2設備清潔驗證-海南_(吳軍老師)Fin

1、DH 2010-08-05 WX 藥品注冊批準前檢查藥品注冊批準前檢查 解讀成功注冊的法規(guī)文件解讀成功注冊的法規(guī)文件 剖析注冊批準的成功之道剖析注冊批準的成功之道 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念理念 研發(fā)研發(fā)-注冊注冊-監(jiān)管一體化監(jiān)管一體化 以工藝為先導以工藝為先導 美國科學監(jiān)管的理念很美國科學監(jiān)管的理念很值得我們借鑒值得我們借鑒CIP （Clean In Place）在線清潔）在線清潔COP（Clean Out of Place）離線清潔）離線清潔Manual 手工清潔手工清潔 引言、背景引言、背景 清潔策略：清潔確認與清潔策略：清潔確認與清潔驗證清潔驗證 詳細的清潔步驟詳

2、細的清潔步驟 批準的清潔劑批準的清潔劑 設備清潔的可接受范圍設備清潔的可接受范圍 目檢目檢 直接表面取樣直接表面取樣 設備清潔相關的分析策設備清潔相關的分析策略略/分析方法學分析方法學 設備儲存區(qū)域設備儲存區(qū)域 人員培訓人員培訓 早期處方研究中的設備早期處方研究中的設備清潔策略清潔策略 臨床試驗后期研究中的臨床試驗后期研究中的設備清潔策略設備清潔策略 商業(yè)化生產的設備清潔商業(yè)化生產的設備清潔策略策略 結論結論 1988年有一個制劑年有一個制劑-消膽胺樹酯，因原料藥受農用殺蟲消膽胺樹酯，因原料藥受農用殺蟲劑降解物污染從市場召回。劑降解物污染從市場召回。 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管

3、理不污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產中的回收溶劑，此善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產的回收溶劑。后又用來貯存消膽胺樹酯生產的回收溶劑。 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產廠，結果受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產廠，結果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染 參考材料參考材料從歷史上看，從歷史上看，FDA關注的重點是青霉素與非青霉素類關注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在有一位幼兒教師，懷里

4、抱著一名幼兒，在2小時前幼小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現昏迷狀態(tài)。經醫(yī)生診斷為青霉蒼白，不一會兒就呈現昏迷狀態(tài)。經醫(yī)生診斷為青霉素過敏。素過敏。 青霉素過敏反應的發(fā)生率約在青霉素過敏反應的發(fā)生率約在0.7% 至至 10%。由。由IgE（親細胞免疫球蛋白（親細胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反抗體）所致的全身性超過敏反應發(fā)生率為應發(fā)生率為0.01%。 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其頭孢類過敏概率明顯低于青

5、霉素（僅為其25） Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be deter

6、mined.歐盟歐盟GMP附錄附錄-15通常只有接觸產品設備表面通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產品部分也應考慮觸產品部分也應考慮（注）（注）。應驗證。應驗證 設備使用至清潔的時間，設備使用至清潔的時間， 已清潔設備可保留的時間，已清潔設備可保留的時間， 通過驗證，確定清潔的頻率通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。和清潔方法。 注：注：如多粉塵埃操作如多粉塵埃操作 為什么要進行清潔驗證？為什么要進行清潔驗證？ 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產過程中受到污染和交叉污染。品在生產過程中受到污染和交叉污染。 符合符

7、合GMP要求要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風險降低藥物交叉污染及微生物污染的風險 保證用藥安全保證用藥安全 延長系統或設備的使用壽命延長系統或設備的使用壽命 提高企業(yè)經濟效益提高企業(yè)經濟效益 定義定義 從設備表面去除可見及不可見物質的過程：從設備表面去除可見及不可見物質的過程： 活性成分及其降解產物活性成分及其降解產物 輔料輔料 清潔劑清潔劑 微生物微生物 潤滑劑潤滑劑 設備運行過程中產生的微粒等設備運行過程中產生的微粒等 目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設備內部是否確仍有可見的殘留物。工藝設備內部是否確仍有可見的殘留物。

