重癥肌無力的藥物治療

1、重癥肌無力的藥物治療重癥肌無力的藥物治療19941994年年眼肌型眼肌型MGMG患者中患者中10102020可自愈，可自愈，2020 3030始始終局限于眼外肌，其余的終局限于眼外肌，其余的50507070中，絕大多數(shù)患中，絕大多數(shù)患者可能在起病者可能在起病3 3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型成全身型MGMG。約約2/32/3的患者在發(fā)病的患者在發(fā)病1 1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，2020左右的患者在發(fā)病左右的患者在發(fā)病1 1年內(nèi)出現(xiàn)年內(nèi)出現(xiàn)MGMG危象。危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼肌無力癥狀和體征在某

2、些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。 隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于用于MGMG的治療，目前病死率已降至的治療，目前病死率已降至5 5以下。以下。預(yù)后預(yù)后預(yù)后預(yù)后 中國重癥肌無力診斷和治療指南中國重癥肌無力診斷和治療指南2015重癥肌無力的治療目標(biāo)重癥肌無力的治療目標(biāo) MG MG患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，

3、治療目標(biāo)應(yīng)該是：治療目標(biāo)應(yīng)該是：使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難緩解；使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難緩解；預(yù)防上述癥狀的復(fù)發(fā)；預(yù)防上述癥狀的復(fù)發(fā)；回歸正常的社會生活?；貧w正常的社會生活。治療治療MGMG治療的基本指南治療的基本指南n治療的主要靶器官是胸腺治療的主要靶器官是胸腺n針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗乙酰膽堿受體抗以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標(biāo)（免疫抑制治療）體的產(chǎn)生為目標(biāo)（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血

4、漿交換療法）恢復(fù)突觸傳遞功能輔助藥應(yīng)用（抗乙酰膽堿酯酶藥）恢復(fù)突觸傳遞功能輔助藥應(yīng)用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對胸腺異常者行胸腺切除術(shù)對胸腺異常者行胸腺切除術(shù)治療治療治療治療M G膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑胸腺治療（手術(shù)、放射）免疫球蛋白血漿置換1.1.抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥可改善癥狀可改善癥狀, , 不能影響病程不能影響病程治療治療適用癥：適用癥：除膽堿能危象以外的所有除膽堿能危象以外的所有MGMG病人。病人。作用機(jī)制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽作用機(jī)制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽堿的量，增加乙酰膽堿結(jié)合受體的機(jī)會。堿的量，增加乙酰膽堿結(jié)合受體的機(jī)會。副作

5、用副作用: :M M（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟停、血壓下降。在治療過程中，宜用停、血壓下降。在治療過程中，宜用M M膽堿能的拮抗劑如膽堿能的拮抗劑如阿托品。阿托品。N N（煙堿）膽堿作用：用量適當(dāng)時，對（煙堿）膽堿作用：用量適當(dāng)時，對MGMG起治療作用，增起治療作用，增加肌力；過量時，輕者表現(xiàn)為肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽加肌力；過量時，輕者表現(xiàn)為肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷。堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷。 腹痛腹痛, , 腹瀉腹瀉, , 惡心惡心, , 嘔吐嘔吐, , 流

6、涎流涎, , 支氣管分泌物增多支氣管分泌物增多, , 流淚流淚, , 瞳孔縮小瞳孔縮小& &出汗等出汗等毒蕈堿樣副作用毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品預(yù)先用阿托品0.4mg0.4mg可減輕可減輕腸管蠕動過強(qiáng)腸管蠕動過強(qiáng)& &唾液過多唾液過多治療治療1.1.抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥常用的膽堿酯酶抑制劑常用的膽堿酯酶抑制劑: : 甲基硫酸新斯的明甲基硫酸新斯的明 肌肉注射，用量肌肉注射，用量1.0-1.5mg/1.0-1.5mg/次次，作用時間作用時間30-6030-60分鐘。分鐘。 嗅吡嗅吡斯的明斯的明 口服，口服，6060mg/mg/片，最大劑量片，最大劑量1212片片/ /日。作用時間為日。作用時

