased. Multidrug resistance became a serious concern in the treatment of invasive pneumococcal diseases, especially in Asian c

33、ountries. After PCV7 vaccination, serotype 19A has emerged as an important cause of invasive pneumococcal diseases which was also associated with increasing prevalence of multidrug resistance in pneumococci. Widespread use of PCV13, which covers additional serotypes 3, 6A and 19A, may contribute to

34、reduce the clonal spread of drug-resistant 19A pneumococci.Introduction Streptococcus pneumoniae causes various types of diseases including otitis media, sinusitis, pneumonia, bacteremia and meningitis.1 Disease burden of pneumococcal infections has increased due to several factors including the inc

35、rease in aged population, chronic illness and increasing prevalence of antimicrobial resistance.2 In particular, disease burden of pneumococcal infections has increased by treatment failure due to the emergence of resistance to multiple antimicrobial agents over the past decades. Since the first rep

36、ort of penicillin resistance in S. pneumoniae in 1967,3 pneumococcal resistance to macrolides,4 quinolones5 and multidrug resistance (MDR)6 has emerged worldwide over the decades, which were related with the increased use of antimicrobial agents7,8 and dissemination of resistant clones such as the S

37、panish 23F clone.9 According to the published reports,1 the prevalence rates of antimicrobial resistance in S. pneumoniae are much higher in Asian countries than in the western part of the world. In recent years, the most important event that has affected the epidemiology of pneumococcal resistance

38、was the introduction of pneumococcal conjugate vaccine (PCV). The 7-valent PCV (PCV7) comprising the most common serotypes causing pediatric invasive pneumococcal diseases (IPD), 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F, has contributed to a significant decrease in the incidence of IPD caused by vaccine sero

39、types as well as the prevalence rates of antimicrobial resistance in developed countries where PCV7 has been extensively used.10 However, introduction of PCV7 has led to a prominent emergence of non-vaccine serotypes, particularly 19A, worldwide.11 Because serotype 19A is particularly associated wit

40、h antimicrobial resistance in S. pneumoniae, this could be an important factor for the changing prevalence of pneumococcal resistance. A recent introduction of 13-valent PCV (PCV13) which contains six additional serotypes including serotype 19A can prevent the emergence of serotype 19A and will furt

41、her affect the epidemiology of pneumococcal diseases and antimicrobial resistance. This paper reviews the current status of antimicrobial resistance in S. pneumoniae in the era of PCV.Macrolide Resistance Resistance to macrolides and azalides is the most prominent problem of in vitro resistance in p

42、neumococci in many parts of the world. The SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in the United States showed that the rate of macrolide resistance has increased from 17.8% in 1998 to 44.8% in 2011.12 In a survey performed between 2004 and 2005 in 15 European countries, macrolide resistance rate

43、among isolates from patients with community-acquired respiratory tract infections was 24.6%, ranging from 6.9% in Norway to 57.1% in Greece.13 However, many Asian countries showed much higher rates of macrolide resistance in S. pneumoniae isolates than in the western part of the world.1417 According

44、 to the Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study, the overall rate of erythromycin resistance in Asian countries significantly increased from 46.1% in 19961997 to 72.7% in 20082009.14,16,18 In particular, very high resistance rates to macrolide were found in China (96.4%)

45、, Taiwan (84.9%), Vietnam (80.7%) and Korea (77.7%) in 20082009.14 The most common mechanism of macrolide resistance is either methylation of the 23S ribosomal target site, encoded by the ermB gene, which confers high-level resistance to macrolides (erythromycin minimum inhibitory concentrations MIC

46、s: 64 mg/L) or an efflux pump modified by the mef genes (mefA and mefE) that is associated with low-level resistance (erythromycin MICs: 132 mg/L).19,20 Typically, the mefA-mediated low-level resistance was the most prevalent type of macrolide resistance in the United States, while ermB-mediated hig

47、h-level resistance is more common type in European countries, South Africa and Asian countries.21 In the United States, ermB-mediated resistance is also increasing recently, resulting in approximately equal in prevalence of mefA- and ermB-mediated resistance.22 In most Asian countries, ermB was foun

48、d in >50% of pneumococcal isolates either alone or in combination with mefA.14,15 Recently, prevalence of macrolide-resistant pneumococci expressing both ermB and mefA has increased worldwide.14,15,22,23 According to the ANSORP study, macrolide-resistant isolates expressing both genes have increa

49、sed in Asian countries, particularly in Hong Kong (from 8.9% in 20002001 to 26.4% in 20082009), Taiwan (from 0% in 20002001 to 21.4% in 20082009) and Korea (from 38.6% in 20002001 to 43.3% in 20082009).14,15 Of note, most isolates expressing both ermB and mefA from 2008 to 2009 in Asian countries we

50、re serotype 19F (61.3%), followed by serotype 19A (16.4%) and serotype 6A (9.8%).14 Pneumococcal isolates carrying both ermB and mefA genes show resistance to multiple antimicrobials in addition to a high level of resistance to macrolides.14,23,24 Increasing prevalence of pneumococcal isolates with

51、macrolide resistance is due to increased consumption of antimicrobial agents and the clonal spread of resistant strains. According to the European Surveillance of Antimicrobial Consumption project in 19982004 and antimicrobial surveillance study in 15 European countries in 20042005, macrolide use is

52、 significantly associated with increased prevalence of erythromycin resistance and MDR in S. pneumoniae.13 The Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for Ketolide Telithromycin (PROTEKT) US study revealed that increase in macrolide-resistant pneumococci carrying both genes in the U

53、nited States is related to the spread of specific clones of S. pneumoniae carrying both genes such as clonal complex 271 (CC271; Taiwan19F-14 clone), CC81 (Spain23F-1 clone), and CC242 (Taiwan23F-15 clone).23 In particular, serotype 19A ST320 clone which belongs to CC271 has become dominant in the U

54、nited States among macrolide-resistant pneumococci expressing both genes.25,26 In Asian countries, CC271, which has been described as CC236 in the study by Ko and Song, is predominant in pneumococcal isolates containing both ermB and mefA genes.27 The prevalence of macrolide resistance has been pers

55、istently high in many parts of the world despite of PCV7 or PCV13 vaccination.22,28 A recent surveillance study by the Canadian Bacterial Surveillance Network performed during 20002011 showed that erythromycin resistance in pneumococcal isolates has been steadily increasing both in isolates with PCV

56、13 and non-PCV13 serotypes, since the introduction of PCV7 in 2001 and PCV13 in 2010.29 The SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in the United States from 1998 to 2011 also showed steady increase in macrolide resistance after the introduction of PCV7 in 2000 and PCV13 in 2010,12 suggesting litt

57、le impact of PCV7 or PCV13 on macrolide resistance in S. pneumoniae at the moment. Persistently high prevalence of macrolide resistance despite the use of PCV or even decreased use of macrolide antibiotics is due to the clonal spread of macrolide-resistant pneumococcal strains. However, epidemiology

58、 of macrolide resistance may change after the introduction of PCV13. According to the study by the United States Pediatric Multicenter Pneumococcal Surveillance Group, serotype 19A pneumococcal isolates has decreased since the introduction of PCV13, although PCV19A is still the most prevalent serotype among IPD in children in the United States.30 Data suggested that PCV13 can prevent the clonal spread of macrolide-resistant pneumococci 19A strains.Penicillin and -lactam Resistance Penicillin resistance is the most classic example of pneumococcal resistance, which had been first repor