8、目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當的目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當的記錄。記錄。 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為需在設備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目不接觸產品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設備清潔確認的可接受標準。檢的小型設備清潔確認的可接受標準。企業(yè)的規(guī)程企業(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求中，應有詳細的目檢要求(如目檢位置，適當的照明如目檢位置，適當的照明)和和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的

9、說明。目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。 對可拆卸的設備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適對可拆卸的設備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當取樣方式，當取樣方式，。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產品在擦拭溶劑取樣。特別需要注意的是，所研究的產品在擦拭溶劑中應是可溶的。中應是可溶的。 就清潔確認和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數就清潔確認和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數量取的因素：產品接觸的面積（即面積較大的部件取量取的因素：產品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數可能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設備樣數可能要多些）；能

10、量消耗點（即滾壓或壓片設備區(qū)域容易累積產品）；產品接觸面的成分（即碳聚化區(qū)域容易累積產品）；產品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應當擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。，應當擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質、落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質、無反應活性）。無反應活性）。 一般情況下，在設備完全干燥并經目檢合格后，即可一般情況下，在設備完全干燥并經目檢合格后，即

11、可在選定的擦拭位置取表面樣。在選定的擦拭位置取表面樣。 一般的擦拭操作：一般的擦拭操作：20次橫向擦拭，然后翻轉一下，再次橫向擦拭，然后翻轉一下，再作作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當的溶劑中保存次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當的溶劑中保存，以便測試。，以便測試。 由來、重點、范圍由來、重點、范圍 清潔驗證的四個階段清潔驗證的四個階段 開發(fā)開發(fā) 方案準備方案準備 方案實施方案實施 監(jiān)控及再驗證階段監(jiān)控及再驗證階段 清潔合格標準清潔合格標準 清潔驗證方案應有的內容清潔驗證方案應有的內容 清潔驗證方案的制訂和實施清潔驗證方案的制訂和實施 監(jiān)控和再驗證監(jiān)控和再驗證選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段

12、）選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標準、取樣方法和檢驗方法）標準、取樣方法和檢驗方法）實施驗證，獲取數據，評價并得出結論實施驗證，獲取數據，評價并得出結論監(jiān)控及再驗證監(jiān)控及再驗證 開發(fā)階段開發(fā)階段 方案準備階段方案準備階段 方案實施階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段監(jiān)控及再驗證階段 清潔清潔 SOP 制訂制訂 培訓培訓 設備設備 取樣點選擇取樣點選擇 表面積計算表面積計算 確定待檢測物確定待檢測物與合格標準與合格標準 選定參照物選定參照物 清潔劑的殘留清潔劑的殘留 驗證方案驗證方案 制訂制訂 培訓培訓 化驗方法化驗

13、方法 方法開發(fā)方法開發(fā) 驗證驗證 方案執(zhí)行方案執(zhí)行 清潔清潔 取樣取樣 化驗化驗 合格合格 ？ 驗證報告驗證報告 原因分析原因分析 日常監(jiān)控日常監(jiān)控 再驗證再驗證 變更管理變更管理 否否 是是 否否 是是 是是 手工清洗手工清洗 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗 自動清洗自動清洗 由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能能 半自動清洗半自動清洗 以上兩種方式相結合的清洗過程以上兩種方式相結合的清洗過程 制定制定SOP - 驗證的先決條件驗證的先決條件 參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)

14、定每一臺設備的清潔程序，以期每個操作每一臺設備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。獲得相同的清潔效果。 清潔規(guī)程的要點清潔規(guī)程的要點 1、拆卸方法、拆卸方法 2、預洗、預洗/檢查要求檢查要求 3、 清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍） 4 、淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法、淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間）和固定的時間） 清潔規(guī)程的要點清潔規(guī)程的要點 5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配、裝配：按說明書、示意圖要求裝配 6、干燥：明確方式和參數、干燥：明確方式和參

15、數 7、檢查：符合設定標準，包括目檢、檢查：符合設定標準，包括目檢 8、貯存：保持設備及系統清潔完好狀態(tài)、貯存：保持設備及系統清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。規(guī)定存放時間。取樣方法驗證取樣方法驗證檢驗方法驗證檢驗方法驗證 取樣過程需經過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據實際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于20。 棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)