7、間為2-82-8小小時，所以投藥時間為時，所以投藥時間為6-86-8小時，對延髓肌肉無力效果小時，對延髓肌肉無力效果較好。較好。胸腺摘除術(shù)后的用量問題胸腺摘除術(shù)后的用量問題 根據(jù)研究表明在胸腺摘除術(shù)后個別病人對膽堿酯酶抑根據(jù)研究表明在胸腺摘除術(shù)后個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態(tài)，術(shù)后宜用術(shù)前半量，制劑處于超敏狀態(tài)，術(shù)后宜用術(shù)前半量，3 3天后改服天后改服全量。全量。治療治療1.1.抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題 膽堿酯酶抑制劑只能治標(biāo)，不能改變其根本的免疫膽堿酯酶抑制劑只能治標(biāo)，不能改變其根本的免疫病理過程，在實(shí)驗性自身免疫的動物尸檢發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用膽病理過程，在實(shí)驗性自身

8、免疫的動物尸檢發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的動物的神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變較非堿酯酶抑制劑的動物的神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變較非治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效。所以劑量直至用大劑量也無效。所以不宜長期單獨(dú)使用不宜長期單獨(dú)使用。 部分眼肌型患者在部分眼肌型患者在2 2年內(nèi)年內(nèi)1/41/4有自發(fā)緩解，這些病人有自發(fā)緩解，這些病人可單獨(dú)應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，等待自發(fā)緩解的到來，若可單獨(dú)應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，等待自發(fā)緩解的到來，若3-63-6個月無效，則考慮加用激素治療。個月無效，則考慮加用激素治療。1.1.抗膽堿酯酶藥抗膽

9、堿酯酶藥治療v抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差, , 已行胸腺切除患者適用已行胸腺切除患者適用v v用藥早期肌無力可能加劇用藥早期肌無力可能加劇, , 應(yīng)住院治療應(yīng)住院治療, , 劑量劑量& &療程個體化療程個體化CushingCushing綜合征綜合征, , 高血壓高血壓, , 糖尿病糖尿病, , 胃胃潰瘍潰瘍, ,白內(nèi)障白內(nèi)障, , 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, , 戒斷綜合征戒斷綜合征等等 副作用副作用病因治療病因治療2.2.皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇治療治療適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：單純眼肌型單純眼肌型MGMG病人；膽堿酯酶抑制劑療效不病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型好而不愿意做胸

10、腺摘除的全身型MGMG病人。病人。作用機(jī)制：作用機(jī)制：免疫抑制和終板再生。免疫抑制和終板再生。早期使病情加重：早期使病情加重： 治療早期，治療早期，48%48%的病人病情加重，其中的病人病情加重，其中86%86%需輔助呼吸。需輔助呼吸。加重開始于治療后加重開始于治療后1-171-17天，持續(xù)天，持續(xù)1-201-20天。此種治療需天。此種治療需要在監(jiān)護(hù)病房內(nèi)進(jìn)行。要在監(jiān)護(hù)病房內(nèi)進(jìn)行。 加重機(jī)理：加重機(jī)理：直接阻滯神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞；增加血清直接阻滯神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞；增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度。中乙酰膽堿受體抗體滴度。 早期加重與其后的療效無關(guān)。早期加重與其后的療效無關(guān)。治療治療腎上腺糖

11、皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素療效療效 80-90%80-90%的患者有效，高齡、胸腺瘤患者效果較好，的患者有效，高齡、胸腺瘤患者效果較好，療效與病程無關(guān)。平均療效與病程無關(guān)。平均1/2-601/2-60天起效，所以應(yīng)當(dāng)用天起效，所以應(yīng)當(dāng)用足足6060天后才能宣告無效。天后才能宣告無效。用法用法 小劑量遞增療法：已經(jīng)不用小劑量遞增療法：已經(jīng)不用 大劑量遞減療法：強(qiáng)的松大劑量遞減療法：強(qiáng)的松60-8060-80mgmg/ /日，出現(xiàn)連續(xù)好日，出現(xiàn)連續(xù)好轉(zhuǎn)后逐漸減量，于病情好轉(zhuǎn)后盡快減量乃至完全停轉(zhuǎn)后逐漸減量，于病情好轉(zhuǎn)后盡快減量乃至完全停用膽堿酯酶抑制劑。維持量為不引起癥狀惡化的最用膽堿酯酶抑制劑。維

