護(hù)理藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1、護(hù)理藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反 應(yīng)、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌證。 熟悉：糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過程、用法及療程；熟悉 糖皮質(zhì)激素的生理作用。了解：糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制；了解鹽皮質(zhì)激素及 皮質(zhì)激素抑制藥。概概 述述 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)下丘腦下丘腦垂體垂體腎上

2、腺腎上腺促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素促皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午810時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 【常用藥物】【常用藥物】1.1.氫化可的松（hydrocortisone）2.可的松(cortisone)3.潑尼松(prednisone)4.潑尼松龍(prednisolone)

3、5.甲潑尼松(methylprednisolone)6.地塞米松(dexamethasone)7.倍他米松(betamethasone)第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 注射、口服均可吸收。 90%與血漿蛋白結(jié)合，其中約80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白(transcortin , corticosteroid binding globulin, CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。 在肝中分布最多，血漿其次，腦脊液再次GC在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物由尿中排出。 注意： CBG在肝合成，雌激素具促進(jìn)作用肝、腎病時(shí)CBG減少，游離型激素增多肝、腎功能不全時(shí)，皮質(zhì)激素藥物的血

4、漿t1/2可以延長可的松與潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍方有活性，嚴(yán)重肝病者宜用氫化可的松或潑尼松龍。 苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平可加快皮質(zhì)激素分解?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?.1.對物質(zhì)代謝的影響對物質(zhì)代謝的影響糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。蛋白質(zhì)代謝：加速其分解，抑制其合成。 脂質(zhì)代謝：大劑量長期使用能使脂肪重新分布在 面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成 向心性肥胖，表現(xiàn)為“滿月臉，水牛背”。核酸代謝：GC對各種代謝的影響,主要是通過影 響敏感組織中的核酸代謝來實(shí)現(xiàn)的。水和電解質(zhì)代謝：較弱的保鈉排鉀作用。 2.2.允許作用允許作用 GC對有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可給

5、其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用(permissive action)。 例如：GC可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。3.3.抗炎作用抗炎作用 強(qiáng)大、非特異性，抑制多種因素引起的炎癥反應(yīng)。急性期，減輕炎癥的充血、滲出、水腫反應(yīng)，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。 炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。4.4.免疫抑制與抗過敏作用免疫抑制與抗過敏作用 免疫抑制作用：干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，減少淋巴細(xì)胞數(shù)量；阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集等。 抗過敏作用：能減少上

6、述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過敏介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)，減輕過敏性癥狀。5.5.抗休克作用抗休克作用 擴(kuò)張痙攣收縮的血管、興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的釋放，MDF有抑制心肌收縮力、收縮內(nèi)臟、血管等作用。 抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常；提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。6.6.其他作用其他作用（1）退熱作用；（2）血液與造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機(jī)能，使RBC、HB； 大劑量可增加血小板、纖維蛋白原濃度； 血中中性粒細(xì)胞，但其游走、吞噬、消化 及糖酵解等功能下降； 使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì) 胞和嗜酸性粒細(xì)胞

7、明顯減少。（3）骨骼：抑制成骨細(xì)胞，骨膠原合成，膠原和 骨基質(zhì)分解，促進(jìn)鈣由尿液排泄及抑制蛋白 合成，長期大量用骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折等。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞興奮性，小劑量可引起 欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常； 降低大腦的電興奮閾，促使癲癇發(fā)作。（5）消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶，促消化。胃黏 液分泌、上皮細(xì)胞的更新率胃黏膜保護(hù) 及修復(fù)能力。長期超生理量誘發(fā)或加重潰 瘍。【抗炎作用機(jī)制】【抗炎作用機(jī)制】 基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（ glucocorticoids receptors，GR ）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。

8、 糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoids receptors，GR）有GR、GR兩種亞型； GR活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng)，GR為GR 拮抗體起作用； 中央兩個(gè)鋅指，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)。COOHCOOHH H2 2N N Zn Zn2 2調(diào)節(jié)區(qū)，調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄活化基因轉(zhuǎn)錄DNADNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖 GC與GR結(jié)合后以復(fù)合體形

9、式進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與特異性靶基因的啟動子(promoter)序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element, GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(negative glucocorticoid response element, nGRE)相結(jié)合，通過影響基因表達(dá)，對炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。核核 膜膜細(xì)細(xì) 胞胞 膜膜mRNAmRNAmRNAmRNAGREGREGREGRE細(xì)胞因子合細(xì)胞因子合成減少成減少 炎癥炎癥脂皮素脂皮素1 1合成合成增加增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶A A2 2GCSGCSGRGRHsp90Hsp90糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)

10、激素類藥物抗炎機(jī)制抗炎機(jī)制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：抑制磷酸酶A2、抑制誘生型NO合成酶及cox-2的表達(dá)等，使致炎物質(zhì)、介質(zhì)等生成減少，如PGs、白三烯（LT3）、組胺、緩激肽、5-HT；2.對炎癥細(xì)胞凋亡的影響：誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡。 3.對細(xì)胞因子及黏附分子的影響：抑制細(xì)胞因子、粘附分子及趨化因子的表達(dá)；1.誘導(dǎo)淋巴組織中的淋巴細(xì)胞核DNA降解；2.影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；3.誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；4.抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性。 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物抗免疫機(jī)制抗免疫機(jī)制1.特點(diǎn)為起效迅速，對轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感；2.可能作用于細(xì)胞膜類固

11、醇受體；3.產(chǎn)生非基因的生化效應(yīng)；4.可能影響了細(xì)胞漿受體的受體外成分介導(dǎo)的信號通路。 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物非基因作用非基因作用【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 1.1.替代療法替代療法急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者；腦垂體前葉功能減退；腎上腺次全切除術(shù)后；2.2.嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重感染或炎癥 嚴(yán)重急性感染：如中毒性菌痢、中毒性肺炎、猩紅熱、敗血癥、暴發(fā)性流行性腦脊髓膜炎等。 防止某些炎癥的后遺癥：如風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 在眼科中的應(yīng)用：局部用藥。 用于眼瞼及結(jié)膜急性過敏反應(yīng)、急性表層鞏膜炎和鞏膜炎、前葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎、白內(nèi)障摘除等內(nèi)眼手術(shù)后、穿透性角膜

12、移植、視神經(jīng)炎和外傷性視神經(jīng)病變等。角膜潰瘍者禁用。3.3.過敏性疾病過敏性疾病 血清病、花粉癥、藥物過敏、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、鼻炎等。4.4.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎本類為首選藥嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征等。5.5.器官移植排斥反應(yīng)器官移植排斥反應(yīng)6.6.抗休克治療：抗休克治療：各種休克7.7.血液病血液病 兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病 再生障礙性貧血 粒細(xì)胞減少癥 血小板減少癥 過敏性紫癜等8.8.局部應(yīng)用局部應(yīng)用 軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?。濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等有療效。9.9.其他其他 避免早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征，在分娩前給親使用地塞米松，以誘導(dǎo)早產(chǎn)兒肺表面活化蛋白的形成，僅短期應(yīng)用?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】 1.1.長期大劑量用引起的不良反應(yīng)。長期大劑量用引起的不良反應(yīng)。 消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