16、過程的全面考察。 驗證方法如下： 準備一塊與設備表面材質相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內； 自然干燥或用電吹風溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所 示進行擦拭取樣； 重復以上規(guī)程3次；將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預定溶劑5ml，超聲； 用經驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第一步第二步第二步l通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應做回收率驗證，可以

17、利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應不低于95%。l 淋洗的取樣方法為根據淋洗水流經設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結束時的水樣。l 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。 通常設備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關鍵內容之一，必須由合適的理由來確認取樣點，此取樣點應能夠代表設備

18、的“最臟點”。（1） 取樣方法的確認 方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰劑取樣。 擦拭取樣的優(yōu)點是能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產設備的清潔狀況。通過選擇適當的擦拭溶劑、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結”在設備表面或溶解度很小的物質擦拭下來。檢驗的結果能直接反映出各取樣點的清潔狀況。 l擦拭取樣的缺點是很多情況下須拆卸設備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復雜。l 淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經常拆卸的設備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣

19、不易接觸到的表面，尤其適用于設備表面平坦、管道多且長的的生產設備。l 淋洗水樣品的缺點是溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設備表面形成湍流進而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結”在設備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況。l 必須由經過培訓的人員進行取樣，并且必須按照批準的測試方案進行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。l 設備清潔干燥后，在該設備內進行模擬物料處理，然后取一部份進行測試。l法規(guī)部門強力不推薦使用此法，原因如下：l 無人能確保殘留均勻地遺留在設備整個表面；l 較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料

20、中。（2） 取樣點的確認 通常不可能擦拭設備的全部表面，因此應該選擇設備的最差區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域應在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進行微生物取樣，取樣計劃應包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學取樣應在不同區(qū)域進行，測試方案中應包括設備及其取樣點的描述或圖表。 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗證已在取樣方法的驗證中詳細描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個均勻樣品中，經

21、多次取樣測定所得結果之間的接近程度。通常用相對標準偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實驗；（3） 線性/范圍 線性系指在設計的范圍內，測定結果與試樣中被測物濃度呈正比關系的程度。 范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應至少測試5個濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關系數應不低于0.98 ；濃度范圍應達到殘留物限度的50150。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時不需做線性/范圍驗證。（4）檢測限和定量限 檢測限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量

22、限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準確測定的最小量，其測定結果應具有一定準確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實驗。 通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分析物的濃度。（5）專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質、降解產物、相似物等)存在下，分析方法能準確測出被測物的特性。 評價空白溶劑、分析系統、棉簽本身是否有干擾； 通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時，測定結果應不低于初始值的90%。（7）系

23、統適用性 定量檢查測定時， 應制備2份對照品，對照品一致性檢查應為不超過5%；對照品的RSD%不應超過10%。 （8）限度檢查時溶液的進樣順序 限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。檢查方法檢查方法參數 驗證方案的關鍵點驗證方案的關鍵點 1、選定清潔的參照物（最難清潔的物質）、選定清潔的參照物（最難清潔的物質） 2、最難清潔部位和最難取樣部位、最難清潔部位和最難取樣部位 3、殘留物允許限度和相應的檢測方法、殘留物允許限度和相應的檢測方法 （合格標準和檢測方法）（合格標準和檢測方法）v 確定最難清潔的物質（參照物）確定最難清潔的物質（參照物） 藥品一般由活性成份藥品一般由活性成份

24、+ 輔料組成輔料組成 單組份產品：組份單組份產品：組份 = 參照物參照物 多種成份：藥效最強、溶解度最差的成多種成份：藥效最強、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物份可作為清潔參照物 毒性 在清洗溶劑中的溶解度 已知難于清洗，如對設備表面材質有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產品 設備的生產量（生產頻率高的產品相應的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應視為標記物產品名稱毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50ug/cm3微溶有有20%從活性成分的毒性來講，A的毒性最大