12、持量為不引起癥狀惡化的最小劑量，一般為隔日小劑量，一般為隔日20-40 20-40 mgmg/ /日。日。 沖擊療法：適用于已發(fā)生危象、已經(jīng)插管的病例，沖擊療法：適用于已發(fā)生危象、已經(jīng)插管的病例，大劑量遞減無效的病例。大劑量遞減無效的病例。治療治療腎上腺糖皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素n療程：療程： 非胸腺摘除術(shù)后而是激素治療為主者，療程為非胸腺摘除術(shù)后而是激素治療為主者，療程為2-42-4年。年。n副作用：副作用： 高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、體重增加高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、體重增加等。等。治療治療腎上腺糖皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素大劑量潑尼松大劑量潑尼松( (開始開

13、始60-80 mg/d) 60-80 mg/d) p.op.o, , 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量( (隔日隔日5-15mg/d)5-15mg/d)隔日用藥可減輕副隔日用藥可減輕副作用作用, 1, 1個月癥狀改個月癥狀改善善, , 數(shù)月療效達(dá)高數(shù)月療效達(dá)高峰峰甲基潑尼松龍沖擊療法甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d,: 1g/d, 連用連用3-5d, 1-33-5d, 1-3個療程個療程用于反復(fù)發(fā)生危象用于反復(fù)發(fā)生危象& &大劑量潑尼松不緩解大劑量潑尼松不緩解治療治療起始劑量不夠起始劑量不夠 5mg-20mg5mg-20mg用法不當(dāng)用法不當(dāng) 5mg5mg tidtid未用對抗副作用

14、藥物：抑酸劑，鉀劑，補(bǔ)鈣未用對抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補(bǔ)鈣維持時間不夠：維持時間不夠：2 2周就開始減量！周就開始減量！減量速度過快：減量速度過快：6 6月內(nèi)減停月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能單純胸腺瘤手術(shù)不能“治愈治愈”重癥肌無力重癥肌無力對副作用的過分擔(dān)心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動期對副作用的過分擔(dān)心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動期禁止應(yīng)用禁止應(yīng)用對男性生殖無影響，對女性建議對男性生殖無影響，對女性建議30mg/d30mg/d以下劑量可以下劑量可懷孕懷孕容易存在的問題容易存在的問題硫唑嘌呤硫唑嘌呤( (azathioprineazathioprine) )2-3mg/(2-3mg/(kg.dkg.

15、d), ), 自自1mg/(1mg/(kg.dkg.d) )開始開始嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后用抗膽堿酯酶藥改善不嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者副作用：骨髓抑制副作用：骨髓抑制, , 易感染易感染應(yīng)定期檢查血象應(yīng)定期檢查血象& &肝、腎功能肝、腎功能, , 白細(xì)胞白細(xì)胞33 10109/L9/L停用停用3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑病因治療病因治療治療治療驍悉驍悉(mycophenolate mofetil)(mycophenolate mofetil)1g, 21g, 2次次/d, /d, 通常

16、遲至數(shù)月起效通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T & B淋巴細(xì)胞增生不良反應(yīng)不良反應(yīng)：腹瀉：腹瀉, , 惡心惡心, , 腹痛腹痛, , 發(fā)熱，白細(xì)胞減少，水腫發(fā)熱，白細(xì)胞減少，水腫等。等。治療治療3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑治療治療3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑他克莫司他克莫司( (TacrolimusTacrolimus) ) 3mg/d 3mg/d適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者；可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功能損害等。糖升高、血鉀升高、