25、，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來講，D產品屬于微溶。除產品D外其他均沒有已知的清洗問題。除產品D外，其他產品均沒有顏色及氣味的問題。基于上述理由產品A與D被確定為清洗驗證的標記產品。 強制項目：強制項目： API的水溶性的水溶性 劑型劑型 濃度濃度 清潔經驗清潔經驗 生產工藝生產工藝 可選標準可選標準 設備使用結束之開始清潔之間的放置時間設備使用結束之開始清潔之間的放置時間 連續(xù)生產連續(xù)生產v 確定最難清潔部位和取樣點確定最難清潔部位和取樣點 清洗的方法清洗的方法 手工清洗：機械摩擦，效果較好手工清洗：機械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有

26、些部位不容易清潔。些部位不容易清潔。 最難清潔的部位：最難清潔的部位： 死角死角 清潔劑不易接觸到的部位清潔劑不易接觸到的部位 壓力小、流速很低的部位壓力小、流速很低的部位 容易吸附殘留物的部位容易吸附殘留物的部位 注意點：取樣點應包括最難清潔部位注意點：取樣點應包括最難清潔部位v 確定合格標準（殘留量限度）確定合格標準（殘留量限度） 根據生產設備和產品的實際情況，制定根據生產設備和產品的實際情況，制定 科學合理的，能夠實現并能通過適當的科學合理的，能夠實現并能通過適當的 方法檢驗的限度標準。方法檢驗的限度標準。q 標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GU

27、IDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc back FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and fi

28、nished dosage form industries. The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable “FDA不打算為清潔驗證設定一個通用方法或不打算為清潔驗證設定一個通用方法或限度標準。限度標準。 那是不切實際的，因為原料和制劑生產企業(yè)使那是不切實際的，因為原料和制劑生產企業(yè)

29、使用的設備和生產的產品千差萬別，確立殘留物用的設備和生產的產品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現實的、能達到和可被而且所定的限度必須是現實的、能達到和可被驗證的。驗證的。” 換言之換言之 企業(yè)應根據其生產設備和產品的實際情況，企業(yè)應根據其生產設備和產品的實際情況，制定科學合理的，能實現并能通過適當的方制定科學合理的，能實現并能通過適當的方法檢驗的限度標準。法檢驗的限度標準。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準準 Some limits that have been

30、 mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準： 1. 分析方法客觀能達到的靈敏

31、度，如濃度分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度限度-10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據的限度，如不得有可見的以目檢為依據的限度，如不得有可見的殘留物。殘留物。 可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；來確定的；v 檢測方法的靈敏度（檢測方法的靈敏度（10 ppm）v 藥品的生物活性（藥品的生物活性（1/1000）v 檢查的方便性及可行性。檢查的方便性及可行性。v 據報導，據報導， 人員對光滑的表面目檢能達到人員對光滑的表面目檢能達到 1 4g/cm

32、2的水平。的水平。v以濃度以濃度10mg/kg，即，即10 ppm為限度的合格標準為限度的合格標準 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產品，比營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準以此作為參照標準 采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經過適當循環(huán)回流。洗水樣應經過適當循環(huán)回流。v以最低日治療劑量（以最低日治療劑量（MTDD）的）的1/1000為限度為限度的合格標準的合格標準vMTDD = Minimum treatment daily dosa

33、ge 一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準 特殊品種有特殊要求，但特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。有具體規(guī)定。 有人認為，有人認為，1/1000標準的含義是第一批產品殘留在下標準的含義是第一批產品殘留在下一產品中的比例控制在一產品中的比例控制在1/1000以內；這是一種誤解。以內；這是一種誤解。 制訂標準的出發(fā)點是用藥安全，制訂標準的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產品的批量及二個產品生產時共享的接觸面

34、積等因素有品的批量及二個產品生產時共享的接觸面積等因素有關。本文將用示例進行討論。關。本文將用示例進行討論。 Aspirin/Bamyl 巴米爾巴米爾 阿斯匹林泡騰片阿斯匹林泡騰片 解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集風濕、抑制血小斑聚集 包裝：包裝：0.5g 10片片/盒盒 成人用量成人用量 解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛 一次一次0.5g，一日，一日0.5-2.0g 1-4片片 Betaloc 倍他樂克倍他樂克 酒石酸美托洛爾片酒石酸美托洛爾片 降壓降壓、也是治療心絞痛、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物、心肌梗死的藥物 包裝：包裝：50mg 10片片/盒盒 成人用量成人用量 降壓降

35、壓 100-200mg 2-4片片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現降壓作用，這就成了不安全因素過大，出現降壓作用，這就成了不安全因素大大中中B小劑量小劑量中等劑量中等劑量最大劑量最大劑量大大中中ABetaloc-降血壓降血壓Aspirin-退熱退熱小劑量小劑量中等劑量中等劑量最大劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現降血壓作用殘留控制目標：服用退熱藥，不出現降血壓作用生產中，二個產品批量不同，清潔控制限度要計算生產中，二個產品批量不同，清潔控制限度要計算殘留殘留說明：說明：1.

36、Betaloc為先加工產品，每片主藥的含量為先加工產品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產品，日最大劑量為為后續(xù)加工的產品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現Betaloc的降壓作用。的降壓作用。計算得計算得50 ppmAspirin 批量為批量為100kg時，時，Betaloc總量：總量：100kg 0.1mg2000mg = 5g條件同上，如設備接觸表面積為條件同上，如設備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗

37、證的實際控制標準這樣就得到了清潔驗證的實際控制標準如設備不是淋洗方式清潔的，通常不采如設備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標準用淋洗水殘留濃度控制標準注：一般的表面樣均是注：一般的表面樣均是25cm2 L1 人體最大可允許的殘留量人體最大可允許的殘留量 方法方法1：L1=NOEL 活性物質對人體無顯著影響水平活性物質對人體無顯著影響水平值值方法方法2： 日治療劑量（日治療劑量（TD）乘以安全因子（）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用產品外用產品 ：SF=1/101/100 口服產品：口服產品：SF=1/1001/1000 新的化學物質新的化學物質/無菌產品：無菌產

38、品：SF=1/10001/10000 L2 最大可允許進入后續(xù)產品的殘留物總量最大可允許進入后續(xù)產品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產品組中批量）（產品組中批量）/HDD（最大日服用（最大日服用劑量）的最小值劑量）的最小值 L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產品組中所有產品共享的最長設備鏈的內產品組中所有產品共享的最長設備鏈的內表面積表面積 SR 取樣效率取樣效率 驗證結果應驗證結果應60%,在計算時可在計算時可接受限度取樣效率采用接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *

39、（SS/SES）*SR棉簽取樣可接受限度棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SESback 實施驗證時，非無菌產品生產企業(yè)還采用以下實施驗證時，非無菌產品生產企業(yè)還采用以下微生物污染限度微生物污染限度 表面樣：表面樣：50CFU/棉簽棉簽 水樣：水樣：25CFU/ml （最終淋洗水）（最終淋洗水） 無菌制劑的標準則可參照無菌制劑的標準則可參照USP中有關潔凈區(qū)控中有關潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂1.概述概述 闡述待驗證的設備、系統和清潔方法闡述待驗證的設備、系統和清潔方法2.驗證人員驗證人員3.文件：文件：n設

40、備清潔設備清潔SOPn清潔程序（二個可能寫在一起）清潔程序（二個可能寫在一起）n取樣方法取樣方法分析方法分析方法n確定殘留參照物確定殘留參照物n確定合格標準（限度）確定合格標準（限度） n取樣要求（取樣點位置、編號、數量等）取樣要求（取樣點位置、編號、數量等）n驗證結果及綜合評估驗證結果及綜合評估n監(jiān)控及再驗證監(jiān)控及再驗證backv 取樣方法應根據設備的類型、被取樣點取樣方法應根據設備的類型、被取樣點 的材料、設備的構型等綜合確定的材料、設備的構型等綜合確定v 必要時可采用幾種不同的取樣方法，使必要時可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性樣品有更好的代表性v 取樣方法應是實用的、易培