17、血鎂降低、腎功能損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1 1次。次。治療治療3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A(A(CiclosporinCiclosporin A A ) ) 2-4mg/( 2-4mg/(kg.dkg.d）用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者；可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用。不良反應(yīng)：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、不良反應(yīng)：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各規(guī)、肝和腎功

18、能各1 1次，以及監(jiān)測血壓。次，以及監(jiān)測血壓。治療治療3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺( (C Cyclophosphamideyclophosphamide ) ) 成人靜脈滴注成人靜脈滴注400400800 mg800 mg周，周， 或分或分2 2次口服，次口服，100 mg100 mgd d，直至總量，直至總量101020 g20 g，個別，個別患者需要服用到患者需要服用到30 g30 g；用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀。不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡

19、心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險等。血性膀胱炎、骨髓抑制、遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險等。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。治療治療3.3.免疫抑制劑免疫抑制劑抗抗CDCD2020單克隆抗體單克隆抗體( (利妥昔單抗利妥昔單抗)()(美羅華美羅華 ) ) 推薦劑量為推薦劑量為375 mgm2體表面積，靜脈滴注，體表面積，靜脈滴注， 每周每周1次，次，22 d為一療程，共給藥為一療程，共給藥4次。次。適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者。不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細(xì)不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細(xì)胞減

20、少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。治療應(yīng)在具備完善復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行。出現(xiàn)嚴(yán)重不治療應(yīng)在具備完善復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)立即停止使用。良反應(yīng)的患者應(yīng)立即停止使用。胸腺瘤手術(shù)后胸腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的中老年男性復(fù)發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用中國人承受劑量中國人承受劑量100-150mg100-150mg服用服用2 2周后檢查肝功能和粒細(xì)胞（周后檢查肝功能和粒細(xì)胞（3%3%）應(yīng)用應(yīng)用2-32-3年后逐漸減停年后逐漸減停CTXCTX為次選，證據(jù)不如硫唑

21、嘌呤為次選，證據(jù)不如硫唑嘌呤免疫抑制劑免疫抑制劑4.4.血漿置換血漿置換病因治療病因治療適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術(shù)改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)前準(zhǔn)備。機(jī)理：機(jī)理：通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用迅速不持久，有效時間取決于抗體的半減期，多在迅速不持久，有效時間取決于抗體的半減期，多在6-106-10天后癥狀重現(xiàn)。天后癥狀重現(xiàn)。用法：用法：每次約每次約25002500mlml，連用平均，連用平均5 5次。次。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)/ /缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：療效持續(xù)數(shù)日、數(shù)月療效持續(xù)數(shù)日、數(shù)月, , 安全安全/ /費(fèi)

22、用昂貴費(fèi)用昂貴 治療治療5.5.免疫球蛋白免疫球蛋白病因治療病因治療適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：各種類型的危象各種類型的危象機(jī)理：機(jī)理：外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結(jié)合功能外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結(jié)合功能紊亂；可能的補(bǔ)體調(diào)節(jié)作用。紊亂；可能的補(bǔ)體調(diào)節(jié)作用。療效：療效：注射后注射后10-1510-15天病情好轉(zhuǎn)，可持續(xù)天病情好轉(zhuǎn)，可持續(xù)6060天。天。劑量：劑量：劑量劑量0.4g/(0.4g/(kg.dkg.d), ), i.vi.v 滴注滴注, , 連用連用3-5d3-5d 用于各種類型危象用于各種類型危象, , 較血漿置換簡單易行較血漿置換簡單易行副作用副作用: : 頭痛頭痛, , 感冒樣癥狀感冒樣癥狀, 1-2d, 1-2d可緩解可緩解治療治療抗膽堿酯酶藥量不足引起抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù)肺感染或大手術(shù)( (包括胸腺切除術(shù)包括胸腺切除術(shù)) )后常可發(fā)生后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙或吞咽困