41、訓的，否則取樣方法應是實用的、易培訓的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控取樣方法取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機）擦拭法取樣（如濕法制粒機）v檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和檢驗方法對于分析物應有足夠的專屬性和靈敏度靈敏度v選擇實驗室最常使用的檢驗方法選擇實驗室最常使用的檢驗方法v檢驗方法和取樣方法必須經過驗證檢驗方法和取樣方法必須經過驗證 合適的取樣方法合適的取樣方法 經驗證的檢驗方法經驗證的檢驗方法取樣方法驗證取樣方法驗證 通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和

42、重現性。和重現性。 要求：包括取樣和檢驗方法因素在內的要求：包括取樣和檢驗方法因素在內的綜合回收率一般不低于綜合回收率一般不低于50。檢驗方法驗證檢驗方法驗證 專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗范圍、回收率試驗 一般要求線性范圍應達到殘留物限度的一般要求線性范圍應達到殘留物限度的 50至至150；代表精密度的；代表精密度的RSD10檢驗方法檢驗方法HPLC或類似或類似靈敏方法靈敏方法：計算每：計算每ml淋淋洗洗水水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量留量紫外分析法：紫外分析法：如如以以淋淋洗水為空白作對照

43、洗水為空白作對照 標標 準：紫外分析準：紫外分析0.03 abs 波長范圍：波長范圍：210360nm.v設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)定的角度試驗并證明設備按規(guī)定的 SOP 清洗清洗后，使用該設備生產時，上批產品及清洗后，使用該設備生產時，上批產品及清洗過程所帶來的污染符合預期標準。過程所帶來的污染符合預期標準。v清潔驗證需作清潔驗證需作3批。批。 v前一品種最小日劑量（殘留的影響）前一品種最小日劑量（殘留的影響）v后續(xù)產品的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產品的最大日劑量（安全性考慮）v后續(xù)產品的最小批量（殘留風險）后續(xù)產品的最小

44、批量（殘留風險）v最大共享面積（殘留風險）最大共享面積（殘留風險）有多種后續(xù)產品時，最好采用通用的清潔方法，有多種后續(xù)產品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應考慮因素：以簡化操作和管理，應考慮因素：back產品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg清洗前產品清洗前產品清洗后產品清洗后產品產品之間公用設備表面積產品之間公用設備表面積產品名稱產品名稱公用面積公用面積A+BA+B200,000cm200,000cm2 2B+CB+C100,000cm100,000cm2

45、 2C+AC+A80,000cm80,000cm2 2 按擦拭面積為按擦拭面積為100cm2，計算每個棉簽的殘留限度，計算每個棉簽的殘留限度清洗前產品清洗后產品變更控制 l引入新產品或取消現有產品(可能影響矩陣)；l設備、生產工藝或清洗規(guī)程的變更；l潔凈/污染設備保留時間的變更；l清洗劑的變更；l產品處方的變更；l 在清洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控。l 關于產品、設備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估。l評估清洗驗證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標準（某些更新的要求）l對清洗驗證的回顧進行書面記錄以確認清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)l清

46、洗驗證回顧的頻率由各個企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年) 實施清潔驗證條件實施清潔驗證條件 清潔程序已被批準清潔程序已被批準 清潔驗證草案已完成清潔驗證草案已完成 執(zhí)行清潔驗證的設備已驗證執(zhí)行清潔驗證的設備已驗證 清潔驗證所用的化學方法已驗證清潔驗證所用的化學方法已驗證 清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認 分組原則分組原則 設備分組設備分組 針對某一產品做清潔針對某一產品做清潔驗證時，設計及功能驗證時，設計及功能相近的設備可以適當相近的設備可以適當分組分組 需要制定分組原則需要制定分組原則 產品分組產品分組 對于任一設備，列出對于任一設備，列出與其接

47、觸的的藥品清與其接觸的的藥品清單單 驗證產品的選擇驗證產品的選擇 確定基于相同清潔驗證程序對于的產品組中最難清確定基于相同清潔驗證程序對于的產品組中最難清潔的產品作為驗證產品潔的產品作為驗證產品 評價基準：評價基準： 劑型劑型 產品本身產品本身 工藝過程因素工藝過程因素 設備因素設備因素 次數次數 對于最差情況產品須進行對于最差情況產品須進行3次成功的驗證次成功的驗證 如果出現一個產品組中有二個或多個最差條如果出現一個產品組中有二個或多個最差條件情況產品，一般需要每個最差情況產品至件情況產品，一般需要每個最差情況產品至少做少做2次成功的驗證次成功的驗證 當引入產品、增加新設備、設備發(fā)生重大變當

48、引入產品、增加新設備、設備發(fā)生重大變更或產品批量發(fā)生改變時，需根據評估結果更或產品批量發(fā)生改變時，需根據評估結果重新進行重新進行1-3次驗證。次驗證。 取樣取樣 取樣要求的相關文件復核取樣要求的相關文件復核 取樣人員資質取樣人員資質 取樣器具取樣器具 沖洗溶劑、沖洗溶劑、 取樣方法取樣方法 取樣量取樣量 樣品容器樣品容器 取樣過程防護取樣過程防護 樣品標示樣品標示 取樣日志 取樣點的選擇取樣點的選擇 取樣點的代表性取樣點的代表性 設備結構設備結構 經驗經驗 擦拭試驗擦拭試驗 供應商提供的信息供應商提供的信息 歷史數據歷史數據 研發(fā)數據研發(fā)數據 取樣點一般多于取樣點一般多于2點點 取樣點的標注取

49、樣點的標注 圖示圖示 文字文字 注明材質注明材質 取樣過程取樣過程 目檢目檢 在在TOC檢測前進行目檢檢測前進行目檢 TOC取樣取樣 執(zhí)行最后一步，取執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機物質及清洗劑的，確定水溶性有機物質及清洗劑的殘留水平。殘留水平。 同時取空白水樣同時取空白水樣 微生物取樣微生物取樣 避免可能的風險控制避免可能的風險控制 化學取樣化學取樣 直接取樣直接取樣 棉簽取樣棉簽取樣 間接取樣間接取樣 沖洗溶劑取樣沖洗溶劑取樣 沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留 沖洗溶劑按沖洗溶劑按1ml/cm2 驗證草案中是否有相關藥物活性

50、成分檢測驗證草案中是否有相關藥物活性成分檢測SOP編號編號與驗證報告編號與驗證報告編號 取樣順序取樣順序 取樣在該設備連續(xù)生產192小時并帶料放置72小時后進行，由固體包裝值班長通知驗證協調員設備停機時間生產停止 帶料放置72小時清洗（TIG洗滌劑） (TOC沖洗水取樣) 沖洗并烘干 ( 目檢并取微生物棉簽樣) (取化學棉簽樣) 沖洗并烘干設備放置72小時 ( 目檢并取微生物棉簽樣) 沖洗并烘干開始生產使用該模具再次生產的產品將在本次化學和微生物檢驗結果合格后釋放 可接受限度可接受限度 微生物檢測限度微生物檢測限度 固體制劑，可以評估微生物取樣的必要性固體制劑，可以評估微生物取樣的必要性 微生

51、物檢測標準可以依據生產環(huán)境、微生物在產品中生長微生物檢測標準可以依據生產環(huán)境、微生物在產品中生長繁殖的潛在性和對產品的危害程度進行評價繁殖的潛在性和對產品的危害程度進行評價 通常的標準（通常的標準（ 棉簽取樣或棉簽取樣或Rodac） 非無菌固體制劑 100CFU /25 cm2 外用和液體制劑 25 CFU/25cm2 微生物結果超標，需進行微生物結果超標，需進行ID鑒別，不得有不可少菌屬鑒別，不得有不可少菌屬 可接受限度可接受限度 目檢限度目檢限度 與產品接觸的表面無可見殘留物與產品接觸的表面無可見殘留物 設備必須干燥設備必須干燥 如設備有冷凝水，需對冷凝水進行微生物檢測如設備有冷凝水，需對冷凝水進行微生物檢測 總有機碳限度總有機碳限度 10ppm可接受標準可接受標準 棉簽取樣可接受限度棉簽取樣可接受限度 有活性成分是，應分別設定限度有活性成分是，應分別設定限度 限度的設定需考慮產品、潛在的殘留可能進入使用同一設備生產的產品限度的設定需考慮產品、潛在的殘留可能進入使用同一設